CN102397587A - 一种宫腔防粘连材料及其制备工艺和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种宫腔防粘连材料及其制备工艺和用途。该防粘连材料以壳聚糖为主要原料，包括水溶性壳聚糖和羧甲基壳聚糖，其制备的工艺流程是100ml的壳聚糖溶液中，含有壳聚糖1-7g，甘油1-8g，室温下充分溶胀后搅拌均匀，加入环保型交联剂0.2-15％，搅拌均匀，充分交联，真空去泡，倒入模具，置入冰箱冷冻成形后，真空冷冻干燥24-48小时，得到的海绵体经包装辐射灭菌后即得成品。本发明使用环保型交联剂，包括京尼平、环氧类交联剂、三聚磷酸钠、聚磷酸钠以及水溶性铝盐、钙盐和铁盐中任选一种，避免了常规醛基类交联剂的毒性，安全无毒。本发明主要应用于妇女子宫腔手术后预防子宫腔粘连等腔道防粘连的医疗领域。

Description

一种宫腔防粘连材料及其制备工艺和用途

技术领域

本发明涉及一种宫腔防粘连材料，具体地说是涉及一种以壳聚糖为主要原料制备的可降解性宫腔防粘连海绵及其制备工艺和用途。

背景技术

宫腔粘连是由于宫腔手术创伤，特别是流产刮宫过度和炎症引起的宫内膜部分或全部受损，造成月经过少、闭经以及生育障碍的一种内膜损伤性疾病。任何引起子宫内膜破坏的因素都可引起子宫腔粘连，宫腔粘连与妊娠有关的约占91％；常见于行人工流产术或自然流产后的刮宫术后，以及产后出血刮宫术后；非妊娠引起的宫腔粘连约占9％，如子宫内膜结核、子宫肌瘤挖除术，诊断性刮宫术等。临床表现为：月经异常，如月经过少，严重粘连可引起闭经。若粘连封闭部分宫腔，患者可能怀孕，但易发生流产、早产、异位妊娠、宫中胎死等，如完全闭锁患者可以表现为不孕。根据不同的分类标准可以分为周边型粘连和中央型粘连；或是内膜性粘连、纤维肌性粘连、结缔组织性粘连，也可以分为轻、中、重度粘连三个等级。

减少宫腔的粘连的发生必需从两层次入手，一是加强对宫腔粘连的预防，另一个是对宫腔粘连有效的治疗，防止复发。从前面的资料可以看出，宫腔粘连发生的90％以上的原因和妊娠有关，其中大部分由于刮宫引起(罗丽兰主编.不孕与不育.北京：人民卫生出版社，1998：477～479；于新艳，高丽军，段承志.36例宫腔粘连的宫腔镜诊断与治疗.中国内镜杂志.2001.7(5).54～55)，因此，在刮宫后做好预防宫腔粘连的处理，就可以大大的减少宫腔粘连的发生率；行刮宫术时，特别是怀孕后的刮宫，由于激素的作用，由于妊娠子宫壁较软，刮宫时不易控制深度，或过度搔刮宫腔，吸宫时负压过大，时间过长，将子宫内膜基底层刮掉，产生术后宫腔粘连；吸头、刮匙反复进出宫口，不正规扩张宫颈等均能加重损伤，增加术后宫腔粘连的机会。刮宫后的常规处理是抗炎，没有特殊的针对宫腔粘连预防措施，这是90％以上宫腔粘连的病因，应该重视刮宫后的宫腔粘连的预防。对于已经发生宫腔粘连的患者，需要有效的治疗。

关于宫腔粘连的治疗包括手术分离粘连和防止新的粘连形成。目前比较一致的观点是宫腔镜辅助粘连分离后，立即放置节育环，同时联合应用1～3个疗程的雌激素或雌孕激素，这种治疗方法对重度宫腔粘连的疗效不足(Preutthipan S，Linasmita V.Reproductiveoutcome following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions：a result of 65casesat Ramathibodi hospital.J Med Assoc Thai，2000，83(1)：42-46)，还远不能达到令人满意的程度。其它的治疗方法基本也是建立在此基础上，如在宫腔内放置气囊，使用防粘连凝胶等措施，但总体效果不理想，有研究报道，严重的宫腔粘连者术后60％会发生再粘连(董军响，刘巧香，袁瑞珍.宫腔镜下重度宫腔粘连分解术后两种防粘连方法的临床分析.中国医药导报.2010，7(3)：33)。

为什么宫腔粘连手术后复发率如此之高呢？有学者对此作了分析，宫腔粘连术后，特别是重度粘连分离后，宫腔内的创面可能没有活动性出血，但在其后的短时间内，创面仍然会有渗血，血液发生凝固，宫腔创面间被血凝块粘合在一起，血凝块机化后即发生宫腔粘连。常规治疗手段之一宫腔内放置避孕环起到局部的物理阻隔，从而降低宫腔粘连发生，但是避孕环中央中空，起不到阻隔作用，真正起到的阻隔面积和整个宫腔创面相比比例十分小；另外，放置避孕环后局部发生无菌性炎症，影响宫腔伤口、内膜的愈合，炎症时宫腔粘连的重要因素之一；术后在宫腔内放置气囊，或同时注入透明质酸，去除气囊放置节育环治疗的，可以降低再粘连的发生率，但临床上还是有较高比例的再粘连，这是因为气囊的存在，压迫宫壁，影响内膜的血供，从而影响内膜的再生、修复，气囊去除后物理阻隔消失，未愈合的创面就可能相互粘连，使用的透明质酸凝胶，在宫腔内存留的时间短，不能完全预防再粘连的发生。

从以上分析可以来看，要降低再粘连的发生率应该从两个方面着手，一是加快创面的愈合，内膜再生；二是，在没有愈合前，尽量使受损的宫腔内壁处于分离状态。对于前者可以通过应用激素调整，可以加快内膜的修复速度；但对于后者，目前没有很好的措施，因为宫腔内膜修复的时间，按一个月经周期来算，需要20-30天左右内膜才有可能修复完整，如何使这段时间内宫腔创面被有效的隔离，并且不影响子宫内膜本身的修复，将是解决宫腔粘连的有效途径之一，但市场上的没有相应的产品能满足该要求。因此，开发一种新型的能满足以上要求宫腔防粘连产品，十分紧急和必要，这也是本发明的出发点。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种有效预防宫腔粘连，降低宫腔粘连手术后再粘连率的防粘连材料。为了达到该目的，要解决3大问题：

1、宫腔防粘连材料的形态必须适宜，有利于宫腔防粘连和在宫腔特殊部位方便使用；

2、宫腔防粘连材料要具有良好的防粘连作用；

3、宫腔防粘材料在宫腔内降解时间必须可控。

解决这几个问题的具体的设计思路如下：目前市场上已有的防粘连产品主要为两种形态，一种为凝胶态、一种为膜状。这两种形态在宫腔防粘连中存在以下缺陷：凝胶态防粘连产品由于具有流动性，在宫腔内存留的时间短，达不到理想的效果；而膜状防粘连产品，由于产品本身缺乏刚性，放入宫腔铺开困难，另外也容易滑动，脱落。因此，本发明采用的形态为海绵状，海绵状具有一定的刚性利于放置，方便使用，同时海绵状表面粗糙、并具有一定的厚度，增加与创面的摩擦力，不易滑落。海绵加工利用真空冷冻干燥法实现。对于防粘连材料的选择，常见的防粘连材料有透明质酸(钠)、聚乳酸、壳聚糖(几丁质)。透明质酸(钠)作为防粘连材料价格比较昂贵，同时它的防粘连效果和它的分子量及交联度有一定的关系，而国内透明质酸(钠)的交联度普遍不高，影响防粘连效果，其体内存留的时间在3-15天左右；聚乳酸由于降解后的强酸性，会导致宫腔内PH值降低，影响宫腔内膜层的修复，故目前我们采用能溶解于水的壳聚糖，包括水溶性壳聚糖和羧甲基壳聚糖。壳聚糖分子中含有某些有助于细胞粘附和保持细胞分化功能的信息，具有减少成纤维细胞生长，减少瘢痕形成，防止组织粘连的作用；壳聚糖还是已知天然多糖中唯一的带正电荷的碱性多糖，具有不依赖内外凝血途径的止血作用，宫腔手术后有局部的渗血，使用壳聚糖防粘连海绵防粘连的同时，也达到了止血的效果，一举两得；另外，壳聚糖具有促进内皮细胞、毛细血管及神经生长、抑菌消炎作用。综合以上的各种因素，认为壳聚糖是宫腔防粘连材料的首选原料。对于最后一个问题，宫腔防粘连材料降解时间的可控性，发现可以通过调节壳聚糖的交联程度，以及海绵的孔隙率和空隙大小就能实现控制防粘连海绵在宫腔内存留的时间的目的。从而确定本发明的形态是海绵状，原料主要是壳聚糖，即一种降解时间可控的壳聚糖防粘连海绵。

本发明一种宫腔防粘连材料，用以防止宫腔粘连，降低宫腔粘连术后粘连复发率的一种降解时间可控的壳聚糖防粘连海绵采用的技术方案是：

一种宫腔防粘连材料，由壳聚糖、甘油、交联剂、去离子水组成，其特征在于：所述的宫腔防粘连材料的结构为海绵状，其主要原料壳聚糖为水溶性壳聚糖和羧甲基壳聚糖中的一种或两种混合物。

其制备工艺如下：使100ml的壳聚糖溶液中，含有壳聚糖1-7g，甘油1-8g，室温下充分溶胀后搅拌均匀，加入浓度为0.2-15％的环保型交联剂，搅拌均匀，充分交联，真空去泡，冷冻成形后，真空冷冻干燥24-48小时，包装辐射灭菌后即得成品。

本发明宫腔防粘连材料的尺寸可以由模具来控制，也可以是真空冷冻干燥后按需切割而成。

本发明中使用的交联剂为环保型交联剂，包括：京尼平、环氧类交联剂、三聚磷酸钠、聚磷酸钠以及水溶性铝盐、钙盐和铁盐中任选一种。本发明中交联剂的浓度具有比较大的选择范围，考虑到交联剂的一些毒副作用，优选毒副作用低、用量尽可能少的交联剂进行交联。

本发明宫腔防粘连材料应用于妇女子宫腔手术后预防子宫腔粘连等腔道防粘连的医疗领域。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖1g，含甘油1g，室温混合均匀，同时加入1％氯化铝溶液15ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥24小时，得到的海绵体切割成所需规格，经包装灭菌后即得成品。

实施例2

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖7g，含甘油8g，室温混合均匀，同时加入15％氯化钙溶液1ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥30小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例3

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖4.5g，含甘油4g，室温混合均匀，同时加入0.2％三聚磷酸钠溶液10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥30小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例4

100ml壳聚糖水溶液，含羧甲基壳聚糖1g，含甘油1g，室温混合均匀，同时加入1％京尼平10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥24小时，得到的海绵体切割成所需规格，经包装灭菌后即得成品。

实施例5

100ml壳聚糖水溶液，含羧甲基壳聚糖7g，含甘油8g，室温混合均匀，同时加入15％氯化钙溶液1ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥30小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例6

100ml壳聚糖水溶液，含羧甲基壳聚糖4.5g，含甘油4g，室温混合均匀，同时加入1％三聚磷酸钠10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥30小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例7

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖2g，羧甲基壳聚糖5g，含甘油6g，室温混合均匀，同时加入0.2％三聚磷酸钠10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥24小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例8

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖5g，羧甲基壳聚糖2g，含甘油5g，室温混合均匀，同时加入1％京尼平10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入各种所需规格的模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥24小时，得到的海绵体经包装灭菌后即得成品。

实施例9

100ml壳聚糖水溶液，含水溶性壳聚糖5g，羧甲基壳聚糖2g，含甘油5g，室温混合均匀，同时加入1％京尼平10ml，搅拌均匀，在室温状态下进行交联，真空负压去除气泡，然后倒入模具中，冷冻冰箱中充分冷冻成形。取出后，脱去模具，马上置入已经预冷的真空冷冻干燥机中干燥24小时，得到的海绵体切割成所需规格，经包装灭菌后即得成品。

Claims (5)

1.一种宫腔防粘连材料，由壳聚糖、甘油、交联剂、去离子水组成，其特征在于：所述的宫腔防粘连材料的结构为海绵状，其主要原料壳聚糖为水溶性壳聚糖和羧甲基壳聚糖中一种或两种的混合物；每100ml壳聚糖溶液中含水溶性壳聚糖和羧甲基壳聚糖中一种或两种混合物物1～7g，甘油1～8。

2.根据权利要求1所述的宫腔防粘连材料，由壳聚糖、甘油、交联剂、去离子水组成，其特征在于其制备工艺如下：使100ml的壳聚糖溶液中，含有壳聚糖1-7g，甘油1-8g，室温下充分溶胀后搅拌均匀，加入环保型交联剂搅拌均匀，充分交联，真空去泡，倒入模具，置入冰箱冷冻成形后，真空冷冻干燥24-48小时，得到的海绵体经包装辐射灭菌后即得成品。

3.根据权利要求1所述的宫腔防粘连材料，其特征在于交联剂为环保型交联剂，包括：京尼平、环氧类交联剂、三聚磷酸钠、聚磷酸钠以及水溶性铝盐、钙盐和铁盐中任选一种，浓度为0.2-15％。

4.根据权利要求1所述的宫腔防粘连材料用途，其特征在于应用于妇女子宫腔手术后预防子宫腔粘连等腔道防粘连的医疗领域。

5.根据权利要求2所述的海绵体，其特征在于海绵体的尺寸可以由模具来控制，也可以是真空冷冻干燥后按需切割而成。