CN110368516A - 一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，属于粘合剂材料技术领域。本发明以戊二醛为交联剂，与葡聚糖分子进行交联，以纤维蛋白胶为原料，葡萄糖改性聚氨酯作为粘合剂，制备出一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂；含有羟基的葡聚糖分子在剧烈的反应条件下可以直接与戊二醛反应，通过羟基和醛基发进行交联，制备的高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂能够迅速形成聚合形成牢固的粘接，且可降解；聚氨酯具有粘接强度高，耐水、耐溶剂、耐低温和可以在低温下进行固化等独特优点，用葡萄糖改性聚氨酯，使得聚氨酯具有良好的可降解性，制备的高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂可以在基材之间形成具有良好物理性能的软硬过渡层和良好的粘合强度。

Description

一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，属于粘合剂材料技术领域。
背景技术
医用组织粘合剂是一类新型医用材料，具有粘合、止血和填补组织缺陷等作用。医用粘合剂种类繁多，按照主要成分的性质不同可分为化学粘合剂和生物粘合剂，生物粘合剂又包括贻贝蛋白粘合剂和纤维蛋白粘合剂两种。其中纤维蛋白粘合剂是一种生物粘合剂，由纤维蛋白原、XIII因子、凝血酶、抑肽酶和氯化钙等多种组分混合而成，通过人工地完成凝血过程的最后阶段，形成稳固的纤维蛋白多聚体，从而达到组织胶封、止血和组织粘合的效果，可用于外科手术中难以止血部位的止血、填补组织缺陷、粘接组织、防止组织粘连、促进创伤愈合。
纤维蛋白粘合剂主要由A、B两组试剂组成。试剂A包括高浓度纤维蛋白原、XIII因子以及溶解液；试剂B包括凝血酶原和Ca2+溶液。两组试剂在使用前低温保存，在使用时相互混合成胶。纤维蛋白粘合剂各组分的作用机理为：纤维蛋白原在凝血酶存在的情况下转化为不溶的纤维蛋白网状结构作为内源性和外源性凝血反应的一部分。纤维蛋白原含有3对多肽链，通过二硫键连接在一起形成一个对称的二聚体。分子的中心位点包含纤维蛋白肽A和B，凝血酶存在时将其催化水解为纤维蛋白单体。纤维蛋白肽A和B释放后，纤维蛋白单体通过非共价键聚合在一起形成缠绕的双股纤维蛋白。在XIII因子（纤维蛋白稳定因子）存在的条件下，组合后的纤维蛋白经共价键交联形成一个交织的网状结构，在离子强度为0.15mol，浓度为5~20mmol氯化钙溶液中形成的网状结构最稳定。使用纤维蛋白粘合剂时，将各组分在体外充分混匀，模拟机体凝血过程，形成纤维蛋白薄膜或凝胶覆盖或填充于组织表面或间隙，起到止血、组织粘合和填补组织缺损等作用。
目前的商品化纤维蛋白粘合剂产品中的高浓度纤维蛋白原的制备材料为多供体血液或单一供者血液，其中单一供者血液又可分为自体和异体两种。制备方法包括单纯离心法、冷沉淀法、硫酸铵沉淀法、乙醇沉淀法和聚乙二醇（PEG）沉淀法，将上述方法提取的高浓度纤维蛋白原重新溶解形成溶液后与凝血酶混合即可。
纤维蛋白粘合剂自问世以来在医学多个领域得到了广泛应用，包括骨外科、矫形外科、耳鼻喉科、胸外科、普外科、头面部及颈部外科、口腔外科、妇产科和泌
尿外科以及神经外科和眼科等。
纤维蛋白粘合剂现已广泛应用于运动系统中软组织和硬组织的修复，如肌腱和神经的修复以及骨膜与骨以及骨与骨的粘合，多项研究表明纤维蛋白粘合剂存在粘合强度不足的问题。纤维蛋白粘合剂已经用于跟腱、腓骨关节囊韧带结构和前十字韧带的修复，相比于用缝线单独治疗，单纯应用纤维蛋白粘合剂或应用0.1mL的纤维蛋白粘合剂配合缝线治疗局部撕裂伤，肌腱愈合处的表面更加平滑。
纤维蛋白粘合剂用于隆鼻、祛疤、眼睑成形术和乳腺缩小等整容手术时，可减少缝合线的使用数量与术后血肿的发生几率。整容和再造手术中缝线用量的减少可以降低瘢痕形成几率，还能在皮肤移植时避免皮肤移植物下的死腔并通过提高移植物供血的几率促进愈合。
在心血管手术中，纤维蛋白粘合剂作为一种止血剂和组织粘合剂用于血管吻合术中难以控制的出血，在血凝障碍患者体内获得凝血，允许高渗透性血管移植的使用、控制栓塞和血管再生后的渗血以及先天性心脏缺陷，获得扩张性腹部大动脉血管瘤的血栓。
纤维蛋白粘合剂作为一种新型医用材料，其临床应用广泛，虽然在粘合强度方面仍有一定不足，但在止血、粘合组织以及填充组织缺陷方面的优势明显，具有良好的发展前景和应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对现有纤维蛋白粘合剂粘合强度较差的问题，提供了一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
（1）取葡聚糖、乳化剂、质量分数为5%戊二醛溶液、去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为300～400r/min下搅拌5～10min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，常温搅拌处理，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，水浴搅拌处理，即得基体液；
（2）取聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、葡萄糖、二月桂酸二丁基锡、一缩二乙二醇、三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，恒温搅拌处理，即得混合物A，将混合物A降温至40～50℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为60～70℃下继续搅拌20～40min，即得混合物B，将混合物B降温至30～40℃时加入三乙胺，继续搅拌1～2h，即得改性聚氨酯；
（3）取纤维蛋白胶、改性聚氨酯、基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，搅拌处理，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，加热搅拌处理，即得半成品，将半成品置于温度为120～150℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
步骤（1）所述的乳化剂的制备步骤为：按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂。
步骤（1）所述的葡聚糖、乳化剂、质量分数为5%戊二醛溶液、去离子水之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取30～40份葡聚糖、1～5份乳化剂、1～3份质量分数为5%戊二醛溶液、100～120份去离子水。
步骤（1）所述的常温搅拌处理步骤为：在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为800～1000r/min下常温搅拌10～15min。
步骤（1）所述的水浴搅拌处理步骤为：在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为40～50℃下搅拌1～2h。
步骤（2）所述的聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、葡萄糖、二月桂酸二丁基锡、一缩二乙二醇、三乙胺之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取30～40份聚环氧丙烷二醇、50～60份异佛尔酮二异氰酸酯、1～10份葡萄糖、1～5份二月桂酸二丁基锡、1～3份一缩二乙二醇、0.5～0.7份三乙胺。
步骤（2）所述的恒温搅拌处理步骤为：将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为80～90℃，搅拌速度为500～600r/min下恒温搅拌1～2h。
步骤（3）所述的纤维蛋白胶、改性聚氨酯、基体液之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取50～60份纤维蛋白胶、20～30份改性聚氨酯、40～50份基体液。
步骤（3）所述的搅拌处理步骤为：将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为120～140℃，搅拌速度为900～1200r/min下搅拌30～50min。
步骤（3）所述的加热搅拌处理步骤为：在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为90～110℃下加热搅拌1～2h。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明以戊二醛为交联剂，与葡聚糖分子进行交联，以纤维蛋白胶为原料，葡萄糖改性聚氨酯作为粘合剂，制备出一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂；含有羟基的葡聚糖分子在剧烈的反应条件下（较高温度，较低的pH值或淬火），可以直接与戊二醛反应，通过羟基和醛基发进行交联，制备的高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂能够迅速形成聚合形成牢固的粘接，且可降解；聚氨酯分子链中含有异氰酸酯基（-NCO）和氨基甲酸酯（-NHCOO-）的粘合剂，具有粘接强度高，耐水、耐溶剂、耐低温和可以在低温下进行固化等独特优点，用葡萄糖改性聚氨酯，使得聚氨酯具有良好的可降解性，制备的高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂可以在基材之间形成具有良好物理性能如兼具耐疲劳性和抗菌性的软硬过渡层，以及良好的粘合强度；
（2）本发明中纤维蛋白胶是通过对人血液进行分离纯化，病毒灭活等过程处理后得到的人纤维蛋白原和人凝血酶止血剂，组成成分为人体中天然成分，生物相容性好，能够在几秒钟到几分钟时间内粘合组织伤口，并在几天到几个星期内被周围组织所吸收；纤维蛋白胶在本质上是模拟了凝血过程的最后阶段，在钙离子的存在下，凝血酶破坏纤维蛋白原分子链，形成的纤维蛋白单体随后发生交联成为纤维蛋白，并在因子的作用下使纤维蛋白发生交联固化，从而起到闭合伤口止血的作用，并能加速肉芽生长促进伤口愈合；纤维蛋白胶具有生物相容性好和生无可降解的优点，交联后的纤维蛋白在几天内作为伤口愈合过程中的一部分被吸收，而且血纤维蛋白胶不会引起发炎，异物反应，组织坏疽和纤维增生的副反应；
（3）本发明中葡聚糖是由蔗糖经肠膜状明串珠菌经过发酵而成的一种胞外多糖，主要用作血浆代用品，用于出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克等；低、小分子右旋糖配，能改善微循环，预防或消除血管内红细胞聚集和血栓形成等，亦有扩充血容量作用，但作用较中分子右旋糖酐短暂用于各种休克所致的微循环障碍、弥漫性血管内凝血、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等。
具体实施方式
按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂，按重量份数计，分别称取30～40份葡聚糖、1～5份乳化剂、1～3份质量分数为5%戊二醛溶液、100～120份去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为300～400r/min下搅拌5～10min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为800～1000r/min下常温搅拌10～15min，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为40～50℃下搅拌1～2h，即得基体液；按重量份数计，分别称取30～40份聚环氧丙烷二醇、50～60份异佛尔酮二异氰酸酯、1～10份葡萄糖、1～5份二月桂酸二丁基锡、1～3份一缩二乙二醇、0.5～0.7份三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为80～90℃，搅拌速度为500～600r/min下恒温搅拌1～2h，即得混合物A，将混合物A降温至40～50℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为60～70℃下继续搅拌20～40min，即得混合物B，将混合物B降温至30～40℃时加入三乙胺，继续搅拌1～2h，即得改性聚氨酯；按重量份数计，分别称取50～60份纤维蛋白胶、20～30份改性聚氨酯、40～50份基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为120～140℃，搅拌速度为900～1200r/min下搅拌30～50min，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为90～110℃下加热搅拌1～2h，即得半成品，将半成品置于温度为120～150℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
实施例1
按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂，按重量份数计，分别称取30份葡聚糖、1份乳化剂、1份质量分数为5%戊二醛溶液、100份去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为300r/min下搅拌5min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为800r/min下常温搅拌10min，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为40℃下搅拌1h，即得基体液；按重量份数计，分别称取30份聚环氧丙烷二醇、50份异佛尔酮二异氰酸酯、1份葡萄糖、1份二月桂酸二丁基锡、1份一缩二乙二醇、0.5份三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为80℃，搅拌速度为500r/min下恒温搅拌1h，即得混合物A，将混合物A降温至40℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为60℃下继续搅拌20min，即得混合物B，将混合物B降温至30℃时加入三乙胺，继续搅拌1h，即得改性聚氨酯；按重量份数计，分别称取50份纤维蛋白胶、20份改性聚氨酯、40份基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为120℃，搅拌速度为900r/min下搅拌30min，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为90℃下加热搅拌1h，即得半成品，将半成品置于温度为120℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
实施例2
按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂，按重量份数计，分别称取35份葡聚糖、3份乳化剂、2份质量分数为5%戊二醛溶液、110份去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为350r/min下搅拌8min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为900r/min下常温搅拌12min，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为45℃下搅拌1h，即得基体液；按重量份数计，分别称取35份聚环氧丙烷二醇、55份异佛尔酮二异氰酸酯、5份葡萄糖、3份二月桂酸二丁基锡、2份一缩二乙二醇、0.6份三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为85℃，搅拌速度为550r/min下恒温搅拌1h，即得混合物A，将混合物A降温至45℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为65℃下继续搅拌30min，即得混合物B，将混合物B降温至35℃时加入三乙胺，继续搅拌1h，即得改性聚氨酯；按重量份数计，分别称取55份纤维蛋白胶、25份改性聚氨酯、45份基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为130℃，搅拌速度为1050r/min下搅拌40min，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为100℃下加热搅拌1h，即得半成品，将半成品置于温度为135℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
实施例3
按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂，按重量份数计，分别称取40份葡聚糖、5份乳化剂、3份质量分数为5%戊二醛溶液、120份去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为400r/min下搅拌10min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为1000r/min下常温搅拌15min，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为50℃下搅拌2h，即得基体液；按重量份数计，分别称取40份聚环氧丙烷二醇、60份异佛尔酮二异氰酸酯、10份葡萄糖、5份二月桂酸二丁基锡、3份一缩二乙二醇、0.7份三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为90℃，搅拌速度为600r/min下恒温搅拌2h，即得混合物A，将混合物A降温至50℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为70℃下继续搅拌40min，即得混合物B，将混合物B降温至40℃时加入三乙胺，继续搅拌2h，即得改性聚氨酯；按重量份数计，分别称取60份纤维蛋白胶、30份改性聚氨酯、50份基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为140℃，搅拌速度为1200r/min下搅拌50min，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为110℃下加热搅拌2h，即得半成品，将半成品置于温度为150℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
对照例：东莞某公司生产的纤维蛋白粘合剂。
将实施例及对照例制备得到的纤维蛋白粘合剂进行检测，具体检测如下：
成胶时间：相对空气湿度25%，37℃恒温培养箱中，在同一兔皮肤块光滑面的不同位置上使用一定量同一配方纤维蛋白粘合剂。每隔2s用玻璃棒压住凝块向皮肤块一端缓慢移动，记录移动路径上不出现液体残留的时间，即成胶的时间。
拉伸剪切力：将1号兔皮肤块光滑面向上置于柔软水平试验台上，均匀涂胶，并与2号兔皮肤块光滑面相同位置捏合固定。待1号皮肤块与2号皮肤块粘接在一起后，放置于拉伸剪切力测试装置上进行测试。
粘接力：将1号兔皮肤块光滑面向上置于柔软水平试验台上，均匀涂胶，并与2号兔皮肤块光滑面相同位置捏合固定。待1号皮肤块与2号皮肤块粘接在一起后，放置于粘结力测试装置上进行测试。
完全自溶时间：成胶时间测试后，将带胶兔皮肤块继续置于37℃恒温培养箱中，培养箱内空气湿度保持在25%。每隔24h观察一次凝胶表面或周围是否重新出现液态成分，记录胶体完全转变为液态成分的时间，即胶体完全自溶的时间。
具体测试结果如表1。
表1性能表征对比表
检测项目 实施例1 实施例2 实施例3 对照例
成胶速度/s 4 5 4 10
拉伸剪切力/kg/cm<sup>2</sup> 0.139 0.141 0.143 0.072
粘接力/kg/cm<sup>2</sup> 0.209 0.207 0.208 0.151
完全自溶时间/d 4 5 6 9
由表1可知，本发明制备的纤维蛋白粘合剂具有良好的拉伸剪切力和粘接力。

Claims (10)

1.一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：
（1）取葡聚糖、乳化剂、质量分数为5%戊二醛溶液、去离子水，将葡聚糖和去离子水混合，在搅拌速度为300～400r/min下搅拌5～10min，即得反应液，在反应液中加入乳化剂，常温搅拌处理，即得反应乳液，在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，水浴搅拌处理，即得基体液；
（2）取聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、葡萄糖、二月桂酸二丁基锡、一缩二乙二醇、三乙胺，将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，恒温搅拌处理，即得混合物A，将混合物A降温至40～50℃时加入二月桂酸二丁基锡和一缩二乙二醇，在温度为60～70℃下继续搅拌20～40min，即得混合物B，将混合物B降温至30～40℃时加入三乙胺，继续搅拌1～2h，即得改性聚氨酯；
（3）取纤维蛋白胶、改性聚氨酯、基体液，将改性聚氨酯和基体液混合，搅拌处理，即得前驱体物料，在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，加热搅拌处理，即得半成品，将半成品置于温度为120～150℃的烘箱中干燥至恒重，冷却至室温，即得高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂。
2.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的乳化剂的制备步骤为：按质量比1∶1将司盘-80和吐温-20混合均匀，即得乳化剂。
3.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的葡聚糖、乳化剂、质量分数为5%戊二醛溶液、去离子水之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取30～40份葡聚糖、1～5份乳化剂、1～3份质量分数为5%戊二醛溶液、100～120份去离子水。
4.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的常温搅拌处理步骤为：在反应液中加入乳化剂，在搅拌速度为800～1000r/min下常温搅拌10～15min。
5.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的水浴搅拌处理步骤为：在反应乳液中加入质量分数为5%戊二醛溶液，在水浴温度为40～50℃下搅拌1～2h。
6.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、葡萄糖、二月桂酸二丁基锡、一缩二乙二醇、三乙胺之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取30～40份聚环氧丙烷二醇、50～60份异佛尔酮二异氰酸酯、1～10份葡萄糖、1～5份二月桂酸二丁基锡、1～3份一缩二乙二醇、0.5～0.7份三乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的恒温搅拌处理步骤为：将聚环氧丙烷二醇、异佛尔酮二异氰酸酯和葡萄糖混合，在温度为80～90℃，搅拌速度为500～600r/min下恒温搅拌1～2h。
8.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的纤维蛋白胶、改性聚氨酯、基体液之间的比例分别为：按重量份数计，分别称取50～60份纤维蛋白胶、20～30份改性聚氨酯、40～50份基体液。
9.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的搅拌处理步骤为：将改性聚氨酯和基体液混合，在温度为120～140℃，搅拌速度为900～1200r/min下搅拌30～50min。
10.根据权利要求1所述的一种高粘合可降解型纤维蛋白粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的加热搅拌处理步骤为：在前驱体物料中加入纤维蛋白胶，在氮气气氛下，温度为90～110℃下加热搅拌1～2h。
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