JP2023527971A - 必要に応じて分離を誘発することが可能な接着性材料 - Google Patents

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Abstract

湿潤表面上において迅速で強固な接着を提供する接着性材料であって、形成される接着は、必要に応じて分離可能である、接着性材料。接着性材料は、1つ又は複数のアミンカップリング基が複数の開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を介してグラフトされている1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーと、1種又は複数の架橋剤とから形成される。接着性材料を湿潤表面に貼り付けると、接着性材料が液体を吸収して、それにより接着性材料が膨潤してヒドロゲルの層を形成し、その結果、表面との一時的な架橋、続いて共有結合性架橋が形成される。誘発剤を導入することにより、開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合が開裂されて、外傷を与えることなく表面から接着性材料を分離することを可能にする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年6月4日に出願された「Body Fluid Resistant Tissue Adhesives」という名称の米国仮特許出願第63/034,644号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
政府支援に関する陳述
本発明は、米国国立科学財団(National Science Foundation)によって交付された助成金第EFMA-1935291号の下、政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、概して、接着性材料及び表面を接着させるための方法に関し、より詳細には、接着性材料と表面との間に形成された接着が必要に応じて分離可能である、乾燥した生体接着性材料及び湿潤組織表面を接着させるための方法に関する。
発明の背景
毎年、世界中で何百万件もの大手術が行われている。これらの手術において、創傷を閉鎖し、止血を達成し、及び埋め込みデバイスを組織に装着するために、最も一般的には縫合糸及びステープルが使用されるが、生体接着剤(例えば、組織接着剤、止血剤及び組織閉鎖剤)は、その使いやすさ、閉鎖の気密性又は水密性及び組織損傷を低減できる可能性等のその潜在的な利点のため、代替品として検討されている。しかしながら、既存の生体接着剤には、幾つか制限がある。
2つの乾燥した面を互いに接触させると、水素結合、静電気、ファンデルワールス相互作用等の分子間力によって即座に接着することが可能であることは、一般に理解されている。しかし、生体組織等の湿潤面間にそのような即時的な接着を形成することは、極端に難しく、なぜなら、水が、2つの面に由来する分子を分離し、即座に相互作用してこれらの面間の接着を妨げるためである。
更に、既存の組織接着剤の殆どは、液体又は湿潤ヒドロゲル形態であるため、結合の弱さ、生体適合性の低さ及び組織との機械的適合性の低さを含む多くの制限に直面する。特に、図1A~1Bに示すように、この種の既存の組織接着剤は、結合のために、その分子(例えば、モノマー/マクロマー又はポリマー)が組織の高分子網目の内部に拡散することに依存し、これは、かなりの時間を要するうえに、弱い接着をもたらす可能性があり、接着剤と組織との界面に液体が存在する場合に接着過程が一層妨げられる。
例えば、市販の接着剤(例えば、フィブリン糊、アルブミン系接着剤、ポリエチレングリコール系接着剤)、ナノ粒子溶液及びイガイ(mussel)から着想を得た接着剤は、湿潤面にゆっくりと接着を形成し(1分を超える)、その接着が弱い(20Jm-2未満の界面破壊靭性)(Vakalopoulos, K. A. et al. Mechanical strength and rheological properties of tissue adhesives with regard to colorectal anastomosis: an ex vivo study. Annals of Surgery 261, 323-331 (2015);Rose, S. et al. Nanoparticle solutions as adhesives for gels and biological tissues. Nature 505, 382-385 (2014);Lee, B. P., Messersmith, P. B., Israelachvili, J. N. & Waite, J. H. Mussel-inspired adhesives and coatings. Annual Review of Materials Research 41,99-132 (2011)を参照されたい)。更に、シアノアクリレート接着剤に関して、硬化後の細胞毒性が高く、可撓性に欠けるという難点があることが分かっている(Annabi, N., Yue, K., Tamayol, A. & Khademhosseini, A. Elastic sealants for surgical applications. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 95, 27-39 (2015);Karp, J. M. A Slick and Stretchable Surgical Adhesive. New England Journal of Medicine 377, 2092-2094 (2017)を参照されたい)。バルクのヒドロゲルは、組織に接着させた場合の界面破壊靭性が100~1,000Jm-2程度になることが報告されているが、この種のヒドロゲルは、接着を形成するために少なくとも10分間~30分間以下という長い時間押圧することが必要である(Li, J. et al. Tough adhesives for diverse wet surfaces. Science 357, 378-381 (2017)を参照されたい)。
更に、医療行為を行う際、誤って配置した接着剤の位置を直すか、又は接着剤で所定の位置に保持されていた埋め込みデバイスを回収することが重要な場合もある。しかし、可逆性接着剤は、殆ど開発されておらず、これらは、いずれも重大な欠点を抱えている。大部分の接着剤は、一般に、それを分離するために、高濃度の金属イオン、熱、紫外線(UV)照射等の生体適合性のない過酷な誘発条件を依存しており、接着剤、それを接着させた組織及び隣接する生体組織にとって好ましくない。
組織接着剤が特に医療用途において高い潜在性を有することに鑑み、改良が非常に望まれている。
一態様によれば、本発明は、1つ又は複数の湿潤表面を接着させ、及び1つ又は複数の表面から誘発可能に分離するための接着性材料であって、(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーであって、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基が、(iii)複数の開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を介してグラフトされている、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー、及び(iv)1種又は複数の架橋剤を含み、上面及び底面を有するフィルム又はテープ形態であり、接着性材料の上面及び/又は底面の1つ又は複数を1つ又は複数の湿潤表面と接触させて配置すると、接着性材料が1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収し、膨潤して、乾燥した接着性材料と湿潤表面との間に一時的な架橋を形成し、及び1つ又は複数のアミンカップリング基と、1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合を形成するような液体含有量を有する接着性材料を提供する。
この態様による実施形態は、以下に示す特徴の1つ又は複数を含み得る。(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、酸化アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ペクチン及びこれらの組合せから選択される。(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基は、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、アルデヒド、イミドエステル、エポキシド、イソシアネート、カテコール及びこれらの組合せから選択される。(iii)開裂可能な物理的結合は、水素結合、静電結合及びホスト-ゲスト結合から選択され、及び開裂可能な共有結合は、ホウ素-酸素結合、フェニルボロン酸エステル、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、ディールス・アルダー結合、炭素-炭素/炭素-硫黄結合及びオキシム結合から選択される。ホスト-ゲスト結合は、ホストとしてのαシクロデキストリン(CD)並びにゲストとしてのn-ブチル(n-Bu)基、アダマンチル基、ベンジル基及びtrans-アゾベンゼン基;ホストとしてのβCD並びにゲストとしてのアダマンチル基、t-ブチル基、シクロヘキシル(エステル)基、シクロドデシル(アミド)基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、1-ピレニルメチル基、フェロセン基、trans-アゾベンゼン基;及びホストとしてのγCD並びにゲストとしてのシクロドデシル基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、9-フェナントリルメチル基及び1-ピレニルメチル基から選択される。(iv)1種又は複数の架橋剤は、メタクリル酸ゼラチン、メタクリル化ヒアルロン酸、酸化メタクリル化アルギン酸塩、ポリカプロラクトンジアクリレート、N,N’-ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N-メチレンビス(アクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート及びこれらの組合せから選択される。接着性材料は、(i)ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)であって、乾燥状態において、(ii)N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステルが、(iii)開裂可能なジスルフィド結合を介してグラフトされている、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)の相互貫入網目を含む。N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルがグラフトされているポリ(アクリル酸)の負に帯電しているカルボン酸基は、乾燥した接着性材料の液体の吸収及び膨潤を促進すると共に、乾燥した接着性材料と、1つ又は複数の湿潤表面との間の接触から60秒未満で1つ又は複数の湿潤組織表面と分子間結合を更に形成する。ポリ(アクリル酸)にグラフトされているN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルは、1つ又は複数の湿潤表面上に存在する第1級アミン基と開裂可能な共有結合を形成する。1つ又は複数のアミンカップリング基と、1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合性架橋が形成された後、膨潤した接着性材料は、ヒドロゲルの層に変化する。ヒドロゲルは、少なくとも約1,000Jm-2の破壊靭性を有する。接着性材料は、平面シート、ミシン目入りシート、両面テープ若しくはフィルム又はミシン目入り両面テープ若しくはフィルムの形態である。接着性材料は、上面及び底面を含み、接着性材料は、上面及び底面の少なくとも1つの上に配置された1つ又は複数の裏張り材層を更に含む。接着性材料は、接着性材料の1つ又は複数の表面に接着された1つ又は複数の工学的固体及び/又はデバイスを更に含む。接着性材料は、生分解性である。
他の態様によれば、本発明は、接着性材料を使用して湿潤組織を接着させ、及び必要に応じて接着性材料を除去する方法であって、(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーであって、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基が、(iii)複数の開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合介してグラフトされている、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー、及び(iv)1種又は複数の架橋剤を含む接着性材料を提供することと;接着性材料を湿潤組織の1つ又は複数の湿潤表面と接触させて配置することと;接着性材料に1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収させて、それにより接着性材料を膨潤させてヒドロゲルの層を形成することと;接着性材料と表面との間に一時的に架橋を形成させることと;任意選択的に、1つ又は複数のアミンカップリング基と、1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合を形成させることと;生理学的条件下において、誘発剤を導入して、開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を開裂させることと;接着性材料を1つ又は複数の表面から分離することとを含む方法を提供する。
この態様による実施形態は、以下に示す1つ又は複数の特徴を含み得る。(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、酸化アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ペクチン及びこれらの組合せから選択される。(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基は、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、アルデヒド、イミドエステル、エポキシド、イソシアネート、カテコール及びこれらの組合せから選択される。(iii)開裂可能な物理的結合は、水素結合、静電結合及びホスト-ゲスト結合から選択され、及び開裂可能な共有結合は、ホウ素-酸素結合、フェニルボロン酸エステル、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、ディールス・アルダー結合、炭素-炭素/炭素-硫黄結合及びオキシム結合から選択される。ホスト-ゲスト結合は、ホストとしてのαシクロデキストリン(CD)並びにゲストとしてのn-ブチル(n-Bu)基、アダマンチル基、ベンジル基及びtrans-アゾベンゼン基;ホストとしてのβCD並びにゲストとしてのアダマンチル基、t-ブチル基、シクロヘキシル(エステル)基、シクロドデシル(アミド)基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、1-ピレニルメチル基、フェロセン基、trans-アゾベンゼン基;及びホストとしてのγCD並びにゲストとしてのシクロドデシル基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、9-フェナントリルメチル基及び1-ピレニルメチル基から選択される。(iv)1種又は複数の架橋剤は、メタクリル酸ゼラチン、メタクリル化ヒアルロン酸、酸化メタクリル化アルギン酸塩、ポリカプロラクトンジアクリレート、N,N’-ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N’-メチレンビス(アクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート及びこれらの組合せから選択される。接着性材料は、(i)ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)であって、乾燥状態において、(ii)N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステルが、(iii)開裂可能なジスルフィド結合を介してグラフトされている、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)の相互貫入網目を含む。PVA及びPAA網目は、5秒間以下にわたって印加される約1kPa以下の圧力下において、液体を吸収して1つ又は複数の湿潤表面を乾燥させ、PAA網目は、1つ又は複数の表面と水素結合を介して即時的な物理的架橋を形成するカルボン酸基を提供し、任意選択的に、PAA網目にグラフトされている開裂可能なNHSエステル基は、1つ又は複数の表面上の第1級アミン基と安定な共有結合性架橋を形成する。pH依存性脱架橋誘発剤は、物理的結合を開裂するために使用される。pH依存性脱架橋誘発剤は、炭酸水素ナトリウムである。生体適合性還元剤は、共有結合を開裂するために使用される。生体適合性還元剤は、グルタチオンである。誘発剤は、炭酸水素ナトリウム及びグルタチオンの組合せを含有する溶液を含む。
本発明の他の系、方法及び特徴は、当業者に明白であるか、又は以下に示す図面及び詳細な説明を検討することにより明らかになるであろう。そのような更なる系、方法及び特徴は、全て本記載に包含され、本発明の範囲に包含され、及び添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。
添付の図面は、本発明の更なる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、及びその一部を構成する。図面の構成要素は、必ずしも縮尺通りではなく、むしろ本発明の原理を明確に説明することに重点を置いている。図面は、本発明の実施形態を説明し、本明細書と併せて本発明の原理を説明する役割を果たす。
先行技術による組織接着剤を概略的に説明し、既存の液体形態の組織接着剤を示す。 先行技術による組織接着剤を概略的に説明し、既存の湿潤ヒドロゲル形態の組織接着剤を示す。 先行技術による組織接着剤を概略的に説明し、結合のために、モノマー又はポリマーが組織の高分子網目内に拡散することに依存する既存の組織接着剤の機構を概略的に示す。 本発明の実施形態による開裂可能なホスト-ゲスト物理的結合の例を示し、αCDホストのためのゲスト及び対応する結合開裂誘発物質を示す。 本発明の実施形態による開裂可能なホスト-ゲスト物理的結合の例を示し、βCDホストのためのゲスト及び対応する結合開裂誘発物質を示す。 本発明の実施形態による開裂可能なホスト-ゲスト物理的結合の例を示し、γCDホストのためのゲスト及び対応する結合開裂誘発物質を示す。 本発明の実施形態による開裂可能な共有結合及び対応する結合開裂誘発物質の例を示す。 本発明の実施形態による、即時性があり、強力であり及び誘発可能に分離可能な生体接着剤の設計及び機構を概略的に示し、生体接着剤及び乾燥架橋の設計並びに誘発可能な分離機構を概略的に示す。 本発明の実施形態による、即時性があり、強力であり及び誘発可能に分離可能な生体接着剤の設計及び機構を概略的に示し、開裂可能な物理的架橋の炭酸水素ナトリウムによる脱架橋過程を概略的に示す。 本発明の実施形態による、即時性があり、強力であり及び誘発可能に分離可能な生体接着剤の設計及び機構を概略的に示し、開裂可能な共有結合性架橋のグルタチオンによる脱架橋過程を概略的に示す。 本発明の実施形態による生体接着性材料の異なる時間範囲における接着及び対応する誘発可能な分離の要件を概略的に示す。 本発明の実施形態による官能性モノマーを合成するための化学経路を示す。 本発明の実施形態による官能性モノマーを合成するための化学経路を示す。 本発明の実施形態による官能性モノマーを合成するための化学経路を示す。 本発明の実施形態による、合成されたジスルフィド結合を有するNHSエステル官能性モノマーのH NMRスペクトルのチャートを示す。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、カルボン酸基(1,698cm-1)、ジスルフィド基(614cm-1)及びNHSエステル官能基(1,162及び1,232cm-1)のピークを伴う生体接着材のFTIRスペクトルチャートを示す。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、第1級アミンを結合させた蛍光マイクロビーズに基づく誘発可能な分離の検証を概略的に示す。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、初期状態の生体接着材サンプルの蛍光顕微鏡像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、PBS中で5分間インキュベートした後の生体接着材サンプルの蛍光顕微鏡像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、0.5SBCを含有するPBS中で5分間インキュベートした後の生体接着材サンプルの蛍光顕微鏡像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS中で5分間インキュベートした後の生体接着材サンプルの蛍光顕微鏡像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、界面破壊靭性を測定するための180°剥離試験構成の写真を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、接着後、短時間経過した後に様々な溶液を5分間適用した後の、生体接着材と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を示す。数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示し(p>0.05);p≦0.05;**p≦0.01;***p≦0.001である。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、接着後、中程度の時間が経過した後に様々な溶液を5分間適用した後の、生体接着材と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を示す。数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示し(p>0.05);p≦0.05;**p≦0.01;***p≦0.001である。 本発明の実施形態による生体接着性材料の誘発可能な分離を示し、接着後、長時間経過した後に様々な溶液を5分間適用した後の、生体接着材と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を示す。数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示し(p>0.05);p≦0.05;**p≦0.01;***p≦0.001である。 図3C~Fに示した様々な溶液中で5分間インキュベートした後の、本発明の実施形態による生体接着材上に接着している蛍光マイクロビーズの数を示すグラフである。数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示し(p>0.05);p≦0.05;**p≦0.01;***p≦0.001である。 標準的な180°剥離試験(ASTM F2256)に基づく界面破壊靭性を測定するための機械的試験の構成の概略図である。 本発明の実施形態による生体接着材の接着性能にpHが与える影響を示し、人体の様々なpH値を示す。 本発明の実施形態による生体接着材の接着性能にpHが与える影響を示し、様々なpH調整したPBS中でインキュベートした生体接着材と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を示す。図11B中の数値は、平均値及び標準偏差を表す(n=3)。P値は、一元配置分散分析及びTukeyの多重比較検定により決定した値であり;nsは、有意性がないことを示す(p>0.05)。 本発明の実施形態による生体接着材の誘発可能な分離の有効性を示すグラフであり、誘発なし並びに誘発溶液適用から1、5、10及び30分後の生体接着材と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を示す。図12A中の数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示し(p>0.05);p≦0.05;**p≦0.01;***p≦0.001である。 本発明の実施形態による生体接着材の誘発可能な分離の有効性を示すグラフであり、180°剥離試験による典型的な変位に対する力/幅を示す。 図3H~Jの、短時間接着させた後の180°剥離試験における、変位に対する力/幅を示す典型的な曲線を示す。 図3H~Jの、中程度の時間接着させた後の180°剥離試験における、変位に対する力/幅を示す典型的な曲線を示す。 図3H~Jの、長時間接着させた後の180°剥離試験における、変位に対する力/幅を示す典型的な曲線を示す。 本発明の実施形態による生体接着材のin vivoでの適用性及び生体適合性を示し、in vivoでラットの皮下腔に生体接着材が即時的に強固に接着し、誘発可能に分離されることを示す写真である。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着材のin vivoでの適用性及び生体適合性を示し、偽手術に関する生体適合性を評価するために、H&Eで染色した組織画像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着材のin vivoでの適用性及び生体適合性を示し、誘発による生体接着材の分離に関する生体適合性を評価するために、H&Eで染色した組織画像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着材のin vivoでの適用性及び生体適合性を示し、移植された生体接着材に関する生体適合性を評価するために、H&Eで染色した組織画像を示す。スケールバーは、画像に示した通りである。 本発明の実施形態による生体接着材のin vivoでの適用性及び生体適合性を示し、皮下移植の2週間後に盲検化したうえで病理医によって評価した、偽手術群、生体接着材誘発分離群及び生体接着材移植群の炎症の程度(0、正常;1、非常に軽度;2、軽度;3、中等度;4、重度;5、非常に重度)を示す。それぞれSMは、骨格筋を、GTは、肉芽組織を示す。全ての実験は、4回繰り返し、類似の結果を得た。図14E中の数値は、平均値及び標準偏差(n=4)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示す(p>0.05)。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、裂傷を発生させたex vivoのブタ肺に対して誤って配置した生体接着性材料の修正及び生体接着材による即時的閉鎖を概略図で説明する。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、裂傷を発生させたex vivoのブタ肺に対して誤って配置した生体接着性材料の修正及び生体接着材による即時的閉鎖を写真で説明する。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、不浸透性デバイスのために誘発溶液を容易に移動させて拡散させるためのパターン形成した生体接着性材料を概略図で説明する。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、不浸透性デバイスのために誘発溶液を容易に移動させて拡散させるためのパターン形成した生体接着性材料を写真で説明する。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、ex vivoの拍動下のブタ心臓上に生体接着性材料が即時的に強固に接着し、必要に応じて除去されることを概略図で説明する。 本発明の実施形態による生体接着性材料の応用可能性を示し、ex vivoの拍動下のブタ心臓上に生体接着性材料が即時的に強固に接着し、必要に応じて除去されることを写真で説明する。 本発明の実施形態による生体接着材の誘発可能な分離及び再貼付けが接着性能に与える影響を概略図及びグラフで示し、生体接着性材料の誘発可能な分離及び再貼付けを概略的に示す。 本発明の実施形態による生体接着材の誘発可能な分離及び再貼付けが接着性能に与える影響を概略図及びグラフで示し、最初に貼り付けたとき及び誘発可能な分離を行った後に同じ組織に再び貼り付けたときの、湿潤ブタ皮膚組織と生体接着剤材料との間の界面破壊靭性を示す。図16B中の数値は、平均値及び標準偏差(n=3)を表す。P値は、スチューデントのt検定により決定し;nsは、有意性がないことを示す(p>0.05)。
詳細な説明
以下に示す定義は、本明細書に開示する実施形態の特徴に適用される用語の解釈に有用であり、本開示の構成要素を定義することのみを意図する。
本明細書で使用される、本発明の接着性材料を説明する場合の「乾燥」という用語は、材料が材料使用時の平衡水分量を下回ることを指す。その場合、本発明の乾燥した接着性材料を組織又は他の湿潤した若しくは湿らせた(例えば、生理食塩水で湿らせた)被接着表面と接触させて配置すると、材料は、湿潤した又は湿らせた表面から流体(例えば、水、生理食塩水、湿気並びに血漿、間質液、リンパ液、脳脊髄液及び胃腸液等の生理的体液)を吸収することになる。概して、乾燥した接着性材料の液体成分は、乾燥した接着性材料の総重量を基準として約50重量%未満となるであろう。
本明細書で使用される「吸収」という用語は、乾燥した接着性材料が、それを接触させて配置した湿潤表面から水、生理食塩水、湿気並びに血漿、間質液、リンパ液、脳脊髄液及び胃腸液等の生理的体液を吸収する機構を説明する場合、湿潤表面の液体から、原子又は分子が、乾燥した接着性材料にその表面を横断して進入することを指す。
本明細書で使用される「テープ」又は「フィルム」という用語は、本発明の接着性材料を説明する場合、厚みに対して相対的に広い面積を有する構造体を指す。このような構造体を用いると可撓性が得られる。
本明細書で使用される「両面」という用語は、本発明の接着性材料を説明する場合、接着性テープ又はフィルムの上面及び底面の両方の接着剤が接着性を提供することを指す。接着性材料は、両面と称され得るが、所与の用途に利用されるのは、接着性材料の片面の接着性又は両面の接着性であり得ることに留意されたい。例えば、使用中、接着性材料の片面のみの接着性を利用することが望ましい場合もあり、その際、もう一方の面の接着性は、利用されない(例えば、使用中、もう一方の面の接着性を無効にするように、もう一方の面の表面に材料層又は裏張り材を配置したまま維持することによる)。このような例では、材料層又は裏張り材を最初に第1面及び第2面の両方に配置することができ、貼り付ける前に、第1面の接着性のみを利用できるように第1面の材料層又は裏張り材のみを剥がす。
本明細書で使用される「湿潤組織」という用語は、水、生理食塩水、湿気並びに血漿、間質液、リンパ液、脳脊髄液及び胃腸液等の生理的体液を含む流体を含有するか又はこれらで覆われている(部分的又は完全に覆われている)生物学的組織を指す。
本明細書で使用される「即時的」という用語は、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間の即時的な一時的架橋の説明に使用される場合、接着性材料が1つ又は複数の湿潤表面と接触した瞬間から経過した時間が0秒間を超え、及び約1分間以内、より好ましくは約50秒間以下、より好ましくは約40秒間以下、より好ましくは約30秒間以下、より好ましくは約20秒間以下、より好ましくは約15秒間以下、より好ましくは約10秒間以下、より好ましくは約9秒間以下、より好ましくは約8秒間以下、より好ましくは約7秒間以下、より好ましくは約6秒間以下、より好ましくは約5秒間以下であることを指す。
本明細書で使用される「一時的」という用語は、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間の即時的な一時的架橋の説明に使用される場合、即時的な一時的架橋が形成された時点と、その即時的な一時的架橋が形成されてから十分に長い時間、例えば24時間を超えた時点との間にわたる時間範囲を指す。
本明細書で使用される「迅速」又は「高速」という用語は、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間の迅速な共有結合性架橋形成の説明に使用される場合、接着性材料が1つ又は複数の湿潤表面と接触した瞬間から経過した時間が0秒間を超え、及び5分間以下、より好ましくは約4.5分間以下、より好ましくは約4分間以下、より好ましくは約3.5分間以下、より好ましくは約3分間以下、より好ましくは約2.5分間以下、より好ましくは約2分間以下、より好ましくは約1.5分間以下、より好ましくは約1分間以下であることを指す。
本明細書で使用される「膨潤」という用語は、乾燥した接着性材料が1つ又は複数の湿潤表面と接触した際の吸収及び膨潤の説明に使用される場合、概して、乾燥した接着性材料によるサイズの増大を指す。乾燥した接着性材料は、概して、テープ又はフィルムの形態であり、これらは、液体を取り込むことによって厚みが増す。
本明細書で使用される「生分解性」という用語は、接着性材料の説明に使用される場合、移植された材料の一部又は全部が、生きている動物体内で内因性酵素及び/又は動物体内の水によって分解及び/又は後に除去されることを指す。
本明細書で使用される「工学的固体」は、プラスチック、金属、ガラス、セラミック、エラストマー等の合成材料及び天然源を加工した生体材料を含む、生体組織ではない固体材料を指す。
本明細書で使用される「必要に応じて」は、接着性材料が貼り付けられている1つ又は複数の表面から接着性材料を必要に応じて除去することに言及するために使用される場合、接着性材料を標的表面に貼り付けた後、任意の所望の時点で除去することを指し、これは、接着性材料、表面及び/又は表面と接着性材料との間に誘発機構を適用又は導入することによって達成される。誘発機構は、接着性材料と1つ又は複数の表面との間の架橋を開裂するように作用する。特に、誘発機構を適用又は導入すると、表面に外傷を殆ど又は全く与えることなく、約20分以内、より好ましくは約10分以内、より好ましくは約5分以内に、接着性材料を単純に把持し(例えば、ピンセット又は同種のもので)、接着性材料を表面から引っ張るのみで接着性材料を表面から除去することが可能になる。
本発明は、概して、湿潤表面、特に湿潤組織表面に接着し、湿潤表面同士を接着させることが可能な接着性材料を提供する。接着性材料は、湿潤表面に即時的に強力に接着させるための乾燥架橋機構を提供するように作製された乾燥した接着性材料である。特に、乾燥した接着性材料は、1つ又は複数の湿潤表面と接触するように配置すると、1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収し、それにより接着性材料が膨潤するように作製される。界面の液体を吸収することにより、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間に分子間相互作用による架橋を即時的に形成することが可能になり、続いて接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間に高速で共有結合性架橋が生成する(図4A~Bを参照されたい)。図4A~Bに示すように、親水性ポリマー/コポリマーと、1つ又は複数の湿潤表面と架橋を形成する化学基との間に開裂可能な物理的架橋及び共有結合性架橋が位置する。本接着性材料は、様々な湿潤動的組織上に即時的に強力な接着を形成することに加えて、必要に応じて、誘発材料を使用することにより、接着させた表面から分離される。特に、この接着性材料は、所望の任意の時点で誘発機構、特に生体適合性誘発物質を介して、接着させた表面から分離することができる。例えば、接着性材料を誘発機構と接触させることにより、誘発機構は、開裂可能な物理的及び共有結合性架橋を開裂するように(例えば、図4A~Bに示すように)作用し、その結果、表面から接着性材料を分離することが可能になる。
したがって、本発明の接着性材料は、既存の接着性材料に関して上に述べた制限(図1A~Cに更に示す通り)を克服する。本発明の乾燥した接着性材料は、既存の接着性材料に求められるような、組織方向に向かって分子を拡散させることではなく、乾燥した接着性材料を膨潤させることによる界面の液体の乾燥と、即時的な一時的架橋の形成と、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間の迅速な共有結合性架橋形成とが相乗的に組み合わさることにより、湿潤表面への即時的な強力な接着を達成する。更に、本発明の接着性材料は、組織の外傷を低減することに加えて、それを除去するために非生体適合性の過酷な誘発条件(例えば、高濃度の金属イオン、熱、紫外線(UV)照射等)も必要としない接着構造及び誘発機構を使用することにより、それを接着させた表面から必要に応じて分離される。
更に後述するように、本発明の接着性材料は、ex vivo及びin vitroモデルから、多様な湿潤動的組織(例えば、皮膚、腱、胃、筋肉、心臓、肝臓)と工学的固体との間において、数秒以内(例えば、5秒間以内)に高い界面破壊靭性(例えば、400Jm-2超、500Jm-2超、600Jm-2超、700Jm-2超、800Jm-2超、900Jm-2超、更に1000Jm-2超)で強力な接着を達成することが可能であると共に、生体組織に見られる特性と同程度の低い剪断弾性率(例えば、約20kPa以下、約15kPa以下、更に約10kPa)、約160kPa程度の剪断及び引張強度並びに高い伸縮性(例えば、元の伸縮前の寸法の7倍、8倍、9倍程度、更に10倍)を有し、高い生体適合性及び制御可能な生分解性を示すことが実証された。更に示すように、接着性材料は、接着後の任意の時点で誘発機構を用いることによって容易に除去することができる。
その場合、本発明の乾燥した接着性材料は、組織接着剤、生物学的足場、薬物送達並びに装着及び埋め込み可能なデバイスといった幅広い用途に新しい可能性を開く、新しい発想の湿潤接着を提供するのみならず、必要に応じて行うことができる非外傷性の除去も更に提供する。
ここで、本発明の実施形態についてより詳細に言及し、その例を添付の図面に示す。図面及び説明では、同一又は類似の部分を参照する場合に可能な限り同一又は類似の参照符号を使用する。
一態様によれば、本発明は、(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーであって、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基が、(iii)開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を介してグラフトされている、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー、及び(iv)1種又は複数の架橋剤の組合せを含む接着性材料を提供する。
接着性材料は、概して、湿潤組織等の1つ又は複数の湿潤表面と接触するように配置すると、1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収し、接着性材料と湿潤表面との間に存在する界面の液体を除去するため、乾燥した材料の形態である。この液体の吸収により、乾燥した材料は、膨潤する。乾燥した接着性材料が液体を吸収して膨潤すると、接着性材料と湿潤表面との間に即時的な一時的架橋が得られ、更にこれに続いて、本明細書で更に説明するように、接着性材料と1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合性カップリング又は架橋が迅速に形成される。
本発明の実施形態によれば、(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーは、乾燥状態で水を吸収する任意の従来の親水性ポリマーから選択され、これらに限定されるものではないが、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、酸化アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ペクチン及びこれらの組合せが挙げられる。本発明の接着性材料は、生物医学的用途に幅広く使用することができるため、本発明に使用されるポリマー及びコポリマーは、好ましくは、生体適合性である(但し、非生物医学的用途には、必ずしも生体適合性ポリマー材料のみを利用することが必要ではないであろう)。好ましい実施形態によれば、1種又は複数の親水性ポリマーは、ポリ(アクリル酸)、カゼイン、アルブミン、アルギン酸等の1つ又は複数の負に帯電した基を含み、この負に帯電した基は、湿潤表面上にある界面の液体を速やかに吸収して除去するために望ましい吸湿性を付与する。
本発明の実施形態によれば、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基は、従来のアミンカップリング基から選択され、これらに限定されるものではないが、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、アルデヒド、イミドエステル、エポキシド、イソシアネート、カテコール及びこれらの組合せが挙げられる。本接着性材料は、生物医学的用途に幅広く使用することができるため、本発明に使用されるアミンカップリング基は、好ましくは、生体適合性である(但し、非生物医学的用途には、必ずしも生体適合性アミンカップリング基のみを利用することが必要ではないであろう)。この種のアミンカップリング基は、1つ又は複数のアミンカップリング基が開裂可能な結合を介して1種又は複数の親水性ポリマーにグラフトできるように構成され、及びこの1つ又は複数のアミンカップリング基は、その後、接着性材料が使用される湿潤表面と共有結合性の架橋を形成するように構成される。
本発明の実施形態によれば、(iii)開裂可能な物理的結合は、従来のこの種の結合から選択され、これらに限定されるものではないが、水素結合、静電結合、ホストとしてのαシクロデキストリン(CD)及びゲストとしてのn-ブチル(n-Bu)基、アダマンチル基、ベンジル基、trans-アゾベンゼン基;ホストとしてのβCD及びゲストとしてのアダマンチル基、t-ブチル基、シクロヘキシル(エステル)基、シクロドデシル(アミド)基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、1-ピレニルメチル基、フェロセン基、trans-アゾベンゼン基;ホストとしてのγCD及びゲストとしてのシクロドデシル基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、9-フェナントリルメチル基、1-ピレニルメチル基を含むホスト-ゲスト結合が挙げられる(例えば、図2を参照されたい)。開裂可能な共有結合も従来のこの種の結合から選択することができ、これらに限定されるものではないが、ボロン酸-ジオール、フェニルボロン酸エステル等のホウ素-酸素結合、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、ディールス・アルダー結合、トリチオ炭酸エステル(TTC)、チウラムジスルフィド(TDS)等の炭素-炭素/炭素-硫黄結合、オキシム結合が挙げられる(例えば、図2を参照されたい)。
本発明の実施形態によれば、(iv)1種又は複数の架橋剤は、従来の架橋剤から選択され、これらに限定されるものではないが、メタクリル酸ゼラチン、メタクリル化ヒアルロン酸、酸化メタクリル化アルギン酸塩、ポリカプロラクトンジアクリレート、N,N’-ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N’-メチレンビス(アクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート)及びこれらの組合せが挙げられる。本接着性材料は、生物医学的用途に幅広く使用することができるため、本発明に使用される架橋剤は、好ましくは、生体適合性である(但し、非生物医学的用途には、必ずしも生体適合性架橋剤のみを利用することが必要ではないであろう)。
好ましい実施形態によれば、接着性材料は、その調製したままの(乾燥させる前の)形態において、(i)約5w/w%~約50w/w%の1種又は複数の親水性ポリマーと、(ii)約1w/w%~約10w/w%の1つ又は複数のアミンカップリング基であって、(iii)開裂可能な物理的及び/又は共有結合を介してグラフトされている、1つ又は複数のアミンカップリング基と、(iv)約0.05w/w%~約0.15w/w%の1種又は複数の架橋剤と、残部である脱イオン水とを含む。
本発明の特定の実施形態によれば、接着性材料は、(i)ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)であって、乾燥状態において、(ii)N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステルが、(iii)開裂可能なジスルフィド結合を介してグラフトされている、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)の相互貫入網目から形成される生体接着性材料である。接着性材料の即時的な接着は、生体接着剤内の吸湿性の高いPAA網目により、湿潤表面(特に湿潤組織表面)から界面の水及び/又は他の生理的液体(例えば、生理食塩水、間質液、細胞内液等)を除去し(例えば、図4Aを参照されたい)、同時に表面との間に水素結合及び静電的相互作用等の物理的架橋を即時的に形成することに依存している。続いて、生体接着性材料の開裂可能なNHSエステルと、組織表面上の第1級アミン基とが共有結合性架橋を形成することにより、長期的な接着安定性及び強度が更に向上する(図4A)。
好ましい実施形態によれば、接着性材料は、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)をベースとする接着性材料である。本発明の実施形態によるPVAをベースとする接着性材料は、その調製されたままの(乾燥させる前の)形態において、好ましくは約20w/w%~約40w/w%、より好ましくは約25w/w%~約35w/w%、更に好ましくは約30w/w%のポリアクリル酸と;約5w/w%~約15w/w%、より好ましくは約10w/w%のPVAと;約0.5w/w%~約1.5w/w%のPAAc-ジスルフィド-NHSエステル、より好ましくは約1w/w%のPAAc-ジスルフィド-NHSエステルと;約0.01w/w%~約0.1w/w%のポリ(エチレングリコールメタクリレート)(PEGDMA)、より好ましくは約0.05w/w%のPEGDMAと;残部である脱イオン水とを含む。
例示的な実施形態によれば、ゼラチンをベースとする接着剤は、その調製されたままの(乾燥させる前の)形態において、約35w/w%のポリアクリル酸と、約10w/w%のPVAと、約1w/w%のPAAc-ジスルフィド-NHSエステルと、約0.05w/w%のPEGDMAと、残部である脱イオン水とを含む。
本発明の実施形態によれば、接着性材料は、上面及び底面を有する。好ましくは、接着性材料は、概して、上面及び底面を有するシート、テープ又はフィルム(これらのいずれもミシン目入り、部分的にミシン目入り又はミシン目なしであり得る)の形態である。好ましい実施形態において、接着性材料は、1つ又は複数の接着面上に配置された取り外し可能な裏張り層又は一体化された(取り外しできない)材料層を備える。例えば、1つ又は複数の取り外し可能な裏張り材層は、特に接着性材料の取扱いを容易にすること及び湿気から保護することを目的として、1つ又は複数の接着面上に配置することができる。必要に応じて、特に片面を使用するか又は面の一部分を使用することを目的として、1つ又は複数の面又は面の一部分が非接着性になるように、1つ又は複数の一体化された材料の層が1つ又は複数の接着面上に配置され得る。
例えば、接着性材料の上面全体上に取り外し可能な裏張り層が配置され得る一方、底面全体上に一体化された材料層が配置され得る。その場合、使用前に裏張り層を取り除くことにより、貼付け時に接着性材料の上面の接着性のみを利用することができる。同様に、上面及び底面の両方の全体の上に取り外し可能な裏張り層を配置し、使用前に裏張り層を取り除くことにより、貼付け時に接着性材料の上面及び底面の両方の全体の接着性を利用することができるようにし得る。幾つかの用途では、1つの表面(例えば、上面)上に配置された1つ又は複数の取り外し可能な裏張り層と、同じ1つの表面(例えば、上面)上に同じく配置された1つ又は複数の一体化された材料層とを組み合わせ、取り外し可能な裏張り層が配置されている部分の表面(例えば、上面)の接着性のみを、これらの部分から裏張り層を取り除くことによって利用することができるようにする一方、一体化された裏張り材層が配置されている部分の表面(例えば、上面)の接着性が利用できないようにすることが望ましい場合もある。例えば、接着性材料の上面の中央部上に一体化された材料層を配置することができる一方、上面の中央部を取り囲む部分上に1つ又は複数の取り外し可能な裏張り層を配置することができる。こうすることにより、取り外し可能な裏張り層を取り除くと、接着性材料の外側部分又は外周部に沿って接着性材料の上面が湿潤表面に接着することになる一方、接着性材料の中央部は、一体化された材料層が取り除かれないため、接着しないことになるという構成が得られるであろう。
一体化された材料層又は取り外し可能な裏張り層は、意図される使用時前に材料が接着することを防ぐために設けられる。その場合、取り外し可能な裏張り層又は一体化された材料層は、材料の接着性を無効化する。一体化された材料層又は取り外し可能な裏張り層は、湿潤組織に貼り付けている間及びその後、材料が標的組織外に接着することを防ぐために設けられる。その場合、一体化された材料層又は取り外し可能な裏張り層は、湿潤生体組織に対して非接着性を示す。取り外し可能な裏張り層又は一体化された材料層は、接着性材料の1つ又は複数の表面上に直接(即ちその間に何も配置せず)配置することができる。幾つかの実施形態では、接着性材料の1つ又は複数の表面と一体化された材料層又は取り外し可能な裏張り層との間において、これらの材料を1つに貼り合わせるために使用される層若しくは接着剤又は他の物質が配置される。取り外し可能な裏張り層又は一体化された材料層は、接着性材料が湿潤表面に接着することを防ぐ任意の物質で作製することができる。一体化された材料層又は取り外し可能な裏張り層は、湿潤生体組織に対して接着性を示さない任意の物質で作製することができる。特に本明細書に記載するように、接着性材料は、湿潤表面と接触するように配置すると、湿潤表面から液体を吸収する乾燥した材料の形態であり、それにより、乾燥した材料は、膨潤する。この乾燥した接着性材料が液体を吸収し、膨潤することにより、接着性材料と湿潤表面との間に即時的な一時的架橋が形成され、更にそれに続いて接着性材料と湿潤表面との間に共有結合性カップリング又は架橋が迅速に形成される。その場合、取り外し可能な裏張り層又は一体化された材料層は、概して、接着性材料が表面と接触することを防ぐ任意の材料で作製することができる。その場合、一体化された材料層又は裏張り材料層は、概して、湿潤生体組織と共に接着性を有する界面を形成しない任意の材料で作製することができる。本発明の接着性材料を使用する場合、取り外し可能な裏張り層又は一体化された材料層は、生体適合性材料で作製すべきである。本発明の実施形態によれば、取り外し可能な裏張り層は、ポリエチレン又は任意の疎水性ポリマーでコーティングされた紙及びポリ(メタクリル酸メチル)又は任意の疎水性ポリマーのフィルムで作製される。この種の取り外し可能な裏張り層は、接着性材料の1つ又は複数の表面に直接接着させることができ、又は接着剤の層若しくはアクリル系接着剤等の他の接着剤の層を用いて接着させることもできる。本発明の実施形態によれば、一体化された材料層は、シリコーンエラストマー、熱可塑性ポリウレタン、ヒドロゲル又は湿潤組織に対して接着性を示さない他の任意の生体適合性材料で作製される。この種の一体化された材料層は、接着性材料の1つ又は複数の表面に直接接着させることができる。
本発明の実施形態によれば、接着性材料は、対象とする表面に(例えば、他の何らかの準備ステップを行うことなく、接着性材料の1つ又は複数の表面の上に設けられた取り外し可能な材料層又は裏張り材層を取り除いた後に)直接貼り付けることができる乾燥したフィルム又はテープの形態である。例えば、湿潤生理学的環境において、生体組織は、一般に、水の薄い層で覆われている。本発明の接着性材料を貼り付けると、この水又は液体は、組織と貼り付けられた接着材との間の界面にある液体となり、これは、通常、組織と接着材との間に速やかに強固な接着が形成されることを妨げる。湿潤組織上で即時的に強力な接着を達成するために、本発明の接着材は、界面の液体を除去して湿潤組織上に接着を形成する乾燥架橋機構を採用する(例えば、図4Aに示す通り)。例えば、乾燥した接着性材料の(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー(例えば、PVA及びPAA網目)は、数秒(好ましくは5秒間未満)にわたって優しく(例えば、1kPa)押し付けている間に界面の液体を吸収して、湿潤組織表面を乾燥させることができる。同時に、接着性材料のPAA網目(又は他の好適な親水性ポリマー/コポリマー網目)は、組織表面と即時的に物理的架橋(即ち水素結合)を形成することができる基(例えば、カルボン酸基)を多量に提供する(図4A及び5を参照されたい)。更に、PAA網目(又は他の好適な親水性ポリマー/コポリマー網目)にグラフトされている開裂可能なアミン(例えば、NHSエステル)基は、組織表面上に多量に存在する第1級アミン基と数分以内に安定な共有結合性架橋(即ちアミド結合)を形成する(例えば、図4A及び5を参照されたい)。組織表面に接着した後に膨潤した生体接着剤は、伸縮性が少なくとも7倍であり、破壊靭性が1,000Jm-2以上程度であるヒドロゲルの薄層となる。
本発明によれば、接着性材料と所望の表面(例えば、湿潤組織表面)との間の強靭な接着は、物理的架橋及び共有結合性架橋の両方に依存しており、これらの相対的な寄与は、接着の異なる時間尺度に応じて変化する。短時間(<5分間)では、接着性材料と表面との間の接着は、即時的な物理的架橋(即ち水素結合)が支配的である。これが平衡化し、接着性材料中のカルボン酸基が中和されて、接着材が組織表面との間に物理的架橋を形成する能力を失うに従い、物理的架橋の接着への寄与は、時間と共に低下する(例えば、図4B及び5に示す通り)。したがって、より長い時間では、共有結合性架橋(即ちアミド結合)の接着への寄与が徐々に増大する(図5)。
本発明の接着材を表面から分離することが必要になるタイミングは、貼付け直後(例えば、最初に接着材を誤って配置したために配置し直さなければならない状況)から、貼り付けてから数分間~貼り付けてから数時間以内(例えば、術中に一時的に貼り付けた接着材を、その後、最終的な修復術を行うために除去する)まで又は更に貼り付けてから数日間~数週間(例えば、接着性材料を使用して移植した埋め込みデバイスを除去する場合)までの範囲で変化し得る。したがって、本発明は、誘発可能な分離機構を有する接着性材料であって、誘発可能な分離機構は生体適合性であり、幅広い時間範囲にわたり有効である接着性材料を提供する。
本発明によれば、生体適合性誘発溶液を用いることによって必要に応じて開裂可能である、物理的架橋及び共有結合性架橋の両方を備える接着性材料が提供される(図4A)。特に、物理的架橋は、pH依存性脱架橋により、特に水素結合の物理的架橋の開裂を介して開裂可能である。炭酸水素ナトリウム(SBC)は、pH依存性脱架橋を介して開裂させるために使用することができる誘発剤の例である(例えば、図4B)。開裂可能な共有結合性架橋を有する接着性材料を提供するために、新規な官能性モノマーを合成することにより、NHSエステル基(アミン基)と、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー(例えば、PAA網目)との間に開裂可能なジスルフィド結合を導入する(例えば、図6及び7を参照されたい)。その場合、これらの共有結合性架橋を開裂するための誘発剤として、グルタチオン(GSH)等の生体適合性還元剤が使用される。開裂可能な共有結合を介して表面に接着させた接着材にこの種の誘発剤を接触させると、誘発物質(例えば、GSH)中の懸垂チオール基が生体接着剤のジスルフィド結合を切断してチオール基にし、それにより生体接着剤と組織表面との間の共有結合性架橋が開裂する(図4C)。本発明の接着性材料及びそれに付随する物理的結合及び共有結合の両方の切断による開裂機構が生理学的条件下で達成できることは、有益である。
本発明の接着性材料は、加工性が高いため、様々な要求に応えるために、これらに限定されるものではないが、平らなシート、ミシン目入りシート及びテープ状巻回体等の幅広い形状で柔軟に作製することが可能である。本接着性材料は、生物学的用途に好ましい特性も幾つか有する。特に、膨潤した状態の接着性材料は、剪断弾性率が約20kPaと低く、伸縮性は、元の膨潤前の長さの7倍程度であり、したがって軟組織と同等の性質を示す。乾燥した接着性材料は、その組成により、生体適合性及び生分解性が非常に高くなるように作製することもできる。
本発明の接着性材料の接着性及び誘発可能な分離性能を評価するために、全反射フーリエ変換赤外分光(ATR-FTIR)分析を使用した。まず、接着性材料中にカルボン酸基(1,698cm-1)、NHSエステル基(1,162及び1,232cm-1)及びジスルフィド基(614cm-1)が組み込まれていることを確認した(図8Aを参照されたい)。接着材の物理的架橋及び共有結合性架橋の開裂が誘発可能であることを検証するために、PBS中の0.5M SBC及び50mM GSHを誘発溶液として使用した。第1級アミン結合蛍光マイクロビーズをモデルとして使用し、接着材と、マイクロビーズのアミンに富む表面との間の接着及び分離を評価した(図8B)。アミン結合蛍光マイクロビーズを含むPBSで30分間インキュベートした生体接着材の蛍光顕微鏡像は、接着材とマイクロビーズ表面との間の物理的架橋及び共有結合性架橋によってマイクロビーズが本発明の接着材上に安定に接着していることを示す(図7C及び8を参照されたい)。この蛍光微粒子を有する生体接着材を、PBSのみ、0.5M SBCを含有するPBS並びに0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS中でそれぞれ5分間インキュベートした。PBSのみでインキュベートした生体接着材は、接着している蛍光マイクロビーズの数に大きい変化が見られなかった(図8D及び9)。0.5M SBCを含有するPBS中でインキュベートした生体接着材は、接着している蛍光マイクロビーズの数が有意に低下したが、マイクロビーズのかなりの部分は、接着したままであったことが分かる(図8E及び9)。対照的に、0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS中でインキュベートした生体接着剤は、接着していた蛍光マイクロビーズがほぼ完全に分離したことが分かる(図8F及び9)。これらの結果は、マイクロビーズのアミンに富む表面の、接着材に対する接着が生理学的条件下において安定であることと、これらを誘発により完全に分離するには、物理的架橋(SBCによる)及び共有結合性架橋(GSHによる)の両方の開裂が必要であることとを示す。
更に、本発明の誘発可能な分離機構が接着性能に与える影響を分析した。この分析では、接着性材料と湿潤ブタ皮膚組織との間の界面破壊靭性を組織接着剤の標準試験(180°剥離試験、ASTM F2256)に従って測定した(図8G及び10)。図8H~Jに示すように、本発明の接着性材料は、湿潤ブタ皮膚組織に接触させて、5秒間未満優しく(例えば、1kPa)押し付けて貼り付けることにより、界面破壊靭性が400Jm-2を超える強力な接着を形成し、即時的に強力に接着する特性が実証された。更に、この接着材は、様々な生理学的pH条件下で即時的に強力な接着を形成することが実証されたことから、人体の様々な位置で使用できる可能性がある(図11)。
誘発可能な分離を分析するために、ブタ皮膚に接着させた本発明の接着材に以下を適用した:PBSのみ、50mM GSHを含有するPBS、0.5M SBCを含有するPBS並びに0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS。その後、界面破壊靭性を測定した(図12及び13)。短時間の接着に関して(接着形成から1分後に誘発溶液を適用)、SBCを含有する溶液(0.5M SBC含有PBS、0.5M SBC及び50mM GSH含有PBS)で処理したサンプルで測定された界面破壊靭性は、有意に低下している一方、GSHのみを含有する溶液(50mM GSH含有PBS)で処理したサンプルは、PBSのみで処理したサンプルとの差が無視できるほどであった(図8H)。これは、SBC及びその物理的架橋を開裂する能力が、短時間の接着を誘発可能に分離(接着から短時間経過後、例えば接着から1分後の分離)するうえで重要な役割を果たすことを実証する。中程度の時間の接着(ここでは、接着形成から30分後に誘発溶液を適用)に関して、PBS単独で処理したサンプル以外の全てのサンプルで、界面破壊靭性の測定値が、PBS単独で処理したサンプルと比較してかなり低下していた。また、SBC及びGSHの両方を含有する溶液(0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS)で処理したサンプルの界面破壊靭性は、SBC又はGSHのいずれか一方を含有する溶液(50mM GSH含有PBS又は0.5M SBC含有PBS)で処理したサンプルと比較してかなり低下することが示された(図7I)。これは、接着から中程度の時間が経過した後の接着材の誘発可能な分離では、SBC及びGSHの両方並びにこれらが物理的架橋及び共有結合性架橋を開裂する能力が重要な役割を果たすことを実証する。長時間の接着に関して(接着形成から12時間後に溶液を適用)、GSH含有溶液(50mM GSH含有PBS並びに0.5M SBC及び50mM GSHを含有するPBS)で処理したサンプルは、他のサンプルと比較して、界面破壊靭性が有意に低下していることが分かる。また、SBCのみを含む溶液(0.5M SBC含有PBS)で処理したサンプルは、PBSのみで処理したサンプルとの差が無視できるほどである(図8J)。これは、長時間接着した後の誘発可能な分離では、GSH及びその共有結合性架橋を開裂する能力が重要な役割を果たすことを実証する。これらの結果から、0.5M SBC及びその50mM GSHを含むPBSの誘発溶液は、物理的架橋(SBCによる)及び共有結合性架橋(GSHによる)の両方を開裂し、接着形成後の幅広い時間範囲にわたって界面破壊靭性を実質的に低下させることが可能であることが実証された(図4及び5)。
接着性材料が、in vivoで湿潤組織に誘発可能に分離可能な強固な接着を速やかに形成する能力を評価するために、本発明による接着材パッチをラットの皮下腔の筋層に接着させた後、必要に応じて生体接着材の分離を誘発した(図14A)。ラットの筋層に5秒間優しく押し付けて接着させた接着材パッチ層は、ピンセットによる引き剥がしに抵抗するのに十分に強固な接着を形成することが実証された。接着させた接着材パッチを必要に応じて分離するために、誘発溶液をラットの皮下腔に5分間適用したところ、接着材パッチは、必要に応じて分離され、その下側にある組織表面に損傷が認められなかった(図14A)。接着材及び誘発可能な分離プロセスのin vivoでの生体適合性をラット背部皮下移植モデルで更に評価した(図14B~E)。盲検化したうえで病理医が評価した組織学的評価では、誘発溶液及び誘発可能な分離プロセスによって生じた手術から2週間後の炎症反応は、偽手術対照群(移植を行わない手術)で生じた炎症反応と同程度の軽度の炎症反応であったことが示された(図14B、C及びE)。更に、生体接着材を移植してから2週間後の組織学的評価では、炎症反応は、軽度~中等度であることが示された(図14D、E)。これらの結果は、本発明の接着性材料及びその誘発可能な分離の生体適合性を実証する。
必要に応じて、誘発可能に及び外傷を与えることなく分離される生体接着材は、様々な臨床場面の様々な時間範囲において潜在的な用途を見出すことができる。短時間の時間範囲では、生体接着剤を組織表面に誤って不正確に貼り付ける可能性があり、手術治療を成功させるためにそれを直ちに修正する必要がある。このような臨床場面では、本発明の接着性材料が提供する誘発可能な分離により、不正確に貼り付けられた接着材を、その下側にある組織を傷付けることなく、即座に直すことが可能になる。中程度の時間範囲では、臨床的に不安定な患者の緊急治療では、初回手術(例えば、初回のダメージコントロールサージェリーのために臓器を仮閉鎖する場合、臓器を一時的に閉鎖するために一時的に数時間接着することが必要になることがある)後、続いて最終的な修復術が必要になることが多い。このような臨床場面では、本発明の接着材による誘発可能な分離により、初回手術中に貼り付けた接着材を、その後の最終的な修復術を行うために、必要に応じて除去することが可能になる。長時間の時間範囲では、心臓手術時のカニューレ及びドレーン並びに癌の局所化学療法における薬物デポ等の様々な医療デバイスを埋め込んだ後、数日間~数週間後に除去することが必要となる。このような臨床場面では、本発明の接着性材料に備わっている誘発可能な分離特性及び機構により、デバイスの確実な固定のみならず、外傷を与えない回収も可能にする。
本発明の分離可能な接着性材料の応用可能性を検討するために、ブタ臓器を用いてex vivoで原理証明を行った。本発明の接着性材料がこのような状況下で即時的に強力に接着し、誘発可能に分離されることの潜在的な利点を示すために、裂傷を有するブタ肺(3cm切開)を最初に不完全にのみ閉鎖した接着材が問題なく再配置され得ることを実証した(図15A)。図15Bに示すように、不正確に接着された接着性材料は、誘発溶液を適用した5分後に容易に除去された。重要なことに、その後に新しい接着材を貼り付けることにより、接着性能が損なわれることなくブタ肺が速やかに気密的に閉鎖された(図16)。
他の実施例では、本発明による接着性デバイスが湿潤動的組織に即時的に強固に一体化し、必要に応じて除去されることを実証した。多くのデバイスは、本発明の誘発溶液が容易に浸透しないため、誘発溶液の接着材界面への移動及び拡散を促進するためにパターン形成した生体接着材を設計した(図15C)。図15Dに示すように、本発明によるパターン形成された生体接着材を不浸透性熱可塑性ポリウレタン(TPU)フィルムの上に設ける。こうすることにより、接着されたデバイス全体に誘発溶液(食用色素により赤色に着色)を移動及び拡散させることが容易になる。金被覆されたポリイミド及び本発明によるパターン形成された生体接着材から構成される模擬デバイスは、拍動している(加圧空気を送り込むことにより心拍を模擬する)ex vivoブタ心臓に速やかに及び強固に接着し、必要に応じて取り外し可能であることが実証された(図15E)。本発明の接着性材料は、即時的に強力に接着する能力を有するため、生体接着性デバイスを拍動しているブタ心臓に貼り付けると、5秒以内に強固及び安定な接着を形成することができた。また、誘発溶液を適用することにより、接着させたデバイスを、外傷を与えることなく5分以内に除去することが可能であった(図15F)。したがって、本発明の接着性材料が湿潤動的組織上で即時的に強固な接着を形成する能力及び必要に応じて分離できる能力は、移植可能なデバイスの一体化及び外傷を与えない可能性のある除去に特に有利となり得る。
この有益な、必要に応じて誘発可能に分離される機構を提供することに加えて、本発明の接着性材料は、市販のシアノアクリレート接着剤(例えば、Histoacryl FlexTM、DermabondTM)、アルブミン系接着剤(例えば、BioglueTM)、ポリエチレングリコール系接着剤(例えば、CoSealTM、DuraSealTM)、フィブリン糊(例えば、TisseelTM)に加えて、ナノ粒子溶液及びUV硬化性外科用接着剤等の既存の組織接着剤と比較してより迅速により優れた接着性能を更に提供する。本発明の接着性材料は、皮膚、腱、胃、筋肉、心臓、肝臓等の幅広い湿潤組織に適用可能である。その場合、接着材は、特に、創傷の外科的修復又は閉鎖における縫合又はステープリングの有望な代替品として利用できる可能性がある。乾燥した接着性材料に高速及び強力に接着する性質は、動的な変形しやすい組織上に様々な機能性デバイスを取り付けるためにも非常に望ましく、したがって湿潤組織とヒドロゲル、ケイ素、チタン、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリイミド、ポリカーボネート等の様々な工学的固体との間において、既存の組織接着剤では達成できない強力な接着を即時的に得ることが可能である。換言すれば、本発明の乾燥した接着性材料は、1つ又は複数の様々な工学的固体を1つ又は複数の湿潤組織表面に取り付けるために使用することができる。
したがって、本発明は、多様な湿潤組織及びデバイス上に迅速及び強力に接着する、乾燥架橋機構に基づく接着性材料の形態、好ましくは特定の用途に用いるための乾燥した両面フィルム又はテープの形態であり得る乾燥したフィルム又はテープの形態の改良された組織接着剤を提供する。この接着性材料は、乾燥した保存可能な性質及び直ちに使用できる性質を有するため、長期間にわたり(例えば、2週間を超えて)、性能を損なうことなく保管、流通及び使用することが容易になる。その場合、本発明の接着性材料により、既存の組織接着剤に一般的であった、腐敗しやすい液体又は湿潤ゲルを保管する難しさに加えて、使用のたびに使用直前に試薬を混合するという難点が解消される。更に、本接着性材料は、組成が単純であり、作製の柔軟性も高い。その場合、相当な経済的利点を提供することができ、材料の迅速及び広範な普及及び置き換えが進む可能性がある。湿潤組織を含む様々な表面に対する優れた接着性と、傷つきやすい組織に外傷を生じさせることなく、必要に応じて除去できる能力との両方に関する、本接着性材料の新たな可能性は、既存の組織接着剤の長年にわたる一連の課題に対処し、組織工学、薬物送達及び生体融和デバイスが将来的に発展するための新たな機会を提供することができる。湿潤接着のための乾燥架橋機構は、湿潤及び水中環境下で用いられる未来の接着材設計に着想を与えるであろう。
例示的な実施形態のための材料及び方法
ジスルフィド結合を有するNHSエステル官能性モノマーの合成
ジスルフィド結合を有するNHSエステル官能性モノマーを調製するために、2,2’ジスルファンジイル二酢酸(1.8g、10.0mmol)及び無水酢酸(8.0mL)を、磁気撹拌子を入れた100mLの丸底フラスコに加えた。混合物を室温で3時間撹拌することにより均質な溶液を得た(図6A)。次いで、溶媒を真空下で除去することにより、1,4,5-オキサジチエパン-2,7-ジオンを淡黄色油状物として得た。この油状物を直接、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル(1.9g、15.0mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP;12.0mg、1.0mmol)及び無水ジクロロメタン(DCM)(15mL)の混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO溶液30mlを加えることにより反応を終了した(図6B)。次いで、混合物を1M HClでpH=2.0に酸性化し、DCMで抽出した。有機相をNaSOで一晩乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、MeOH及びDCMの混合物(v/v=1/20)を溶出液として使用して精製することにより、6-(2-(メタクリロイルオキシ)エトキシ)ヘプト-6-エン酸を得た。次いで、6-(2-(メタクリロイルオキシ)エトキシ)ヘプト-6-エン酸(2.94g、10.0mmol)を無水DCM(30ml)に溶解し、N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS;1.15g、10mmol)と一緒に氷浴中で30分間撹拌した。次いで、DCM(20ml)中の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC;1.55g、10mmol)を上の混合物に滴下した。この溶液を窒素雰囲気中において室温で一晩撹拌した(図6C)。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(v/v=1/1)を溶出液として使用して精製することにより、生成物を無色の液体として得た。H NMR(400MHz,CDCl,δ):6.17(p,1H,-CH2),5.59(q,1H,-CH2),4.44-4.33(m,4H,-OCH2CH2O-),3.83-3.68(d,4H,-CH2SSCH2-),2.85(s,-CH2-CH2-)1.94(s,3H,-CH3)(図7)。
生体接着剤の調製
生体接着剤を調製するために、ポリビニルアルコール(PVA;Mw=146,000~186,000、7w/w%)、アクリル酸(AAc;35w/w%)、α-ケトグルタル酸(0.2w/w%)及びポリ(エチレングリコールメタクリレート)(PEGDMA;Mn=550、0.05w/w%)を脱イオン水に溶解した。次いで、官能性モノマー(ジスルフィド結合を有するNHSエステル官能性モノマー)(100mg)をアセトン(1ml)に溶解し、上の原液(10ml)に加えることにより前駆体溶液を得た。次いで、前駆体溶液をスペーサ(厚みは、別段の指定がない限り、210μm)を有するガラス製金型に注ぎ、紫外光(UV)室(284nm、パワー10W)で30分間硬化させた。非接着性層として、硬化した生体接着剤上で10w/w%の熱可塑性ポリウレタン溶液を400rpmで30秒間スピンコートし、完全に乾燥させた。調製した生体接着剤を、乾燥剤(シリカゲルの小袋)を入れたプラスチック製の袋で密封し、使用時まで-20℃で保管した。生体接着剤にパターン形成するために、生体接着剤の大きいシートにレーザー切断機(Epilog)を使用して様々なパターンを切り込んだ。生体接着剤のための取り外し可能なライナーとして薬包紙(VWR)を使用した。
誘発溶液の調製
誘発溶液を調製するために、0.5Mの炭酸水素ナトリウム(SBC)及び還元型L-グルタチオン(GSH)をPBSに溶解した。誘発溶液を、使用前に0.2μmの滅菌シリンジフィルターを使用して濾過した。生体接着剤の誘発可能な分離を検証するため、第1級アミン結合蛍光マイクロビーズ(FluoSpheresTM、Thermo Fisher Scientific)を含むPBS中で生体接着剤を30分間室温下でインキュベートした。次いで、このサンプルを更に様々な誘発溶液中で5分間インキュベートした後、付着していない微粒子を除去するために清浄なPBSで十分に洗浄した。接着しているマイクロビーズの存在は、蛍光顕微鏡(LV10、株式会社ニコン)を使用して特性評価し、接着しているマイクロビーズの数を、Image-Jを用いて計数した。
機械的試験
機械的試験前に10分間を超えて保管する組織サンプルには、多量の0.01w/v%アジ化ナトリウム溶液(PBS中)を噴霧してサンプルを覆い、組織の劣化及び脱水を防ぐためにプラスチック製袋に密封した。別段の指定がない限り、全ての組織及び工学的固体の表面をPBSで洗い流した後、接着性材料を5秒間押し付ける(機械試験機又は同等の錘で1kPaの圧力を印可)ことにより、接着性材料に接着させた。界面破壊靭性を測定するために、接着させた幅2.5cmのサンプルを準備し、機械試験機(ロードセル2.5kN、Zwick/Roell Z2.5)を用いて標準的な180°剥離試験(ASTM F2256)により試験した。全ての試験は、剥離速度を一定の50mm min-1として実施した。剥離過程が定常状態に入ると、測定された力は、プラトー領域に達した。プラトー領域の力を2倍にして組織サンプルの幅で除することにより、界面破壊靭性を求めた(図10)。接着性材料の高剛性裏張り材として親水性ナイロンフィルター(孔径1μm、TISCH Scientific)を貼り付けた。組織の高剛性裏張り材としてポリ(メタクリル酸メチル)フィルム(厚み50μm;Goodfellow)を、シアノアクリレート接着剤(Krazy Glue)を使用して貼り付けた。別段の指定がない限り、界面破壊靭性は、誘発溶液を適用してから5分後に測定した。
FTIRによる特性評価
接着性材料の化学組成を、透過型フーリエ変換赤外分光光度計(FTIR 6700、ThermoFisher)によりゲルマニウムの全反射(ATR)結晶(55°)を用いて特性評価した。
In Vivoの生体適合性評価
全ての動物手術は、マサチューセッツ工科大学(Massachusetts Institute of Technology)の動物実験委員会(Committee on Animal Care)の審査及び承認を受けた。全てのin vivo試験には、雌のSprague Dawleyラット(225~250g、Charles River Laboratories)を使用した。移植を行う前に、無菌操作を用いて接着剤を調製し、更に紫外光で3時間滅菌した。背部皮下腔に移植するために、麻酔室でイソフルラン(酸素中1~2%イソフルラン)を使用してラットを麻酔した。鼻マスクを使用して麻酔を維持した。背部の毛を取り除き、術中に動物を保温パッドの上に載せた。皮下腔に到達するように、動物の背部中央の皮膚を1移植片当たり1~2cm切開した。移植片を配置する空間を作るために、動物の切開部から肩甲骨に向かって鈍的剥離を行った。偽手術群の場合、皮下ポケットに移植片を配置しなかった(n=4)。誘発可能分離群の場合、生体接着材(10×20mm)を、上述の切開により作成した皮下ポケットに配置し、誘発溶液1mLを適用してから5分後に分離した(n=4)。生体接着材移植群の場合、生体接着材(幅10mm、長さ20mm)を、上述の切開により作成した皮下ポケットに配置し、分離しなかった(n=4)。切開部を結節縫合(4-0 Vicryl、Ethicon)により閉鎖し、3~6mlの生理食塩水を皮下に注入した。動物1匹当たりで配置する移植片を3枚までとし、作成したそれぞれの皮下ポケットが確実に重ならないようにした。移植から2週間後、動物をCO吸入により安楽死させた。対象の皮下領域を切り出し、組織学的分析を行うために10%ホルマリンで24時間固定した。
組織学的処理
固定された組織サンプルを70%エタノールに浸け、マサチューセッツ工科大学のKoch Institute for Integrative Cancer Research内のHope Babette Tang (1983) Histology Facilityで組織学的処理及びヘマトキシリン・エオジン(H&E)染色を行うために提出した。組織学的評価は、盲検化したうえで病理医が行い、皮下移植片周囲の組織の炎症の程度を0~5(0、正常又は存在せず;1、非常に軽度又は最小;2、軽度;3、中等度;4、重度又は顕著;5、非常に重度)の尺度で評価した。急性炎症の程度は、好中球数に基づいた。慢性炎症の程度は、リンパ球、マクロファージ及び形質細胞の存在に基づいた。炎症の程度は、各組織学的サンプル全体の指標の存在(存在せず、最小、中程度又は顕著に存在する)に基づいて評価した。各群の代表的な画像を対応する図面に示した。
Ex Vivo試験
全てのex vivo実験は、マサチューセッツ工科大学の動物実験委員会の審査及び承認を受けた。配置を誤った生体接着材の修正を行うために、ブタ肺葉にカミソリの刃(長さ3cm)で裂傷を入れた。次いで、気管上部に接続した管から空気を送り込み(圧力25mmHg)、空気の漏れが見えるようにした。誤った配置及び不完全な閉鎖を表すために、傷つけた肺葉の裂傷の一部を覆うように生体接着材(幅2.5cm、長さ5cm)を5秒間押し付けて貼り付けた。配置を誤った生体接着材を医療用ガーゼで覆い、ガーゼに誘発溶液を塗布した。誘発溶液を塗布してから5分後、誤って配置した生体接着剤をピンセットで取り除いた。露出した裂傷を閉鎖するために、裂傷を完全に覆うように新しい生体接着材を貼り付け、ブタ肺の膨張及び収縮を繰り返すことによって閉鎖の気密性を確認した。
生体接着性デバイスを接着し、必要に応じて除去するために、金被覆したポリイミド及びパターン形成した生体接着材(幅2cmかつ長さ4cm、生体接着材のパターンの幅1mmかつ間隔1.5mm)を含む模擬デバイスを、拍動しているex vivoのブタ心臓に接着させた。心臓大動脈に管を接続し、拍動を模擬するために加圧空気の注入をプログラムし、マイクロディスペンサー(UltimusTM V、Nordson EFD)を使用してブタ心臓に送り込んだ。心拍動下で接着させたデバイスを、拍動を継続した状態で室温下において3時間維持した後、ピンセットで引っ張ることにより、強固に接着していることを確認した。生体接着性デバイスを医療用ガーゼで覆い、誘発溶液をガーゼに塗布した。誘発溶液を塗布してから5分後、生体接着性デバイスをピンセットで取り除き、ブタ心臓表面の組織損傷を検査した。実験が常温で1時間を超える場合、脱水及び劣化を防ぐために、0.01w/v%アジ化ナトリウム溶液(PBS中)に浸して湿らせたタオルで心臓を覆った。
統計学的解析
本研究における全ての比較試験の統計学的有意性の評価には、MATLABソフトウェアを使用した。データの分散は、全て正規分布すると仮定してパラメトリック検定を行ったが、正式な検定は、行わなかった。複数のサンプル間で比較する統計学的解析では、一元配置分散分析に続いてTukeyの多重比較検定を行い、p値の閾値をp≦0.05、**p≦0.01、***p≦0.001とした。2つのデータ群間の統計学的解析では、2標本のスチューデントt検定を行い、有意性の閾値をp≦0.05、**p≦0.01、***p≦0.001とした。

Claims (28)

  1. 1つ又は複数の湿潤表面を接着させ、及び前記1つ又は複数の湿潤表面から誘発可能に分離するための接着性材料であって、
    (i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーであって、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基が、(iii)複数の開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を介してグラフトされている、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー、及び(iv)1種又は複数の架橋剤
    を含み、
    上面及び底面を有するフィルム又はテープの形態であり、
    前記接着性材料の前記上面及び/又は底面の1つ又は複数を前記1つ又は複数の湿潤表面と接触させて配置すると、前記接着性材料が前記1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収し、膨潤して、前記乾燥した接着性材料と前記湿潤表面との間に一時的な架橋を形成し、及び前記1つ又は複数のアミンカップリング基と、前記1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合を形成するような液体含有量を有する接着性材料。
  2. 前記(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、酸化アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ペクチン及びこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の接着性材料。
  3. 前記(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基は、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、アルデヒド、イミドエステル、エポキシド、イソシアネート、カテコール及びこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の接着性材料。
  4. 前記(iii)開裂可能な物理的結合は、水素結合、静電結合及びホスト-ゲスト結合から選択され、及び前記開裂可能な共有結合は、ホウ素-酸素結合、フェニルボロン酸エステル、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、ディールス・アルダー結合、炭素-炭素/炭素-硫黄結合及びオキシム結合から選択される、請求項1に記載の接着性材料。
  5. 前記ホスト-ゲスト結合は、ホストとしてのαシクロデキストリン(CD)並びにゲストとしてのn-ブチル(n-Bu)基、アダマンチル基、ベンジル基及びtrans-アゾベンゼン基;ホストとしてのβCD並びにゲストとしてのアダマンチル基、t-ブチル基、シクロヘキシル(エステル)基、シクロドデシル(アミド)基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、1-ピレニルメチル基、フェロセン基、trans-アゾベンゼン基;及びホストとしてのγCD並びにゲストとしてのシクロドデシル基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、9-フェナントリルメチル基及び1-ピレニルメチル基から選択される、請求項4に記載の接着性材料。
  6. 前記(iv)1種又は複数の架橋剤は、メタクリル酸ゼラチン、メタクリル化ヒアルロン酸、酸化メタクリル化アルギン酸塩、ポリカプロラクトンジアクリレート、N,N’-ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N’-メチレンビス(アクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート及びこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の接着性材料。
  7. (i)ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)であって、乾燥状態において、(ii)N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステルが、(iii)開裂可能なジスルフィド結合を介してグラフトされている、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)の相互貫入網目を含む、請求項1に記載の接着性材料。
  8. N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルがグラフトされている前記ポリ(アクリル酸)の負に帯電しているカルボン酸基は、前記乾燥した接着性材料の液体の吸収及び膨潤を促進すると共に、前記乾燥した接着性材料と、前記1つ又は複数の湿潤表面との間の接触から60秒未満で前記1つ又は複数の湿潤組織表面と分子間結合を更に形成する、請求項7に記載の接着性材料。
  9. 前記ポリ(アクリル酸)にグラフトされているN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルは、前記1つ又は複数の湿潤表面上に存在する第1級アミン基と開裂可能な共有結合を形成する、請求項7に記載の接着性材料。
  10. 前記1つ又は複数のアミンカップリング基と、前記1つ又は複数の湿潤表面との間に前記共有結合性架橋が形成された後、前記膨潤した接着性材料は、ヒドロゲルの層に変化する、請求項1に記載の乾燥した接着性材料。
  11. 前記ヒドロゲルは、少なくとも約1,000Jm-2の破壊靭性を有する、請求項10に記載の接着剤。
  12. 平面シート、ミシン目入りシート、両面テープ若しくはフィルム又はミシン目入り両面テープ若しくはフィルムの形態である、請求項1に記載の接着性材料。
  13. 上面及び底面を含み、前記上面及び底面の少なくとも1つの上に配置された1つ又は複数の裏張り材層を更に含む、請求項12に記載の接着性材料。
  14. 前記接着性材料の1つ又は複数の表面に接着された1つ又は複数の工学的固体及び/又はデバイスを更に含む、請求項1に記載の接着性材料。
  15. 生分解性である、請求項1に記載の接着性材料。
  16. 接着性材料を使用して湿潤組織を接着させ、及び必要に応じて前記接着性材料を除去する方法であって、
    (i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーであって、(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基が、(iii)複数の開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を介してグラフトされている、1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマー、及び(iv)1種又は複数の架橋剤を含む前記接着性材料を提供することと;
    前記接着性材料を前記湿潤組織の1つ又は複数の湿潤表面と接触させて配置することと;
    前記接着性材料に前記1つ又は複数の湿潤表面から液体を吸収させて、それにより前記接着性材料を膨潤させてヒドロゲルの層を形成することと;
    前記接着性材料と前記表面との間に一時的な架橋を形成させることと;
    任意選択的に、前記1つ又は複数のアミンカップリング基と、前記1つ又は複数の湿潤表面との間に共有結合を形成させることと;
    生理学的条件下において、誘発剤を導入して、前記開裂可能な物理的結合及び/又は開裂可能な共有結合を開裂させることと;
    前記接着性材料を前記1つ又は複数の表面から分離することと
    を含む方法。
  17. 前記(i)1種又は複数の親水性ポリマー又はコポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、酸化アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ペクチン及びこれらの組合せから選択される、請求項16に記載の方法。
  18. 前記(ii)1つ又は複数のアミンカップリング基は、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、アルデヒド、イミドエステル、エポキシド、イソシアネート、カテコール及びこれらの組合せから選択される、請求項16に記載の方法。
  19. 前記(iii)開裂可能な物理的結合は、水素結合、静電結合及びホスト-ゲスト結合から選択され、及び前記開裂可能な共有結合は、ホウ素-酸素結合、フェニルボロン酸エステル、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、ディールス・アルダー結合、炭素-炭素/炭素-硫黄結合及びオキシム結合から選択される、請求項16に記載の方法。
  20. 前記ホスト-ゲスト結合は、ホストとしてのαシクロデキストリン(CD)並びにゲストとしてのn-ブチル(n-Bu)基、アダマンチル基、ベンジル基及びtrans-アゾベンゼン基;ホストとしてのβCD並びにゲストとしてのアダマンチル基、t-ブチル基、シクロヘキシル(エステル)基、シクロドデシル(アミド)基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、1-ピレニルメチル基、フェロセン基、trans-アゾベンゼン基;及びホストとしてのγCD並びにゲストとしてのシクロドデシル基、ベンジル基、2-ナフチルメチル基、9-フェナントリルメチル基及び1-ピレニルメチル基から選択される、請求項19に記載の方法。
  21. 前記(iv)1種又は複数の架橋剤は、メタクリル酸ゼラチン、メタクリル化ヒアルロン酸、酸化メタクリル化アルギン酸塩、ポリカプロラクトンジアクリレート、N,N’-ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N’-メチレンビス(アクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート及びこれらの組合せから選択される、請求項16に記載の方法。
  22. 前記接着性材料は、(i)ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)であって、乾燥状態において、(ii)N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステルが、(iii)開裂可能なジスルフィド結合を介してグラフトされている、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリ(アクリル酸)(PAA)の相互貫入網目を含む、請求項16に記載の方法。
  23. 前記PVA及びPAA網目は、5秒間以下にわたって印加される約1kPa以下の圧力下において、前記液体を吸収して前記1つ又は複数の湿潤表面を乾燥させ、前記PAA網目は、前記1つ又は複数の表面と水素結合を介して即時的な物理的架橋を形成するカルボン酸基を提供し、任意選択的に、前記PAA網目にグラフトされている開裂可能なNHSエステル基は、前記1つ又は複数の表面上の第1級アミン基と安定な共有結合性架橋を形成する、請求項16に記載の方法。
  24. pH依存性脱架橋誘発剤は、前記物理的結合を開裂するために使用される、請求項16に記載の方法。
  25. 前記pH依存性脱架橋誘発剤は、炭酸水素ナトリウムである、請求項22に記載の方法。
  26. 生体適合性還元剤は、前記共有結合を開裂するために使用される、請求項16に記載の方法。
  27. 前記生体適合性還元剤は、グルタチオンである、請求項26に記載の方法。
  28. 前記誘発剤は、炭酸水素ナトリウム及びグルタチオンの組合せを含有する溶液を含む、請求項16に記載の方法。
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