CN110064077A - 一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶 - Google Patents

一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，该水凝胶主要组分包括丝素蛋白、泊洛沙姆、环二肽、液态氟碳、吲哚箐绿，其中吲哚箐绿具有光热效应，而液态氟碳在热能作用下可以迅速转化为气体。因此宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶应用宫腔内原位注射方式给予后，结合应用785nm近红外光进行宫腔内照射，可以迅速膨胀形成充满气孔的弹性三维结构水凝胶，用于宫腔黏连的高效治疗。

Description

一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶
技术领域
本发明涉及一种宫腔黏连治疗的水凝胶，特别涉及宫腔内原位注射的丝素蛋白水凝胶的组成、制备及其用途。
背景技术
宫腔黏连是全世界范围内普遍存在的疾病，目前已成为女性继发性不孕的第二大病因。宫腔黏连(Intrauterine adhesion，IUA)是指由于感染或者损伤等因素引起的子宫内膜的基底层破坏，导致宫腔内形成黏连或者纤维疤痕。宫腔黏连从首次由Fritsch报道至今已有120余年。1948年Asherman描述了29例流产或后刮宫发生IUA的病例，并将其定义为“损伤性闭经”的病例，从而引起了人们对该病的重视，将其称为Asherman综合征(Asherman’s syndrome，AS syndrome，AS)。目前研究发现宫腔黏连可导致一系列并发症，如月经异常继发性不孕、复流产和妊娠并发症。临床上常用的治疗方法包括宫腔镜下黏连分离术和应用激素药物促进子宫内膜组织的再生。然而，这些治疗后复发率仍然很高，并且一些药物副作用不可避免。虽然宫腔镜下黏连分离术是重新构建子宫解剖结构并且恢复内膜功能最有效的方法之一，但手术本身可能会损伤子宫内膜上皮细胞，术后易出现再黏连。防治术后再黏连的方法很多，多数学者倾向于以物理屏障治疗为主的综合治疗，如放置宫内节育器加用雌激素、放置球囊导尿管、放置各种材质制作的宫腔内装置、宫腔注射透明质酸胶体、几丁搪、羊膜移植等治疗。其中以宫腔镜下黏连分离术并辅以放置宫内节育器、雌激素的联合治疗方法为主，但应用效果并不理想，且带来引起内分泌失调等诸多隐患。因此，防治术后再黏连已成为困扰临床治疗的重要问题。
针对宫腔黏连及其复发，目前缺乏有效的治疗技术。虽然已有阴道栓剂、灌洗剂、片剂作为宫腔内制剂应用的报道，但其疗效不佳，其主要原因在于现有这些制剂没有考虑宫腔特殊生理结构特点，导致原位给予的制剂不能迅速膨胀以便支撑起黏连部位，形成稳定的弹性三维结构。此外，由于子宫内膜黏液的快速分泌更新，导致宫腔内治疗药物快速流失，从而无法达到有效的药物治疗浓度。水凝胶是一类具有力学强度、弹性模量的半固体制剂。温敏型水凝胶联合原位给药注射技术为宫腔制剂应用提供良好的基础。但已有报道的温敏型水凝胶虽然可以快速成型，但不具备迅速膨胀能力，不能在宫腔里支撑起黏连部位，形成稳定的弹性三维结构。
以上这些因素成为阻碍目前宫腔内制剂在治疗宫腔黏连中的瓶颈。
从临床治疗角度出发，宫腔黏连治疗的制剂应在原位给药后迅速膨胀，以便支撑起黏连部位，形成稳定的弹性三维结构，同时满足以下条件：生物相容性好、原位快速成型、力学强度和弹性等理化参数适宜、子宫内膜亲和性高、不受子宫内膜黏液快速冲洗的影响。
目前尚缺乏一种能够同时满足以上要求的宫腔内给药制剂。
发明内容
本发明的目的在于克服“现有宫腔内制剂不能同时满足宫腔黏连治疗所有要求”的瓶颈，提供一种具备迅速膨胀能力的安全高效的弹性水凝胶，为防治宫腔黏连提供最佳的条件。
申请人发现，一些光敏物质可以在光辐射作用下产生热量，具有光热效应。而液态氟碳具有良好的水溶性和安全性，可以在热能作用下可以迅速转化为气体。因此申请人通过大量实验，尝试将两者结合，应用于水凝胶中，发挥协同作用，形成热能感应型迅速膨胀的三维弹性水凝胶，且保证其安全性和持久性符合宫腔黏连治疗的需要。
因此，本申请保护的一种用于宫腔黏连治疗的宫腔内原位注射的丝素蛋白水凝胶，该水凝胶主要组分包括丝素蛋白、泊洛沙姆、环二肽、液态氟碳、吲哚箐绿和水。
上述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶中各组分质量配比为：丝素蛋白2～16份，泊洛沙姆10～20份，环二肽0.01～2份，液态氟碳1～10份，吲哚箐绿0.01～1份，水100份。
上述的水凝胶中各组分质量配比为：丝素蛋白8～10份，泊洛沙姆12～15份，环二肽0.05～0.5份，液态氟碳3～6份，吲哚箐绿0.05～0.1份，水100份。
上述的环二肽优选环(天冬氨酸-脯氨酸)二肽。
上述的泊洛沙姆包括泊洛沙姆及其衍生物，优选肝素修饰泊洛沙姆。
上述的液态氟碳为全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷中的一种或几种。
一种上述的宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶制备方法，按照水凝胶各组分的质量配比称取后，以下述方案配制：
(1)蒸馏水分成等量的两份；
(2)将丝素蛋白加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入吲哚箐绿，混匀；
(3)将泊洛沙姆加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入环二肽，混匀；
(4)将(2)溶液加入(3)溶液中，混匀后加入液态氟碳，混匀，形成均匀的水凝胶。
上述的水凝胶中进一步加入治疗因子或药物。
上述的水凝胶中进一步加入电解质、抗氧剂、黏合剂、pH调节剂。
上述的水凝胶应用宫腔内原位注射方式给予，用于宫腔黏连的治疗。
本申请保护的技术方案中各组分是协同互补和必要的关系，共同发挥作用。
附图说明
图1是本发明的宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶在785nm近红外光照射下迅速膨胀形成弹性水凝胶
图2是本发明的宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶冻干品内部微观结构
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶的制备
制备方法：按照表1的质量配比量取水凝胶各组分，按照以下方案制备的丝素蛋白水凝胶的实验组和对照组：
(1)100g蒸馏水分成等量的两份；
(2)将丝素蛋白加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入吲哚箐绿，混匀；
(3)将泊洛沙姆加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入环二肽，混匀；
(4)将(2)溶液加入(3)溶液中，混匀后加入液态氟碳，混匀，形成均匀的水凝胶。
表1宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶实验组和对照组的组成
注：“/”：代表该项组分空缺；“()”：代表该项组分被括号内组分替换；①：环(天冬氨酸-脯氨酸)二肽；②：环(脯氨酸-亮氨酸)二肽；③：环(天冬氨酸-甘氨酸)二肽；④：环(色氨酸-色氨酸)二肽；⑤：环(苯丙氨酸-色氨酸)二肽；⑥：甘氨酸-脯氨酸二肽；⑦：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽。
实施例2宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶的体内应用评价
(1)兔宫腔黏连动物模型
动物准备：健康成年雌性未孕普通级新西兰大白兔，3000g～4000g，自由摄水，适应性饲养1周。
建模手术：术前禁食水12h，用20％的乌拉坦耳缘静脉注射新西兰大白兔(5mg/kg)进行麻醉，将雌兔仰卧位固定于实验动物手术台上，备皮刀剃净下腹部兔毛，用酒精消毒下腹部皮肤，切口位于耻骨联合上2指，取纵切口，逐层切开皮肤、肌肉进腹，切口长约2cm查见双侧子宫，在子宫中下1/3处行0.5cm纵切口，用直径4mm刮勺刮取子宫内膜，当感觉子宫四壁均粗糙时，停止刮宫。将脂多糖棉线里入损伤段子宫，棉线残端留置于腹部，留长约3cm尾丝，剪去多余棉线，缝合子宫切口，生理盐水冲洗腹腔，关腹。2天后取出子宫腔内棉线。整个手术过程中严格遵照无菌操作原则。
(2)宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶的体内应用效果
应用以上建立好的兔宫腔黏连模型，各组水凝胶经原位注射到宫腔内，应用785nm近红外光进行宫腔内照射30s，水凝胶中的吲哚箐绿发生光热效应，促使液态氟碳气化，从而迅速形成均匀多孔的三维结构弹性水凝胶。经过3周，比较分析各组水凝胶对宫腔黏连的治疗作用。在治疗后的第3周，用20％的乌拉坦耳缘静脉注射新西兰大白兔(5mg/kg)进行麻醉，经造模时所用切口剪开，暴露子宫组织，小心取出子宫，置于4％多聚甲醛中固定24h。将存放在4％多聚甲醛的子宫组织取出，用纱布包好放在细水流下冲洗过夜。硬蜡包埋，以5μm厚度的进行组织切片。
将以上兔子宫组织的病理切片，通过HE染色、TUNEL细胞凋亡、免疫组化方法，测定兔宫腔黏连的治疗效果；应用透射电镜(TEM)观察切取各组子宫内膜电镜标本，比较经不同组水凝胶应用后宫腔黏连部位的组织形态变化。
基于以上结果，采用双盲法评价各组水凝胶的应用效果，分别从宫腔外观形态、黏连程度、组织学观察(腺体表达及纤维化程度是否改善)、内膜上皮细胞恢复程度等方面进行评价，给出评分(满分10分)，分数越高代表效果越好。
实验结果：兔宫腔黏连治疗水凝胶的实验结果见表2。
宫腔外观形态观察发现，各个实验组的子宫外观呈粉红色，子宫内膜区呈灰白色，可见腺体开口，表面无出血或充血点。黏连程度评价发现，子宫内膜黏连处较为平滑完整，未见明显黏连。组织学观察表明，子宫内膜腺体表达及纤维化程度均明显改善，改善胞饮突的表达和发育，逆转宫腔黏连的病理改变。从内膜上皮细胞恢复程度发现，子宫内膜表面完整，上皮细胞排列整齐。各实验组中，以实验组6的综合评分最佳，其次是实验组1。
从表2结果可见，对照组的应用效果评分明显低于对照组。宫腔外观形态观察发现，各个对照组宫腔内轻度积水，内膜区成灰白色，厚薄不均。黏连程度评价发现，子宫内膜黏连处尽管已有所修复，但表面不完整。组织学观察表明，子宫内膜腺体表达及纤维化程度未得到明显改善，胞饮突的表达和发育还不成熟，宫腔黏连的病理指标还未达到正常水平。从内膜上皮细胞恢复程度发现，子宫内膜表面不完整，上皮细胞少且排列不整齐。各对照组中，以对照组1、2、4、5、11、12的综合评分最差。
由上可知，各实验组对于宫腔黏连具有良好的治疗效果，可以作为宫腔黏连治疗的水凝胶。
表2各组水凝胶的应用效果
分组 宫腔外观形态 黏连程度 组织学观察 内膜上皮细胞恢复程度 综合评分
实验组1 10 9 9 9 9
实验组2 8 7 6 7 7
实验组3 8 7 6 7 7
实验组4 6 5 6 6 6
实验组5 6 5 6 6 6
实验组6 10 10 10 10 10
实验组7 9 8 7 8 8
实验组8 9 8 7 8 8
实验组9 7 6 7 7 7
实验组10 7 6 7 7 7
对照组1 2 1 2 2 2
对照组2 2 2 2 1 2
对照组3 4 3 3 2 3
对照组4 2 2 2 2 2
对照组5 2 2 2 2 2
对照组6 4 3 4 4 4
对照组7 3 4 4 4 4
对照组8 4 4 3 4 4
对照组9 4 4 4 3 4
对照组10 4 4 4 3 4
对照组11 1 2 2 2 2
对照组12 2 2 1 2 2
对照组13 3 3 2 3 3
对照组14 3 3 3 3 3
对照组15 3 3 3 2 3
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶主要组分包括丝素蛋白、泊洛沙姆、环二肽、液态氟碳、吲哚箐绿和水。
2.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶中各组分质量配比为：丝素蛋白2～16份，泊洛沙姆10～20份，环二肽0.01～2份，液态氟碳1～10份，吲哚箐绿0.01～1份，水100份。
3.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶中各组分质量配比为：丝素蛋白8～10份，泊洛沙姆12～15份，环二肽0.05～0.5份，液态氟碳3～6份，吲哚箐绿0.05～0.1份，水100份。
4.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的环二肽优选环(天冬氨酸-脯氨酸)二肽。
5.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的泊洛沙姆包括泊洛沙姆及其衍生物，优选肝素修饰泊洛沙姆。
6.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的液态氟碳为全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷中的一种或几种。
7.一种权利要求1所述的宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的水凝胶按照各组分质量配比称取后，以下述方案配制：
(1)蒸馏水分成等量的两份；
(2)将丝素蛋白加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入吲哚箐绿，混匀；
(3)将泊洛沙姆加入到半量的蒸馏水中，溶解混匀后加入环二肽，混匀；
(4)将(2)溶液加入(3)溶液中，混匀后加入液态氟碳，混匀，形成均匀的水凝胶。
8.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶中进一步加入治疗因子或药物。
9.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶中进一步加入电解质、抗氧剂、黏合剂、pH调节剂。
10.如权利要求1所述的一种宫腔黏连治疗的丝素蛋白水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶应用宫腔内原位注射方式给予，用于宫腔黏连的治疗。
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