CN105561404B - 一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法，所述的医用材料由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物制备得到。本发明所述的医用材料以具有CH2CH2O重复基团的化合物特别是PEG或其末端修饰物通过物理或化学交联的方式生成凝胶，具有结构稳定性好，制备相对容易，物理化学性质调控性好等优点。该医用材料具有的高含水量和柔软结构，相比其他人工合成的医用材料，更类似于活体组织，因此更适合应用于生物和医学工程领域。同时，通过将医用材料制备成干凝胶，在妇产科妇产科医用过程中能够方便快速施用于体内，提高了患者的顺应性。

Description

一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于妇产科防粘连的医用材料，尤其是涉及一种预防和/或治疗宫腔粘连的医用材料及制备方法。
背景技术
粘连是指组织器官的异常附着，包括宫腔粘连、腹腔粘连、盆腔粘连等。其中，宫腔粘连(intrauterineadhesion，IUA)是指各种因素所致子宫内膜基底层损伤后，宫腔肌壁和/或宫颈管的相互粘连，又称为Asherman综合征。目前临床上常用的治疗方案有用宫颈扩张器或探针分离粘连；宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resectionofadhesions，TCRA)；分离粘连后，宫腔内放置节育器(intrauterinedevice，IUD)及术后口服雌激素等治疗。对于中重度IUA来说，因其累及宫腔面积大、粘连带致密，术后再粘连率较高，因此临床治疗甚为棘手，治疗时间长，治疗效果不理想，严重影响患者的生育能力。
根据文献报道，在临床上有时可在重度宫腔粘连分离术后使用充水球囊或防粘连膜或羊膜移植方法来预防再次粘连。充水球囊因其面积较大，能将宫腔创面充分分开，但放置过久也可导致内膜受压、缺血从而影响内膜修复；防粘连膜是一种具有适度柔软性，可以将患处与周边组织物理性隔离的膜材料，其在组织愈合过程中起到防粘连作用，并且术后可以在体内自行降解或被吸收，具有良好的组织相容性，但其在放置宫颈过程中较难且不易展开，需使用节育器作为支撑物将其放入宫内；羊膜能较好地促进子宫内膜生长，同时抑制纤维粘连形成，且不会发生免疫排斥反应，但是关于羊膜在官腔内的转归和羊膜应用后妊娠的情况等远期疗效，有待进一步研究观察。
目前临床上使用的防粘连膜材料种类很多：一类是来源于天然高分子材料，主要有透明质酸、纤维素衍生物及其复合物、壳聚糖及其改性产物；一类是来源于人工合成高分子材料，主要有聚乳酸、乳酸－乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其复合物。
CN103341217A公开了一种用于防止手术后组织粘连的薄膜的制备方法，将聚L-谷氨酸与壳聚糖以及聚乙二醇混合，然后将聚L-谷氨酸/壳聚糖/聚乙二醇溶液于25～50℃，真空或流动空气下干燥制备聚L-谷氨酸/壳聚糖/聚乙二醇半互穿网络薄膜，经去离子水冲洗后再次干燥可获得性质稳定的防粘连薄膜。然而，粘连剂中的壳聚糖存在诱发不良事件，存在不安全的隐患。
CN101274104A公开了一种可用于预防外科手术所引起的粘连的可吸收医用膜，将乳酸、聚乙二醇通过本体聚合的方法共聚，在真空干燥从而制得乳酸/聚乙二醇共聚物可吸收医用膜。然而，该方法反应条件要求较高，制备得到的组织粘附性差。
CN102068719A公开了一种由物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料及其制备方法与应用。该水凝胶组合物材料由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物，将这种水凝胶组合物材料涂覆在术后创面，具有预防创面粘连的效果。然而，上述材料由于在低温时处于液体状态，不便于施用于宫腔内。
因而，尽管现有技术中报道有医用防粘连材料，但均没有适合的材料能够用于宫腔粘连的治疗和/或预防，因为仍然存在缺乏能够安全有效预防宫腔粘连的缺陷。为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种预防和/或治疗宫腔粘连的医用材料及制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够安全有效的用于妇产科防粘连的医用材料，特别是能够安全有效的用于治疗和/或预防宫腔粘连的凝胶材料。
本发明的另一个目的是解决了医用防粘连医用材料不能独立成型、无法方便快速施用于宫腔的问题，能够提高妇产科病患者的治疗顺应性。
本发明的还一个目的是提供一种制备简便，可控性好的用于妇产科防粘连医用材料的方法。
因此，本发明一方面提供了一种用于妇产科防粘连的医用材料，所述的医用材料由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物制备得到。
本发明进一步提供了一种用于预防和/或治疗宫腔粘连的医用材料，所述的医用材料由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物制备得到。
本发明所述的医用材料可以为凝胶，例如是水凝胶、干凝胶等。在本发明优选的实施方案中，所述的医用材料为干凝胶。所述的干凝胶是指制备获得医用材料或凝胶按重量比含水量低于5％，优选地含水量低于3％，更为优选地含水量低于2％，最为选地含水量低于1％。因而，优选地，本发明还提供了一种用于预防和/或治疗宫腔粘连的干凝胶，所述的干凝胶由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物混合后，成型、干燥得到。
本发明中所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物是指化合物分子结构中含有CH2CH2O重复基团的物质。优选地，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为聚乙二醇或其衍生物。
在本发明的一个实施方式中，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为具有如下式Ⅰ结构的聚乙二醇或其衍生物：
F-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式Ⅰ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基。优选地，F选自-NH2、-COOH、-OCH3、
在本发明的一个具体实施方式中，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为具有如下式Ⅱ结构的多臂聚乙二醇或其衍生物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数，在优选的实施方案中，l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤5的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，具体地所述的l为1、2或3；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、炔丙胺基、乙炔基、丙炔基，优选为-NH2、-COOH、-OCH3、-NH-CH2-C≡CH、
在本发明的一个具体实施方式中，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为具有如下式Ⅲ结构的多臂聚乙二醇或其衍生物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数，在优选的实施方案中，l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤5的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，具体地所述的l为1、2或3；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基，优选为-NH2、-COOH、-OCH3、
本发明中所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物数均分子量为300-60,000道尔顿，优选为数均分子量为10,000-20,000道尔顿，更优选地PEG的数均分子量为20,000道尔顿。
本发明所述的含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物可以为含有伯胺基团的化合物、含有巯基基团的化合物、含有叠氮基团的化合物，或者是，同时含有选自伯胺基团、巯基基团或叠氮基团两个以上基团的化合物。
本发明所述的含有伯胺基团的化合物是指分子结构中含有伯胺基团的物质，例如是聚赖氨酸、聚乙烯胺、端基修饰为伯胺基的聚乙二醇、端基修饰为伯胺基的聚氧化乙烯、端基修饰为伯胺基的聚氧化丙烯、端基修饰为伯胺基的氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、端基修饰为伯胺基的聚乙烯醇。在本发明的一个实施方式中，所述的含有伯胺基团的化合物为聚赖氨酸，例如是聚二赖氨酸、聚三赖氨酸、聚四赖氨酸、聚五赖氨酸或聚六赖氨酸。优选地，所述的含有伯胺基团的化合物为聚三赖氨酸、聚四赖氨酸。
在本发明的一个实施方式中，所述的含有伯胺基团的化合物为聚乙烯胺，分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000。
在本发明的一个实施方式中，所述的含有伯胺基团的化合物为聚乙二醇胺，其中聚乙二醇的数均分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的含有伯胺基团的化合物为具有式Ⅳ结构的化合物：
NH2-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-NH2(式Ⅳ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
在本发明的另一个实施方式中，所述的含有伯胺基团的化合物为具有式Ⅴ或式Ⅵ结构的化合物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数，在优选的实施方案中，l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤5的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，具体地所述的l为1、2或3；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
本发明所述的含有巯基基团的化合物是指分子结构中含有巯基基团的物质，例如是端基修饰为巯基的聚乙二醇衍生物，其中聚乙二醇的数均分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的含有巯基基团的化合物为具有式Ⅶ结构的化合物：
HS-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-SH(式Ⅶ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
在本发明的另一个实施方式中，所述的含有巯基基团的化合物为具有式Ⅷ或式Ⅸ结构的化合物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数，在优选的实施方案中，l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤5的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，具体地所述的l为1、2或3；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
本发明所述的含有叠氮基团的化合物是指分子结构中含有叠氮基团的物质，例如是端基修饰为叠氮的聚乙二醇衍生物、其中聚乙二醇的数均分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的含有叠氮基团的化合物为具有式Ⅹ结构的化合物：
N3-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-N3(式Ⅹ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
在本发明的另一个实施方式中，所述的含有叠氮基团的化合物为具有式Ⅺ或式Ⅻ结构的化合物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数，在优选的实施方案中，l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤5的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，具体地所述的l为1、2或3；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最优选2、3或4。
本发明所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物的反应原理可能存在两种。一类是由于反应物中含有烯键式不饱和官能团，可以使用引发反应的引发剂使烯键式不饱和官能团聚合。含有至少两个烯键式不饱和官能团的前体可以形成交联的聚合物。另一类是反应物中含有为亲电体或亲核体的官能团。亲电体与亲核体反应形成共价键。共价交联或共价键是指通过不同聚合物上的官能团的反应形成的、用于使不同聚合物相互共价连接的化学基团。因而，本发明中所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物的加入量按照具有CH2CH2O重复基团的化合物中端基修饰基团和含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物中伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的摩尔比可以为1:0.5-2，优选地，摩尔比为1:0.5-1，最优选地，摩尔比为1:1。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为端基为琥珀酰亚胺或琥珀酰亚胺酯基团的聚乙二醇衍生物，含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物为含有伯胺基团的化合物，选自聚赖氨酸、结构为式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ的化合物。即原料化合物中端基琥珀酰亚胺酯基团与伯胺基团发生交联反应。
优选地，所述的端基为琥珀酰亚胺或琥珀酰亚胺酯基团的聚乙二醇衍生物具有如下结构：
F-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式Ⅰ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)iCO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；其中j为0-10的整数，优选为2-8的整数，最优选为2，3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺。优选地，F选自
优选地，所述的聚赖氨酸选自聚二赖氨酸、聚三赖氨酸、聚四赖氨酸、聚五赖氨酸或聚六赖氨酸中的一种或两种以上的组合。
在本发明的另一个优选地实施方式中，本发明所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为端基为马莱酰亚胺，乙烯砜和/或丙烯酸酯基团的聚乙二醇衍生物，含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物为含有巯基基团的化合物，例如是结构为式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ的化合物。即原料化合物中端基马莱酰亚胺基团，乙烯砜基团，丙烯酸酯基团与巯基基团发生交联反应。优选地，所述的端基为马莱酰亚胺、乙烯砜和/或丙烯酸酯基团的聚乙二醇衍生物具有如下结构：
F-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式Ⅰ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)iCO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；其中j为0-10的整数，优选为2-8的整数，最优选为2，3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：
在本发明的还一个优选的实施方式中，本发明所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物为端基为炔基基团的聚乙二醇衍生物，含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物为含有叠氮基团的化合物，例如是结构为式Ⅹ、式Ⅺ、式Ⅻ的化合物。即原料化合物中端基叠氮基团与炔基基团发生交联反应。优选地，所述的端基为炔基基团的聚乙二醇衍生物具有如下结构：
F-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式Ⅰ)，
其中：
n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)iCO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选为0-3的整数，最优选0、1、2或3；其中j为0-10的整数，优选为2-8的整数，最优选为2，3或4；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：炔丙胺基，乙炔基，丙炔基。优选地，F选自-NH-CH2-C≡CH。本发明中所述的干燥是指医用材料例如是凝胶的脱水过程，优选地，所述的干燥为冷冻干燥。在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40℃，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走。冷冻干燥过程能够最大限度的保存样品外观一致性。
本发明所述的用于妇产科防粘连医用材料是可生物降解的或可生物吸收的，因为具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物均为可生物降解的或可生物吸收的，而且医用材料形成交联时功能团与功能团之间反应生成的可生物降解键，即医用材料也应是可降解的。优选地，所述的医用材料在体内的降解时间小于40天，优选小于30天。
在本发明的一个实施方式中，所述的医用材料中还可以含有蛋白质、肽和/或药物活性小分子。所述的蛋白质、肽、药物活性小分子包括但不限于：镇痛剂、消炎剂、止血剂、减轻细胞水肿剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌剂、、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗癫痫药、防真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗瘤剂和免疫抑制剂、抗原虫药、抗风湿药、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眼药和安定药、β-受体阻断剂、心脏收缩剂、皮质类甾醇、镇咳剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森氏症药、胃肠道药、组胺受体拮抗剂、油脂调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、硝酸酯和抗心绞痛药、营养剂、麻醉剂、蛋白、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂和刺激剂。优选地，所述的药物为氨甲环酸、血凝酶、七叶皂苷钠、青霉素、头孢菌素、万古霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素、地塞米松、病毒唑、阿昔洛韦和更昔洛韦等中的任何一种或其组合。
本发明另一方面提供了一种制备用于妇产科防粘连的医用材料的方法，包括：
(1)将具有CH2CH2O重复基团的化合物和含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物溶解在溶剂中制备凝胶溶液；
(2)将步骤(1)制备得到的凝胶溶液放置在模具中形成凝胶；
(3)将凝胶取出，冷冻干燥，即得。
在本发明一个实施方式中，所述的步骤(1)包括：将具有CH2CH2O重复基团的化合物和含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物溶解在同一溶剂中制备凝胶溶液。
在本发明另一个实施方式中，所述的步骤(1)包括：将具有CH2CH2O重复基团的化合物溶解在第一溶剂中制备第一凝胶溶液，将含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物溶解在第二溶剂中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，得到凝胶溶液。本发明所述的溶剂可根据具有CH2CH2O重复基团的化合物和含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物在溶剂中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，溶剂不应含有有害或有毒的物质，同时溶剂的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。
因而，在本发明一种实施方式中，所述的同一溶剂可以为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、硼酸、盐酸等一种或两种以上配制而成的溶液，优选地，所述的同一溶剂为磷酸缓冲液，浓度范围0.01M-0.1M，pH6.0-8.0，更为优选地，所述的同一溶剂中还包含有反应催化剂，所述的催化剂优选为含有Cu离子的溶液，优选为硫酸铜溶液，所述的催化剂的浓度范围1-30mM，优选为10-20mM。
在本发明另一种实施方式中，所述的第一溶剂可以为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、硼酸、盐酸等一种或两种以上配制而成的溶液，优选地，所述的第一溶剂为磷酸缓冲液、稀盐酸溶液，浓度范围0.01M-0.1M，pH2.0-6.0，更为优选地，所述的第一溶剂为磷酸缓冲液。本发明中所述的第二溶剂可以为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种以上配制而成的溶液，优选地，所述的第二溶剂为硼酸缓冲液、磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，浓度范围0.01M-0.1M，pH7.0-10.0，更为优选地，所述的第二溶剂为硼酸缓冲液。
本发明中所述的成型可以在本领域熟知的适当模具中完成，所述的医用材料可以制备成适于放入宫腔的形状，例如是椭圆形、圆柱形、子弹形等。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的制备用于妇产科防粘连的医用材料的方法，在冷冻干燥后还可以包括将得到的医用材料进一步理成所需形状的步骤。
本发明的还一方面提供了一种所述医用材料在制备用于妇产科防粘连的药物、医疗器械或医用设备的用途。优选地，本发明提供了所述的医用材料在制备预防和/或治疗宫腔粘连、腹腔粘连或盆腔粘连的药物、医疗器械或医用设备的应用。特别优选地，本发明提供了所述的医用材料在制备预防和/或治疗宫腔粘连的药物、医疗器械或医用设备的应用。
本发明所述的医用材料以具有CH2CH2O重复基团的化合物特别是PEG或其末端修饰物通过物理或化学交联的方式生成凝胶，由于其交联方式不同，得到的结构和功能也不同。由于凝胶是由高分子链段间以共价键的形式交联而形成，具有结构稳定性好，制备相对容易，物理化学性质调控性好等优点。该凝胶可以吸收大量的水或生物体液而膨胀，所具有的高含水量和柔软结构，相比其他人工合成的医用材料，更类似于活体组织，因此更适合应用于生物和医学工程领域。同时，通过将医用材料制备成干凝胶，在妇产科妇产科医用过程中能够方便快速施用于体内，提高了患者的顺应性。
实施例
以下通过具体实施例来详细表述本发明。需要说明的是，所公开的具体实施例仅仅用来说明本发明，而不是用来限制本发明的要求保护的范围。
实施例1制备用于妇产科防粘连的医用材料
将8臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(0.5g，重均分子量15KD，市售获得)溶解在5ml的0.1M pH为3的磷酸缓冲液中制备第一凝胶溶液，将三聚赖氨酸(0.01g，市售获得)溶解在2ml的0.1M pH为10的硼酸缓冲液中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，放置在模具中形成凝胶，将凝胶取出，样品在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40度，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走，即得干凝胶。
实施例2制备用于妇产科防粘连的医用材料
将4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(0.5g，重均分子量20KD，市售获得)溶解在5ml的0.1M pH为3的磷酸缓冲液中制备第一凝胶溶液，将三聚赖氨酸(0.01g，市售获得)溶解在2ml的0.1M pH为10的硼酸缓冲液中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，放置在模具中形成凝胶，将凝胶取出，样品在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40度，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走，即得干凝胶。
实施例3制备用于妇产科防粘连的医用材料
将4臂聚乙二醇马莱酰亚胺(0.5g，重均分子量20KD)溶解在5ml的0.1M pH为3的磷酸缓冲液中制备第一凝胶溶液，将4臂聚乙二醇巯基(0.5g，重均分子量20KD)溶解在5ml的0.1M pH为10的硼酸缓冲液中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，放置在模具中形成凝胶，将凝胶取出，样品在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40度，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走，即得干凝胶。
实施例4制备用于妇产科防粘连的医用材料
将8臂聚乙二醇马莱酰亚胺(0.5g，重均分子量15KD)溶解在5ml的0.1M pH为3的磷酸缓冲液中制备第一凝胶溶液，将8臂聚乙二醇巯基(0.5g，重均分子量15KD)溶解在5ml的0.1M pH为10的硼酸缓冲液中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，放置在模具中形成凝胶，将凝胶取出，样品在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40度，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走，即得干凝胶。
实施例5制备用于妇产科防粘连的医用材料
将4臂炔丙胺基聚乙二醇(0.5g，重均分子量20KD)及4臂叠氮基聚乙二醇(0.5g，重均分子量20KD)溶解在含有20mM CuSO4的10ml的0.1M pH为7的磷酸缓冲液中，将溶液转移至模具中形成凝胶，将凝胶取出，样品在冷冻干燥机中低温冷冻，温度应低于40度，水结晶后开启真空装置开始抽真空，水分子直接从冰升华为水蒸气，水蒸气被真空抽走，即得干凝胶。
实施例6用于妇产科防粘连的医用材料动物试验
(1)实验方法：
动物模型：随机取兔子一侧子宫，与子宫中下1/3处做0.5cm纵切口，用直径4mm子宫内膜刮勺刮取中上段子宫内膜，当感觉子宫四臂粗糙时，停止刮宫，缝合子宫切口，生理盐水冲洗。
实验组1：将0.02g实施例2制备的聚乙二醇凝胶片覆盖于整个刮宫手术创面处，缝合子宫切口，生理盐水冲洗。
实验组2：将0.02g实施例3制备的聚乙二醇凝胶片覆盖于整个刮宫手术创面处，缝合子宫切口，生理盐水冲洗。
实验组3：将0.02g实施例5制备的聚乙二醇凝胶片覆盖于整个刮宫手术创面处，缝合子宫切口，生理盐水冲洗。
对照组：不做处理。
正常组：随机取正常兔子，不对子宫做任何处理。
(2)观察指标：
一般情况：观察术后兔是否存活至实验完成，切口愈合及饮食情况。
大体观察：术后1周手术组，颈椎脱臼法处死动物，沿原切口进，观察宫腔粘连情况。
组织学观察：大体观察后，兔子宫组织样本的石蜡切片分别行HE和马松三色染色(Masson染色)。光学显微镜下观察各组兔子的组织形态学变化，并对其进行分级和显微化程度的半定量评分。
(3)实验结果：
1)所有动物状态良好，正常饮食。
2)对照组动物子宫内膜颜色不但较对照组苍白，可见宫腔狭窄几近闭塞，而实验组动物粘连情况较轻。
3)HE染色分析结果：
正常组的子宫内膜呈粉红光滑的正常外观，宫腔形态规则，内膜较厚，间质内可见腺体、血管和少量的成纤维细胞，巨噬细胞和浆细胞散在分布其中，内膜层表面有一层单层柱状上皮。
对照组子宫内膜上皮消失，间质内胶原纤维增多，排列紊乱，细胞减少，腺体几乎消失。
实验组较模型组纤维化样的改变明显减轻，间质腺体可见，并有增多的趋势。
其结果可见表1。
表1
正常组 对照组 实验组1 实验组2 实验组3
腺体数量 23.29±5.41 10.94±3.85 18.36±4.78 16.51±2.26 16.36±5.21
4)马松三色染色分析结果：
正常组Masson染色可见宫腔形态较规则，基质内胶原纤维蓝染，颜色较浅，排列规则，血管和腺体分布其中。肌层呈红色，排列规则。
对照组宫腔形态基本消失，间质内腺体明显减少，胶原纤维明显增多，蓝染加重，排列紊乱。
实验组较模型组胶原纤维明显减少，蓝染减轻，间质内腺体有明显增多的趋势。
其结果可见表2。
表2
正常组 对照组 实验组1 实验组2 实验组3
纤维化面积 19.38±4.31 72.67±6.21 28.73±5.14 33.11±5.84 32.69±4.76
5)从大体观察和组织学观察结果看，本发明所述的用于妇产科防粘连的医用材料有明显的防粘连效果。
实施例7用于妇产科防粘连的医用材料实时降解试验
将实施例1制备得到的用于妇产科防粘连的医用材料浸泡在pH7.4的PBS中，放置在37℃恒温水浴，每天观察降解情况，结果显示产品在10天内完全降解消失。
实施例8用于妇产科防粘连的医用材料细胞毒性试验
(1)样品制备
a)阴性对照(高密度聚乙烯)：以含10％血清的MEM培养基为浸提介质，按3cm2/ml比例加入浸提介质，置于CO2培养箱内，37℃浸提24h作为阴性对照液。
b)阳性对照：取500μl二甲基亚砜(DMSO)溶液溶于9.5ml含10％血清的MEM培养基，充分混合后制成5％的二甲基亚砜(DMSO)溶液。
c)实验组：无菌操作条件下,取实施例1制备的聚乙二醇凝胶片，以含10％血清的MEM培养基为浸提介质，按0.1g/ml+样品吸水量为浸提比例，置于CO2培养箱内，37℃浸提24h-26h。浸提液作为检测样品即为浸提原液(100％浸提液)。使用10％血清的MEM培养基与浸提原液以1：1比例稀释为50％浸提液。
(2)细胞准备
细胞采用ATCC CCL1[NCTC clone 929](小鼠成纤维细胞)，使用含10％血清的MEM培养基培养于37℃，5％CO2，饱和湿度条件下。当细胞生成至趋近融合，使用胰蛋白酶消化，收集细胞调整细胞浓度1×105个细胞/ml进行下述试验。
(3)试验步骤：
1)将配置好的1×105/mL细胞悬液接种于96孔培养板，设空白对照，阴性对照，阳性对照和实验组(100％，50％)，每组各设至少6孔，每孔接种100ul细胞悬液，37℃，5％CO2培养箱内培养24h。
2)培养结束后，弃去原培养液。空白对照组加入新鲜培养液，阴性对照组加入阴性对照品浸提液，阳性对照组加入阳性对照溶液，实验组分为加入检测样品溶液(100％，50％)。每孔100μl；放入37℃，5％CO2，继续培养24h。
3)于更换培养液后的24h，置显微镜下观察细胞形态。每孔加入20μl MTT染色剂(5mg/ml),继续培养3-4h。
4)培养结束后，弃去孔内液体，每孔加入150μl DMSO，置振荡器上振荡10min，在酶标仪570nm和630nm波长下测定吸光度(OD值)，计算相对增值率:
RGR＝(A570nm-A630nm)/(A0570nm-A0630nm)*100％
RGR—相对增殖率，％。
A---供试品组(阴性、阳性组)平均吸光度
A0---空白对照组平均吸光度。
(4)实验结果
实验结果见表3
表3
100％实验组 50％实验组 阳性对照 阴性对照
84％ 90％ 49％ 96％

Claims (13)

1.一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的医用材料由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团或叠氮基团的化合物制备得到；
所述具有CH2CH2O重复基团的化合物为具有如下式Ⅱ或式Ⅲ结构的聚乙二醇：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，j为0-10的整数；
F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组：马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺基和炔基；
所述的含有伯胺基团的化合物为聚赖氨酸；或，所述的含有伯胺基团的化合物为具有式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ结构的化合物：
NH2-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-NH2 Ⅳ；
所述的含有巯基基团的化合物为具有式Ⅶ、Ⅷ或Ⅸ结构的化合物：
HS-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-SH Ⅶ；
所述的含有叠氮基团的化合物为具有式Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ的结构的化合物：
N3-X-CH2-CH2-O-(CH2CH2O)n-2-O-CH2-CH2-X-N3 Ⅹ；
其中：
n为3-2000的整数；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为平均值为3-250的整数；
l为≥1的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOC(CH2)jCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OOC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-；其中，i为0-10的整数，j为0-10的整数；
所述的医用材料为干凝胶。
2.权利要求1所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物数均分子量为300-60,000道尔顿。
3.权利要求1所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物数均分子量为10,000-20,000道尔顿。
4.权利要求1所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的具有CH2CH2O重复基团的化合物数均分子量为20,000道尔顿。
5.权利要求1所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的聚赖氨酸为聚二赖氨酸、聚三赖氨酸、聚四赖氨酸、聚五赖氨酸或聚六赖氨酸。
6.权利要求1-5任一项所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的干凝胶由具有CH2CH2O重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团或叠氮基团的化合物混合后，成型、干燥得到。
7.权利要求6所述的一种用于妇产科防粘连的医用材料，其特征在于，所述的干燥为冷冻干燥。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的用于妇产科防粘连的医用材料的方法，其特征在于，包括：
(1)将具有CH2CH2O重复基团的化合物和含有伯胺基团、巯基基团或叠氮基团的化合物溶解在溶剂中制备凝胶溶液；
(2)将步骤(1)制备得到的凝胶溶液放置在模具中形成凝胶；
(3)将凝胶取出，冷冻干燥，即得所述医用材料，其为干凝胶。
9.权利要求8所述的一种制备用于妇产科防粘连的医用材料的方法，其特征在于，
所述的步骤(1)包括：将具有CH2CH2O重复基团的化合物和含有伯胺基团、巯基基团或叠氮基团的化合物溶解在同一溶剂中制备凝胶溶液；
或者，所述的步骤(1)包括：将具有CH2CH2O重复基团的化合物溶解在第一溶剂中制备第一凝胶溶液，将含有伯胺基团、巯基基团或叠氮基团的化合物溶解在第二溶剂中制备第二凝胶溶液，混合上述两种溶液，得到凝胶溶液；
所述的同一溶剂为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、硼酸、盐酸中的一种或两种以上配制而成的溶液；
所述的第一溶剂为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、硼酸、盐酸中的一种或两种以上配制而成的溶液，所述的第二溶剂为磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸中的一种或两种以上配制而成的溶液。
10.权利要求9所述的一种制备用于妇产科防粘连的医用材料的方法，其特征在于，所述的同一溶剂为磷酸缓冲液，浓度范围0.01M-0.1M，pH为6.0-8.0，所述的同一溶剂中还包含有反应催化剂，所述的催化剂为含有Cu离子的溶液，所述的催化剂的浓度范围1-30mM；所述的第一溶剂为磷酸缓冲液、稀盐酸溶液，浓度为0.01M-0.1M，pH为2.0-6.0；所述的第二溶剂为硼酸缓冲液、磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，浓度为0.01M-0.1M，pH为7.0-10.0。
11.权利要求10所述的一种制备用于妇产科防粘连的医用材料的方法，其特征在于，所述的催化剂的浓度范围为10-20mM。
12.权利要求1-7任一项所述的医用材料在制备用于妇产科防粘连的药物、医疗器械或医用设备的应用。
13.权利要求1-7任一项所述的医用材料在制备预防和/或治疗宫腔粘连、腹腔粘连或盆腔粘连的药物、医疗器械或医用设备的应用。
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