CN111991611B - 一种可粘附自修复止血海绵及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可粘附自修复止血海绵及其制备方法。该止血海绵由多巴胺接枝氧化海藻酸、丙烯酰胺、丙烯酸、N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺经中和后，加入凝血交联剂和氧化还原引发剂交联，程序冻干制得。本发明制备的止血海绵不但可快速吸收血液或渗透液，形成凝胶，对腔体表面损伤血管形成压迫，促进止血，而且可粘附腔体表面，在进一步促进止血的同时，防止位移。本发明所述止血海绵吸收血液或渗透液后，可形成动态键，具有一定的自修复功能。故本止血海绵具有快速高效止血、可粘附和自修复的功效。

Description

一种可粘附自修复止血海绵及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种可粘附自修复止血海绵及其制备方法。本申请的医用止血海绵具有可快速膨胀止血的同时，起到可粘附、防止位移、自修复的功效。
背景技术
在突发性事故的急救、手术以及在战争中，50%的死亡是因大量出血导致。一些传统的止血材料，例如止血纱布、止血绷带、止血棉纱等，他们的止血能力有限，止血效果并不十分理想。因此，开发出高效而且快速可吸收的止血材料及产品，在出血发生后的1-2分钟，甚至更短的时间内，有效地快速止血，这成为止血材料研发的主要目标之一。止血海绵是一种用于在进行外科手术时对伤口进行止血的材料，当将止血海绵贴敷到血管破损处时，其中亲水性高分子材料会与血小板发生粘着和凝聚作用，然后形成血小板血栓，继而凝成纤维蛋白栓塞来堵住血管破损处，从而达到止血作用。
目前，常见的止血海绵有明胶类、海藻酸盐类、壳聚糖类、氧化纤维素类、淀粉类等。其中，明胶类和壳聚糖类止血海绵，具有较好的止血功效。但是，这类产品具有潜在的病毒源性。以纤维素类、海藻酸盐类等为主要成分的止血海绵产品，它们不具备生物活性，而是通过吸收血液中的水分来浓缩血液中有效成分，或封堵出血创面，达到快速止血的目的。通常这类原料具有良好的生物相容性，并且其制备成本低廉，制备工艺简便。然而，针对一些不可控的大出血，由于其易位移、强度低、膨胀率低、不激发内源性止血功能的缺点，存在止血效果差的问题。
例如在申请号为201710662862 .4的发明专利中，公开了一种生物体海绵状医用止血材料。该止血材料通过氧化海藻酸钠与明胶发生化学交联反应，通过冻干法来来制备一种生物体海绵状医用止血材料。该止血材料采用的材料为天然生物材料：海藻酸钠和明胶，与其他合成的伤口海绵相比，与生物组织有更好的亲和性，有机溶剂较少，对皮肤无刺激性。制备方法简单，具有柔软性好、生物相容性好、可自修复等特点。但该止血材料溶胀后强度低、且不易粘合组织，也不能激发内源性止血过程，故存在止血效果较差的问题。
申请号为201580033218.X的发明专利中，提供了一种用于密封穿过组织的穿孔的密封件。该密封件包括细长的第一部段和第二部段，细长的第一部段包括近端部、远端部和大小适合于递送到穿过组织的穿孔内的横截面，第二部段从第一部段的远端部延伸。第一部段可由当暴露于穿孔内的生理流体时膨胀的冷冻干燥的水凝胶形成。第一部段包括壳聚糖和至少一种额外的聚合物。第二部段可由非冷冻干燥的非交联水凝胶前体的固态实体形成。前体处于不反应状态直到暴露于水性生理环境，由此前体经受彼此原位交联以提供键合到第一部段的粘合层。第二部段可还包括壳聚糖。该密封件也提供了用于将密封件递送到穿过组织的穿孔内的设备和方法。但该密封件第二段中非冷冻干燥的非交联水凝胶前体的固态实体遇到血液或者组织液后易失活，与组织发生粘合作用较弱。该密封件第一段溶胀率低，膨胀后，起到的栓塞作用有限。且该密封件不能激发内源性止血过程，也存在止血效果较差的问题。
综上所述，临床上急需一种生物相容性好、不易位移、强度高、膨胀率高、可自修复、可激发内外源性双重止血功能的止血海绵。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物相容性好、不易位移、强度高、膨胀率高、可自修复、可激发内外源性双重止血功能的止血海绵。
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种可粘附自修复止血海绵，所述止血海绵由重量百分比为1.5-3.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸、20-30%的丙烯酰胺、13-20%的丙烯酸和0.01-0.02%的N, N'-亚甲基双丙烯酰胺，经碱性中和剂中和后，加入凝血交联剂和氧化还原引发剂，引发交联，再经程序冻干、灭菌制得。
所述氧化还原引发剂为过硫酸铵和亚硫酸氢钠的组合物，其重量占丙烯酰胺和丙烯酸总重量的4%，其中，过硫酸铵与亚硫酸氢钠的重量百分比为10-12:5。
所述多巴胺接枝氧化海藻酸与凝血交联剂的重量比为9 : 1-3，
优选的，所述多巴胺接枝氧化海藻酸与凝血交联剂的重量比为9 : 2，
所述丙烯酰胺与丙烯酸的重量比为3 : 1-3。
优选的，所述丙烯酰胺与丙烯酸的重量比为3 : 2。
所述凝血交联剂为氯化钙、硫酸钙和碳酸钙中的一种或多种。
优选的，所述凝血交联剂为氯化钙。
所述碱性中和剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠中的一种或多种。
优选的，所述碱性中和剂为氢氧化钠。
所述多巴胺接枝氧化海藻酸的粘度为200-500mPa·s，氧化度为80%-90%，多巴胺接枝率为10%-20%。
本发明还提供了一种可粘附自修复止血海绵的制备方法包括以下步骤：
（1）交联反应：将多巴胺接枝氧化海藻酸、丙烯酰胺、丙烯酸、N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加碱性中和剂至溶液为中性，加入过硫酸铵、亚硫酸氢钠、凝血交联剂，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。
（2）透析：将步骤（1）中得到的凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h，得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。
（3）冻干：将步骤（2）中透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中，经预冻和程序升华干燥后得到未灭菌可粘附自修复止血海绵。
（4）灭菌：将步骤（3）中得到的未灭菌可粘附自修复止血海绵，经包装、15-25K电子束辐照灭菌，得可粘附自修复止血海绵成品。
所述一种可粘附自修复止血海绵的制备方法步骤（1）中所述碱性中和剂浓度为5-15mol/L。
所述一种可粘附自修复止血海绵的制备方法步骤（1）中所述中性为pH值在6.5-7.5之间。
优选的，所述一种可粘附自修复止血海绵的制备方法步骤（1）中所述中性为pH值在6.8-7.2之间。
所述一种可粘附自修复止血海绵的制备方法步骤（2）中所述透析24h为每8h更换一次纯化水，透析3次。
所述一种可粘附自修复止血海绵的制备方法步骤（3）中所述预冻和程序冻干的方法为：-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束。
本发明所使用的组分均可以是商购产品，其结构和组成也是本领域技术人员所知晓的。
本发明提供的技术方案带来的有益效果是：
1.本发明止血海绵中的多巴胺接枝氧化海藻酸含有醛基，可与丙烯酰胺、N, N'-亚甲基双丙烯酰胺中的氨基发生反应，而丙烯酰胺、N, N'-亚甲基双丙烯酰胺和丙烯酸，在氧化还原剂的催化下，可发生自由基交联反应，多巴胺接枝氧化海藻酸又可与钙离子发生螯合反应。以上多维度和高混度的交联方式，保证了止血海绵溶胀后的强度。
2.本发明止血海绵中含有多余的钙离子、醛基和邻苯二酚基团，可保证止血海绵溶胀后与组织发生紧密粘合，其中邻苯二酚基团可减少血液或组织液对粘合的影响，从而防止止血海绵产生位移，影响止血效果。
3.本发明止血海绵溶胀后含有醛基和氨基结合的动态键，在发生机械损伤或破裂时，可自行发生愈合，对伤口起到长期保护的作用。
4.本发明止血海绵中含有钙离子，可激活内源性止血途径，在外源性止血和内源性止血双重作用下，加速止血效率。
5.本发明止血海绵中含有酰胺基和中和后的羧基，对组织液或血液具有良好的亲和作用，有利于止血海绵快速溶胀，增加止血海绵溶胀率，从而对腔道型伤口起到压迫止血的作用。
附图说明
附图1是实施例1所述止血海绵随时间降解试验图。
附图2是止血海绵止血机理图。
具体实施方式
以下结合实施例和比较例对本发明的技术方案作进一步的详细说明。但本发明不受这些具体实施例的限制。实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。本发明中对止血海绵的检测采用以下检测方法：
（1）表面粘附力测试
将大鼠背部皮肤切开一个1cm×1cm的创面，然后将试验材料贴附于创面区域，按压10min后，从材料侧面进行剥离，测定拉力值，即为创面表面粘附力强度，每个样品测试6次取平均值。
（2）压缩模量试验
压缩模量采用微机电子万能试验机，运行速度5mm/min，完全溶胀后的海绵试样直径10mm、高5mm，重复6次取平均值。
（3）体积溶胀率试验
体积的测试方法选用排液法，将止血海绵材料置于装有一定体积液体的量筒中，读取液面升高数值，分别测得止血海绵材料吸水溶胀前的体积V0及充分吸水溶胀后的体积V1。体积溶胀率计算方法为：饱和溶胀后的体积V1与初始体积V0的差值占初始体积V0的百分比，每个样品测试6次取平均值。
（4）吸水倍率试验
将0.025g止血海绵置于2ml水中进行静置10min，然后在500rpm转速下进行离心10分钟后取出，称重计算残液量，每个样品测试6次取平均值。
（5）自修复试验
将溶胀后的止血海绵切成两段后，将切割面相互接触1h，测定自修复后产品的断裂力及未切割产品的断裂力，自修复后产品的断裂力比未切割产品的断裂力即为自修复率，每个样品测试6次取平均值。
（6）体外细胞毒性试验
按照医疗器械生物学评价第5部分：细胞毒性试验GB/T16886.5-2017进行。
（7）皮肤刺激和致敏试验
按照医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验GB/T16886.10-2017进行。
实施例1将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例2将质量分数为3.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为80%、多巴胺接枝率为10%、粘度为200mPa·s）、20%丙烯酰胺、20%丙烯酸、0.01%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液和磷酸氢二钠溶液至中性，加入1.1%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.4%硫酸钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例3将质量分数为1.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为90%、多巴胺接枝率为20%、粘度为500mPa·s）、25%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.02%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液和碳酸氢钠溶液至中性，加入1.0%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.5%碳酸钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例4将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、20%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加碳酸钠溶液至中性，加入1.4%过硫酸铵、0.6%亚硫酸氢钠、0.6%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、15K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例5将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、20%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加柠檬酸钠溶液至中性，加入0.9%过硫酸铵、0.4%亚硫酸氢钠、0.6%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、25K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例6将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.02%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液和乙酸钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.6%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例7将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.01%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.6%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例8将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.3%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例9将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.8%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例1将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例2将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入0.8%过硫酸铵、0.4%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例3将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、20%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入0.6%过硫酸铵、0.3%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例4将质量分数为2.5%的氧化海藻酸（氧化度为85%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入0.6%过硫酸铵、0.3%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例5将质量分数为2.5%的多巴胺接枝海藻酸（多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.04%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入0.6%过硫酸铵、0.3%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
比较例6将质量分数为2.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入2.2%过硫酸铵、1.0%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
实施例7将质量分数为5.0%的多巴胺接枝氧化海藻酸（氧化度为85%、多巴胺接枝率为15%、粘度为300mPa·s）、30%丙烯酰胺、13%丙烯酸、0.015%N, N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入1.2%过硫酸铵、0.5%亚硫酸氢钠、0.4%氯化钙，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品。将凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h（8h更换1次纯化水，共透析3次），得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品。透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束，经包装、20K电子束灭菌，得到可粘附自修复止血海绵。
分别按照表面粘附力测试方法、压缩模量试验方法、体积溶胀率试验方法、吸水倍率试验方法、自修复试验方法、体外细胞毒性试验方法、皮肤刺激和致敏试验方法对止血海绵的理化性能和生物学进行了检测，结果如表1和表2所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 759945DEST_PATH_IMAGE002
通过表1中实施例1-3和表2中比较例1、比较例5-6可知，止血海绵的表面粘附力与海绵中的多巴胺接枝率、氧化度、钙离子含量有关，多巴胺接枝率、氧化度、钙离子含量越高，止血海绵的粘附力越强。
通过表1中实施例1-8和表2中比较例1-6可知，止血海绵的压缩模量、体积溶胀率、吸水倍率与海绵中的交联密度有关，当海绵中多巴胺含量、氧化度、引发剂含量及钙离子含量越高时，海绵的交联密度越高，这海绵的压缩模量越大、体积溶胀率和吸水倍率越低。另外，通过表1中实施例1和表2中比较例2、比较例3可知，体积溶胀率和吸水倍率与海绵中羧基和酰胺基含量有关，当丙烯酰胺含量为30%，且丙烯酰胺与丙烯酸含量比为3:1时，海绵体积溶胀率和吸水倍率最高。
通过表1中实施例1-8和表2中比较例1-6可知，止血海绵的自修复试验结果与海绵中多巴胺接枝率、醛基含量、氨基含量及钙离子浓度有关，多巴胺接枝率、醛基含量、氨基含量及钙离子浓度越高，止血海绵自修复率越高。
通过表1中实施例1和表2中比较例7可知，反应体系内多巴胺接枝氧化海藻酸含量太高会影响反应进程，从而使交联不完全，引起细胞毒、刺激致敏反应等。
通过表1实施例1-9和表2中比较例1-6可知，止血海绵的生物相容性较好，止血海绵的细胞毒性试验、皮肤刺激和致敏试验均符合医用止血海绵的生物相容性要求。
取实施例1所述样品，按以下试验方案，做了体外降解试验，结果如附图1所示，止血海绵可在35天内完全降解。
体外降解时间的检测：
1.待测样品的制备：将样品切成1cm*1cm*1cm的正方体海绵备用。
2.配制pH值为7.4的PBS缓冲溶液。
3.体外降解时间的检测：将1制备好的样品放入装有PBS缓冲溶液的密闭容器中，并转移到37±1℃培养箱内，每隔24h称量一次重量，观察样品在缓冲液中的变化情况，直至肉眼看不见为止，即为样品体外降解时间。
止血试验：
取实施例所述样品1（试验组）和比较例1所述样品（对照组），按以下试验方案，做了相关止血试验，结果如表2所示。
（1）股动脉止血试验
以SD大鼠的股动脉损伤出血为模型，麻醉后剃掉腿部毛，露出腹股沟与后肢，横切大腿皮肤和肌肉，露出动脉，手术针刺穿动脉制造大出血。将0.5g样品立即覆盖在伤口处，并用纱布按压操作，每隔5s抬起纱布观察，直到止血结束。统计止血时间和出血量。
（2）肝创伤止血试验
以SD大鼠的肝脏损伤出血为模型，通过水合氯醛水溶液腹腔注射麻醉及腹毛而剃掉，在腹部被打开，露出肝脏。用手术刀开一个长度1cm，深度1cm的伤口。用0.1g材料直接洒在出血肝脏的顶部，盖上纱布垫，同时实施常规的按压操作。每隔5s抬起纱布，观察出血情况直到止血，统计出血时间和出血量。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由表3可知，在用可粘附自修复止血海绵进行的肝脏止血和股动脉止血试验效果明显好于对照组，其肝脏止血时间较对照组下降66%，肝脏出血量下降63%，股动脉止血时间较对照组下降52%，股动脉出血量下降70%。可见，内源性止血和外源性止血双重作用下，止血效率比只有外源性止血作用效果提升较大。
以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种可粘附自修复止血海绵，其特征在于，由重量百分比为1.5-3.5%的多巴胺接枝氧化海藻酸、20-30%的丙烯酰胺、13-20%的丙烯酸和0.01-0.02%的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，经碱性中和剂中和后，加入凝血交联剂和氧化还原引发剂，引发交联，再经程序冻干、灭菌制得；所述氧化还原引发剂为过硫酸铵和亚硫酸氢钠的组合物，其重量占丙烯酰胺和丙烯酸总重量的4%，其中，过硫酸铵与亚硫酸氢钠的重量百分比为10-12:5；
所述多巴胺接枝氧化海藻酸与凝血交联剂的重量比为9:1-3；所述丙烯酰胺与丙烯酸的重量比为3:1-3；
所述凝血交联剂为氯化钙、硫酸钙和碳酸钙中的一种或多种；
所述多巴胺接枝氧化海藻酸的粘度为200-500mPa·s，氧化度为80%-90%，多巴胺接枝率为10%-20%。
2.根据权利要求1所述的一种可粘附自修复止血海绵，其特征在于，所述碱性中和剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠中的一种或多种。
3.一种权利要求1所述的可粘附自修复止血海绵的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）交联反应：将多巴胺接枝氧化海藻酸、丙烯酰胺、丙烯酸、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，滴加碱性中和剂至溶液为中性，加入过硫酸铵、亚硫酸氢钠、凝血交联剂，100-200rpm下搅拌均匀，在氮气保护下60℃反应3h，得凝胶状产品；
（2）透析：将步骤（1）中得到的凝胶产品，置于其自身溶胀后重量的10倍纯化水中，在50-100rpm搅拌下，进行透析24h，得去除氧化还原引发剂的凝胶状产品；
（3）冻干：将步骤（2）中透析完成的凝胶状产品置于模具中，置入冻干机中，经预冻和程序升华干燥后得到未灭菌可粘附自修复止血海绵；
（4）灭菌：将步骤（3）中得到的未灭菌可粘附自修复止血海绵，经包装、15-25K电子束辐照灭菌，得可粘附自修复止血海绵成品。
4.根据权利要求3所述的一种可粘附自修复止血海绵的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱性中和剂浓度为5-15mol/L。
5.根据权利要求3所述的一种可粘附自修复止血海绵的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述中性为pH值在6.5-7.5之间。
6.根据权利要求3所述的一种可粘附自修复止血海绵的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述透析24h为每8h更换一次纯化水，透析3次。
7.根据权利要求3所述的一种可粘附自修复止血海绵的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述预冻和程序冻干的方法为：-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间2小时，恒温时间3小时，直到升温至30℃结束。
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