CN113521376B - 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 - Google Patents
一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用，包括含有氨基化合物的酸性缓冲液的第一注射器；含有碱性缓冲液的第二注射器；含有两种不同结构和/或分子量的聚乙二醇衍生物的粉剂瓶；以及配套工具，其包含推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等零部件。该密封剂是以两种不同分子量和/或结构的聚乙二醇衍生物与氨基化合物进行复合交联形成的水凝胶，同时氨基化合物溶解在酸性缓冲液中，进一步降低了密封剂的溶胀率和提高了成胶速度，具有‑20％＜溶胀率＜20％和成胶时间小于1s的特性，可用于脑、脊柱等手术部位的辅助密封。
Description
技术领域
本发明属于医用器械技术领域，具体涉及一种外科密封剂试剂盒，及所述外科密封剂试剂盒在脑、脊柱相关外科手术中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
医用密封胶属于生物医学工程材料范畴，使用前一般是为液体状态，使用过程中变为凝胶，最终起到黏结创面、止血、防堵漏、防渗液、防粘连等作用。目前临床应用的医用密封胶产品包括：天然成分密封胶(纤维蛋白类胶)、半合成胶(明胶及白蛋白类胶)、全合成胶(丙烯酸酯类和聚乙二醇类胶)。其中，聚乙二醇类密封胶具有柔韧坚固的优良力学性能，并且可被吸收，具有良好的生物相容性。该类产品形成凝胶后也可用于防粘连手术。最具典型性的产品是美国ConfluentSurgical公司生产的DuraSealTM胶，用于神经外科手术硬脑膜缝合后的密封，防止脑脊液的泄露，进而减少由此引发的系列并发症。该密封胶也是由双组分构成，使用时双组分共混喷涂到创面。其中一组分为琥珀酰亚胺活性酯基团封端的四臂聚乙二醇水溶液，另一组分为三赖氨酸水溶液。两组分共混后，聚乙二醇上的活性基团与人体组织的氨基以及三赖氨酸发生亲核反应形成交联的聚乙二醇水凝胶。DuraSealTM胶使用后可在4～8周内被人体分解吸收，该类密封胶已于2003年和2005年分别在欧洲和美国批准上市。类似产品还有美国百特公司生产的
胶，2001获美国FDA批准上市。GenzymeBiosurgery公司生产的FocalSeal胶也是聚乙二醇类密封胶，该产品需要在光引发下聚合形成凝胶实现密封功能。以DuraSealTM胶和
胶为代表的聚乙二醇类密封胶广泛应用在神经外科手术中，但是其价格昂贵。同时该类产品也有相关并发症的报道，如：神经外科手术中使用聚乙二醇水凝胶封堵创面后，水凝胶吸收人体体液，体积溶胀，压迫脊柱神经，最终导致四肢瘫痪的不良事件。因此，溶胀率低、成胶速度快对于外科密封剂的使用具有重要意义。
发明内容
基于上述技术背景，降低密封剂的溶胀程度及快速成胶对于保障术后安全具有重要的意义。本发明针对复合型聚乙二醇类密封胶研究过程中发现，采用不同分子量的聚乙二醇类衍生物复合会对密封剂的溶胀率和成胶速度产生影响。另外，本发明将交联剂成分溶解在酸性溶液中，该方式可以使交联剂与聚乙二醇衍生物充分混合，成胶速度更快，交联更充分，溶胀率更低，降解时间更长。因此，本发明提供了一种复合交联低溶胀外科密封剂试剂盒及其应用，该试剂盒提供的密封剂具有-20％～20％的溶胀率和小于1s的成胶时间，更加适用于脑、脊柱等部位的外科手术，有效减少密封剂对神经的压迫。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种外科密封剂试剂盒，所述试剂盒中包括聚乙二醇衍生物、交联剂及缓冲液；其特征在于，所述聚乙二醇衍生物为至少两种不同分子量聚乙二醇类化合物的组合，所述聚乙二醇类化合物具有如下式Ⅰ所示的结构：
上述式Ⅰ中，
m为2～10范围内的整数，优选的，m＝2、3或10；
n为20～300范围内的整数；
p为1～8范围内的整数，优选的，p＝2、4、6或8；进一步的，所述p＝6或8，此时密封剂中交联点更多，成胶速度更快；
R选自乙二醇、丙三醇、甘露醇、三羟甲基丙烷、二聚甘油、季戊四醇、二聚季戊四醇、山梨糖醇、三聚季戊四醇、六聚甘油或蔗糖；式Ⅰ所示化合物的分子量为3000～20000道尔顿。
本发明研究发现，不同分子量的聚乙二醇类化合物复合使用会产生一种“镶嵌”效应，低分量的聚乙二醇类化合物(“沙子”)和高分子量的聚乙二醇类化合物(“石头”)形成的密封剂的空间结构更加紧密，溶胀率更低，机械强度更高。
另外，目前市场上有多种在售的聚乙二醇类密封剂，例如
(Angiotech)、
(Integra)和
(Stryker)，
等。其中，
的交联剂为三赖氨酸和/或聚乙烯亚胺等，并且溶解在碱性缓冲液中。而本发明发现，将氨基化合物类交联剂实现溶解在酸性缓冲液中，使用时，交联剂与聚乙二醇衍生物的混合更加充分、成胶速度更快、交联也更充分，溶胀率更低，降解时间更长。
本发明第二方面，提供第一方面所述试剂盒在脑、脊柱相关外科手术中的应用。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明提供了一种复合交联低溶胀外科密封剂试剂盒，具体的，本发明发现采用不同分子量的聚乙二醇类衍生物进行交联可以通过分子间的“镶嵌”作用降低密封剂溶胀效果。另外，通过改善交联剂的溶解方式，将氨基化合物类交联剂溶于酸性缓冲液中能够获得更加充分的溶解效果，这种溶解效果的改善使交联反应进行更加快速，密封剂成胶速度也更快。因此，本发明提供的密封剂具有-20％～20％的溶胀率和小于1s的成胶时间，该密封剂应用于脑、脊柱等神经分布更为密集的部位安全性更好，具有良好的临床应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明中所述外科密封剂试剂盒示意图；
其中，01-氨基化合物酸性缓冲液，02-碱性缓冲液，03-第一注射器，04-第二注射器，05-粉剂瓶，06-聚乙二醇类化合物1，07-聚乙二醇类化合物2，08-推板，09-支架，10-两通连接器，11-雾化喷头。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，外科密封剂在临床手术具有广泛的应用，现有密封剂的溶胀率一般可达到50％以上，应用于外科手术的创面可能会压迫周围神经或血管。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种复合交联的、低溶胀型外科密封剂试剂盒。
本发明第一方面，提供一种外科密封剂试剂盒，所述试剂盒中包括聚乙二醇衍生物、交联剂及缓冲液；其特征在于，所述聚乙二醇衍生物为至少两种不同分子量聚乙二醇类化合物的组合，所述聚乙二醇类化合物具有如下式Ⅰ所示的结构：
上述式Ⅰ中，
m为2～10范围内的整数，优选的，m＝2、3或10；
n为20～300范围内的整数；
p为1～8范围内的整数，优选的，p＝2、4、6或8；进一步的，所述p＝6或8，此时密封剂中交联点更多，成胶速度更快；
R选自乙二醇、丙三醇、甘露醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、二聚甘油、二聚季戊四醇、山梨糖醇、三聚季戊四醇、六聚甘油或蔗糖；式Ⅰ所示化合物的分子量为3000～20000道尔顿。
进一步的，本发明效果较好的实例中，所述聚乙二醇类化合物可以为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(4-arm-PEG-SS)、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-arm-PEG-SG)、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(4-arm-PEG-SSeb)、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(6-arm-PEG-SS)、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(6-arm-PEG-SG)、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(6-arm-PEG-SSeb)、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(8-rm-PEG-SS)、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(8-arm-PEG-SG)或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(8-arm-PEG-SSeb)。在分子量为3000～20000道尔顿的范围内，选择不同分子量的上述聚乙二醇类化合物进行组合。考虑到上述聚乙二醇类化合物的市售产品分子量通常为5000道尔顿(5k)、10000道尔顿(10k)、15000道尔顿(15k)或20000道尔顿(20k)，本领域技术人员只需要选择不同分子量级别的上述化合物进行混合，两种分子量的聚乙二醇类化合物混合时，其中低分子量聚乙二醇类化合物与高分子量聚乙二醇类化合物的比例为1：3～3：1，经验证，两种分子量的聚乙二醇类化合物的混合比例接近1：1，溶胀率也随之逐渐降低。
上述技术方案的一种具体的实施方式中，所述聚乙二醇类衍生物为分子量5k的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(4-arm-PEG-SS-5k)和分子量10k的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(8-arm-PEG-SS-10k)以1：3至3：1的质量比进行混合。
又一种具体的实施方式中，所述为4-arm-PEG-SSeb-5k：8-arm-PEG-SG-15k以质量比2：3进行混合。
又一种具体的实施方式中，所述6-arm-PEG-SS-15k8-arm-PEG-SG-20k以质量比1：1进行混合。
又一种具体的实施方式中，所述4-arm-PEG-SG-5k：8-arm-PEG-SG-15k以质量比2：3进行混合。
又一种具体的实施方式中，所述4-arm-PEG-SS-5k：8-arm-PEG-SSeb-20k以质量比3：2进行混合。
优选的，所述交联剂为氨基化合物，所述氨基化合物为包括但不限于多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种，分子量为300～10000道尔顿。
其中，上述多聚赖氨酸典型但非限制性的优选实施方案为：三聚赖氨酸、四聚赖氨酸、五聚赖氨酸或十聚赖氨酸。
上述的聚乙烯亚胺典型但非限制性的优选实施方案为：支链聚乙烯亚胺(分子量1500、1800、2000道尔顿)、直链聚乙烯亚胺分子量1500、1800、2000道尔顿)。
上述的氨基聚乙二醇分子量典型但非限制性的优选实施方案为：500道尔顿、800道尔顿、1000道尔顿、1500道尔顿、2000道尔顿3350道尔顿、5000道尔顿。
优选的，所述缓冲液包括酸性缓冲液及碱性缓冲液，其中，酸性缓冲液pH值为3～5，进一步为邻苯二甲酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或醋酸缓冲液中一种或多种；所述碱性缓冲液pH值为9～11，进一步的，所述碱性缓冲液为磷酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液、Tris缓冲液、硼酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、碳酸缓冲液中的一种或多种。
上述优选技术方案的一些效果更好的实施方式中，所述交联剂的应用形式为三赖氨酸的硼酸盐缓冲液、四聚赖氨酸的磷酸缓冲液、五聚赖氨酸的醋酸盐缓冲液、十聚赖氨酸的邻苯二甲酸缓冲液或支链聚乙烯亚胺的柠檬酸缓冲液。
优选的，所述试剂盒的使用方式如下：将交联剂的酸性缓冲液加入聚乙二醇衍生物中混合得到酸性混合溶液，将酸性混合溶液与碱性缓冲液混合后涂覆于创面即可。
进一步的，所述试剂盒中还具有所述外科密封剂的配套器械，所述器械包括注射器，混合装置或喷头。
上述优选的技术方案的一种实施方式中，所述试剂盒中具有第一注射器、第二注射器、粉剂瓶、推板、支架、两通连接器及雾化喷头；所述第一注射器中为含有氨基化合物的酸性缓冲液，所述第二注射器中为碱性缓冲液，粉剂瓶中为聚乙二醇衍生物，所述推板、支架、两通连接器及雾化喷头用于将第一和第二注射器中的溶液混合后喷涂于创面处；该试剂盒的使用方法如下：
(Ⅰ)、将粉剂瓶与第一注射器连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器；
(Ⅱ)、将第一注射器和第二注射器固定到支架上，安装推板排出空气，安装两通连接器、雾化喷头；
(Ⅲ)、将喷头对准使用部位，推动推板，将液体喷出。
根据本领域的一般理解，上述试剂盒中各器械使用前还包括辐照灭菌的步骤：对溶解前将第一注射器、第二注射器和粉剂瓶及配套工具进行辐照灭菌，所述辐照的剂量为3～25kGy。
进一步的，所述试剂盒中，还包括染色剂、药物、抗氧剂中的一种或几种。
所述染色剂通可用于区分上述第一注射器及第二注射器，采用对机体无害的有色试剂加入上述注射器中，可以方面的在临床使用过程中提示使用人员；所述染色剂的实例如亮蓝、亚甲蓝、吲哚菁绿。
所述药物包括可常规应用于创面的止血药物、止痛药物或抗炎药物等，如双氯芬酸、布洛芬、阿司匹林、环丙沙星等。
进一步的，基于所述密封剂的质量，所述聚乙二醇衍生物与密封剂比例为0.075～0.25g/mL。
本发明第二方面，提供第一方面所述试剂盒在脑、脊柱相关外科手术中的应用。
优选的，所述脑外科手术包括但不限于血肿清除术、脑积水分流术、脑积水造瘘术、肿瘤切除术、动脉瘤夹闭术、腰椎穿刺术、脑室外引流术、去骨片减压术、脑脓肿切除术、后枕部减压术、脊髓肿瘤切除术、椎板减压术或血管畸形切除术。
优选的，所述脊柱外科手术包括但不限于颈椎病、腰椎间盘突出症、脊柱骨折脱位、脊髓损伤或脊髓肿瘤。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
以下各实施例中对其水凝胶溶胀率和成胶速度进行了检测，具体检测方法如下：
溶胀率的检测：将上述制得的水凝胶称重并移至磨口三角瓶中，加入已预热至37±1℃的pH为7.4磷酸缓冲液中(磷酸缓冲液配方为：称取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/mL的氢氧化钠溶液79mL，用水稀释至200mL，即得pH为7.4的磷酸缓冲液)，将磨口三角瓶放入37±1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率。
溶胀率＝(溶胀后样品质量-取样量)×100％/取样量。
成胶时间的检测：将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，将0.5mL的液体注入试管，放入磁子，将试管放在磁力搅拌器上使磁子转动，然后快速将0.5mL(b)第二注射器中的液体注入试管，并开始计时，观察磁子停止转动或速度明显改变时停止计时，此时间即为成胶时间。
实施例1
本实施例中，提供了一种外科密封剂，所述外科密封剂试剂盒中包括以下成分：
(a)第一注射器：三赖氨酸(15g/L)的磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
(b)第二注射器：硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.9；
(c)粉剂瓶：0.5g聚乙二醇衍生物；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用Co60进行辐照灭菌，辐照剂量为20k；所述密封剂的使用方法包括以下步骤：
将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，随后将(a)第一注射器和(b)第二注射器安装到支架上，安装推板，排出空气，安装两通连接器、雾化喷头，将密封剂通过配套工具喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的密封剂。
所述外科密封剂中，(c)粉剂瓶中的聚乙二醇衍生物为分子量5k的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(4-arm-PEG-SS)与分子量10k的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(8-rm-PEG-SS)的组合。本实施例中针对不同比例的聚乙二醇类衍生物的外科密封剂溶胀率和成胶时间进行了考察，结果如下表1所示：
表1
由上述实验结果可知，随着8-arm-PEG-SS-10k比例增加，溶胀率先降低后增加，混合的聚乙二醇衍生物的溶胀率要比单一的溶胀率低，这是由于4-arm-PEG-SS-5k在密封剂中相当于“沙子”，8-arm-PEG-SS-10k相当于“石头”，两者混合后使形成的密封剂更加紧密，从而使得溶胀率更低。
对比例1
本实施例中，提供又一种外科密封剂，与实施例1中所述外科密封不同之处在于：
(a)第一注射器：磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.5mL，pH＝4.0；
(b)第二注射器：三赖氨酸(15g/L)的硼酸盐缓冲液(65mM)2.4mL，pH＝9.9；
本实施例中针对不同比例的聚乙二醇类衍生物的外科密封剂溶胀率和成胶时间进行了考察，结果如下表2所示：
表2
通过对比实施例1和对比例1中所述水凝胶的溶胀效果和成胶时间，可以看出，同样的制备条件下，对比例1中所述三赖氨酸置于碱性缓冲液中，密封剂的溶胀率和成胶时间都有一定程度的升高，这是由于三赖氨酸在第一注射器中会会与聚乙二醇衍生物充分接触，交联点更多，而三赖氨酸在第二注射器中无法达到充分混合，交联点少，所以使得溶胀率偏高，成胶速度偏慢。
实施例2
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：五聚赖氨酸(15g/L)的醋酸盐缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝4.8；
(b)第二注射器：碳酸盐缓冲液(70mM)2.5mL，pH＝9.5；
(c)粉剂瓶：0.6g聚乙二醇衍生物(6-arm-PEG-SG-10k：8-arm-PEG-SG-20k＝0.5:0.5)、0.0005g亚甲蓝；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为25k；其使用方式与实施例1相同。
实施例3
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：十聚赖氨酸(10g/L)的邻苯二甲酸缓冲液(2mM)2.4mL，pH＝3.5；
(b)第二注射器：甘氨酸缓冲液(75mM)2.5mL，pH＝10.5；
(c)粉剂瓶：0.4g聚乙二醇衍生物(4-arm-PEG-SSeb-5k：8-arm-PEG-SG-15k＝0.4:0.6)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为5k；其使用方式与实施例1相同。
实施例4
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：四聚赖氨酸(10g/L)的磷酸缓冲液(3mM)2.4mL，pH＝3.5；
(b)第二注射器：巴比妥钠缓冲液(60mM)2.5mL，pH＝10.5；
(c)粉剂瓶：0.5g聚乙二醇衍生物(8-arm-PEG-SS-15k：8-arm-PEG-SSeb-15k＝0.6:0.4)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为18k；其使用方式与实施例1相同。
对比例2
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：三赖氨酸(12g/L)的磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.4mL，pH＝4.3；
(b)第二注射器：硼酸盐缓冲液(65mM)2.4mL，pH＝9.9；
(c)粉剂瓶：0.5g聚乙二醇衍生物(6-arm-PEG-SG-15k)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为3k；其使用方式与实施例1相同。
对比例3
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：支链聚乙烯亚胺(分子量2000，20g/L)的磷酸盐缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝4.2；
(b)第二注射器：硼酸盐缓冲液(70mM)2.5mL，pH＝10.1；
(c)粉剂瓶：0.4g聚乙二醇衍生物(8-arm-PEG-SSeb-20k)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为10k；其使用方式与实施例1相同。
对比例4
本实施例中，提供又一种外科密封剂试剂盒，与实施例1不同之处在于，所述试剂盒组成如下：
(a)第一注射器：氨基聚乙二醇(分子量1800，20g/L)的柠檬酸缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝4.8；
(b)第二注射器：Tris缓冲液2.5mL，pH＝9.5；
(c)粉剂瓶：0.6g聚乙二醇衍生物(8-arm-PEG-SG-10k)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为25k；其使用方式与实施例1相同。
上述实施例2-4及对比例2-4中，所述外科密封剂的溶胀率及成胶时间如下表3所示：
表3
由上述实验结果可知，将交联剂放入酸性缓冲液和/或使用混合聚乙二醇衍生物时，可以使得密封剂具有-20％＜溶胀率＜20％和成胶时间小于1s的特性，这主要是一方面通过交联剂和聚乙二醇衍生物提前混合，更均匀，交联点多，可以降低溶胀率和成胶速度；另一方面，不同分子量和/或结构的聚乙二醇衍生物使得密封剂空间结构更加紧密，水分渗透慢，降解速度慢，使得密封剂溶胀率降低。
实施例5
一种外科密封剂，由以下形式获得：
(a)第一注射器：支链聚乙烯亚胺(分子量1800道尔顿，22g/L)的柠檬酸缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝4.1；
(b)第二注射器：甘氨酸缓冲液(68mM)2.5mL，pH＝10.1；
(c)粉剂瓶：0.5g聚乙二醇衍生物(6-arm-PEG-SS-15k8-arm-PEG-SG-20k＝0.5:0.5)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用Co60进行辐照灭菌，辐照剂量为15k；
将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，随后将(a)第一注射器和(b)第二注射器安装到支架上，安装推板，排出空气，安装两通连接器、雾化喷头，将密封剂通过配套工具喷涂到新西兰白兔背部脊柱下硬脊膜上。
实施例6
一种外科密封剂，由以下形式获得：
(a)第一注射器：四聚赖氨酸(15g/L)的磷酸缓冲液(5mM)2.4mL，pH＝4.0；
(b)第二注射器：巴比妥钠缓冲液(75mM)2.5mL，pH＝9.9；
(c)粉剂瓶：0.6g聚乙二醇衍生物(4-arm-PEG-SG-5k：8-arm-PEG-SG-15k＝0.4:0.6)；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用Co60进行辐照灭菌，辐照剂量为3k；
将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，随后将(a)第一注射器和(b)第二注射器安装到支架上，安装推板，排出空气，安装两通连接器、雾化喷头，将密封剂通过配套工具喷涂到比格犬颅骨下硬脑膜上。
实施例7
一种科密封剂，由以下形式获得：
(a)第一注射器：支链聚乙烯亚胺(分子量2000，18g/L)的磷酸缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝4.1；
(b)第二注射器：硼酸缓冲液(68mM)2.5mL，pH＝10.0；
(c)粉剂瓶：0.4g聚乙二醇衍生物(4-arm-PEG-SS-5k：8-arm-PEG-SSeb-20k＝0.6:0.4)、0.0002g亮蓝；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用电子束进行辐照灭菌，辐照剂量为20k；
将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，随后将(a)第一注射器和(b)第二注射器安装到支架上，安装推板，排出空气，安装两通连接器、雾化喷头，将密封剂通过配套工具喷涂到比格犬背部脊柱下硬脊膜上。
对比例5
一种外科密封剂，由以下形式获得：
(a)第一注射器：三聚赖氨酸(12g/L)的磷酸缓冲液(2.5mM)2.4mL，pH＝3.8；
(b)第二注射器：碳酸缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝10.3；
(c)粉剂瓶：0.5g聚乙二醇衍生物(8-arm-PEG-SG-15k)、0.0003g吲哚菁绿；
(d)配套工具，包括推板、注射器支架、两通连接器、雾化喷头等；
并使用Co60进行辐照灭菌，辐照剂量为15k；
将(a)第一注射器和(c)粉剂瓶进行连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器，随后将(a)第一注射器和(b)第二注射器安装到支架上，安装推板，排出空气，安装两通连接器、雾化喷头，将密封剂通过配套工具喷涂到新西兰白兔颅骨下硬脑膜上。
针对实施例5-7及对比例5中所述水凝胶的撕裂强度及体外降解效果进行测定，测定方式如下：
破裂强度(mmHg)检测：除了成凝胶时间和溶胀率外，水凝胶的破裂强度同样很重要，它反应水凝胶在使用过程中的力学性能，在一些实施例中，水凝胶的破裂强度一般不小于50mmHg。检测方法为：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.16cm(±0.02cm)的洞，用本发明的凝胶产品涂抹于此洞上形成规定厚度的水凝胶，用pH为7.4磷酸盐缓冲液(配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法)，加肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录最大的压力数。
体外降解时间检测：将与测凝胶溶胀率中同样制备的圆柱体凝胶放入37±1℃与血液等渗的pH为7.4磷酸盐缓冲液(配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法)中，每日观察直至肉眼看不见为止，记为凝胶体外降解时间。
测试结果如下表4所示，可以看出各种水凝胶均满足以下标准：1)成凝胶时间小于5秒；2)溶胀率<50％；3)破裂强度不小于100mmHg。表明本发明的水凝胶具有较好的性能，可在用在颅骨、脊柱等有限空间的神经部位，应用前景广阔。
表4
实施例8动物皮下植入医用密封剂样品
选用健康成年新西兰白兔，在兔脊柱两侧皮下各植入3个样品点(水凝胶配方同实施例1)，0.5mL/点，植入切口平行于脊柱，离中线25-50mm，各植入物间隔约25mm，植入周期为7天、14天和70天，样品植入方法参照GBT16886.6-1997医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验中规定的手术操作过程进行，术后每天观察动物，无任何异常现象，无局部、全身和行为异常。于各取材时间点处死动物，取植入部位进行组织病理学评价，术后7d急性炎症和慢性炎症细胞并存；术后第14d炎症反应减少；术后第70d，未见供试品残留，炎症基本消除。
上述动物实验结果表明该低溶胀的密封剂，70天内在皮下植入部位降解完全，且在植入部位未见皮下异常病变，具有较高的生物安全性。可认为本发明其他类似选材形成的密封剂均具有相近的生物安全性。
综上所述，上述复合交联低溶胀外壳密封剂试剂盒，氨基化合物溶解在三星缓冲液中，使用时先用酸性缓冲液溶解聚乙二醇衍生物，使之达到充分混合，同时使用双组份的聚乙二醇衍生物可以使形成的密封剂的空间结构更加紧密，使得密封剂试剂盒比其他类似产品具有更低的溶胀率和更快的成胶速度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中包括聚乙二醇衍生物、交联剂及缓冲液；其特征在于，所述聚乙二醇衍生物选自四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯；
所述聚乙二醇衍生物在分子量为3000～20000道尔顿的范围内，采用不同分子量的上述聚乙二醇衍生物进行组合；两种分子量的聚乙二醇衍生物混合时，其中低分子量聚乙二醇衍生物与高分子量聚乙二醇衍生物的比例为1：3～3：1；
所述交联剂为氨基化合物，所述氨基化合物为多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种，分子量为300～10000道尔顿；
所述缓冲液包括酸性缓冲液及碱性缓冲液，其中，酸性缓冲液pH值为3～5；
所述试剂盒的使用方式如下：将含有交联剂的酸性缓冲液加入聚乙二醇衍生物中混合得到酸性混合溶液，将酸性混合溶液与碱性缓冲液混合后涂覆于创面即可。
2.如权利要求1所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物从分子量5000道尔顿、10000道尔顿、15000道尔顿或20000道尔顿中选择不同分子量级别的上述化合物进行混合。
3.如权利要求1或2所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述聚乙二醇类衍生物为4-arm-PEG-SS-5k和8-arm-PEG-SS-10k以1：3至3：1的质量比进行混合；
或，为4-arm-PEG-SSeb-5k：8-arm-PEG-SG-15k以质量比2：3进行混合；
或，为6-arm-PEG-SS-15k：8-arm-PEG-SG-20k以质量比1：1进行混合；
或，为4-arm-PEG-SG-5k：8-arm-PEG-SG-15k以质量比2：3进行混合；
或，为4-arm-PEG-SS-5k：8-arm-PEG-SSeb-20k以质量比3：2进行混合。
4.如权利要求1所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述多聚赖氨酸选自三聚赖氨酸、四聚赖氨酸、五聚赖氨酸或十聚赖氨酸；
所述聚乙烯亚胺为：分子量1500、1800或2000道尔顿的支链聚乙烯亚胺，分子量1500、1800或2000道尔顿的直链聚乙烯亚胺；
所述氨基聚乙二醇的分子量为：500道尔顿、800道尔顿、1000道尔顿、1500道尔顿、2000道尔顿3350道尔顿或5000道尔顿。
5.如权利要求1所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述酸性缓冲液为邻苯二甲酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或醋酸缓冲液中一种或多种；所述碱性缓冲液pH值为9～11为磷酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液、Tris缓冲液、硼酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、碳酸缓冲液中的一种或多种。
6.如权利要求5所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述交联剂的酸性缓冲液为四聚赖氨酸的磷酸缓冲液、五聚赖氨酸的醋酸缓冲液、十聚赖氨酸的邻苯二甲酸缓冲液或支链聚乙烯亚胺的柠檬酸缓冲液。
7.如权利要求1所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中还具有所述外科密封剂的配套器械，所述器械包括注射器，两通连接器及喷头。
8.如权利要求1所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中具有第一注射器、第二注射器、粉剂瓶、推板、支架、两通连接器及雾化喷头；所述第一注射器中为含有氨基化合物的酸性缓冲液，所述第二注射器中为碱性缓冲液，粉剂瓶中为聚乙二醇衍生物，所述推板、支架、两通连接器及雾化喷头用于将第一和第二注射器中的溶液混合后喷涂于创面处；该试剂盒的使用方法如下：
(Ⅰ)、将粉剂瓶与第一注射器连接，将液体注入粉剂瓶溶解聚乙二醇衍生物，溶解完成后将液体抽回第一注射器；
(Ⅱ)、将第一注射器和第二注射器固定到支架上，安装推板排出空气，安装两通连接器、雾化喷头；
(Ⅲ)、将喷头对准使用部位，推动推板，将液体喷出。
上述试剂盒中各器械使用前还包括辐照灭菌的步骤：对溶解前将第一注射器、第二注射器和粉剂瓶及配套工具进行辐照灭菌，所述辐照的剂量为3～25kGy。
9.如权利要求8所述外科密封剂试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中，还包括染色剂、药物、抗氧剂中的一种或几种。
10.权利要求1-9任一项所述试剂盒在脑、脊柱相关外科手术中的应用。
11.权利要求10所述试剂盒在脑、脊柱相关外科手术中的应用，其特征在于，脑外科手术为血肿清除术、脑积水分流术、脑积水造瘘术、肿瘤切除术、动脉瘤夹闭术、脑室外引流术、去骨片减压术、脑脓肿切除术、后枕部减压术或血管畸形切除术；
脊柱外科手术为颈椎病、腰椎间盘突出症、脊柱骨折脱位、脊髓损伤或脊髓肿瘤的外科手术。
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