CN114173832B - 用于粘合湿组织和装置的干双面材料 - Google Patents

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Abstract

用于粘合一种或多种湿表面的干粘合材料，尤其是膜或胶带形式的干粘合材料，包括：(i)一种或多种亲水性聚合物；(ii)一种或多种胺偶合基团，和(iii)一种或多种交联剂。当与一种或多种湿表面接触地放置时，干粘合材料从一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以与所述湿表面形成临时交联和与一种或多种湿表面形成共价交联。

Description

用于粘合湿组织和装置的干双面材料
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月10日提交的申请号为62/845976的美国临时申请的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
政府支持声明
本发明是在美国国家科学基金会(NSF)授予的基金号为CMMI-1661627的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明总体上涉及用于粘合组织的材料和方法，更尤其涉及一种用于粘合湿组织的干双面材料和方法，尤其是其中材料呈柔性双面胶带或膜的形式。根据优选的实施方式，干双面材料包括一种或多种亲水性聚合物、一种或多种胺偶合基团和一种或多种交联剂的组合。
背景技术
一般认为，两个干的表面在彼此接触时会通过诸如氢键、静电和范德华相互作用的分子间作用力而即时粘合(instant adhesion)。然而，在湿表面，如生物组织之间形成这种即时粘合是极具挑战性的，因为水将来自两个表面的分子隔开，形成阻碍表面之间粘合的即时相互作用。
将湿表面(诸如损伤的组织)胶合在一起或将装置附着在湿表面上比缝合术或装订钉合术(stapling)有优势。现有的组织粘合剂大多呈液体或湿的水凝胶形式，面临着许多限制，包括弱的粘结、低的生物相容性、与组织差的机械匹配性以及缓慢的粘合形成。尤其是，如图1A至图1B所示，这种现有的组织粘合剂依赖于它们的分子(例如单/大分子单体或聚合物)扩散到组织的聚合物网络中进行粘结，这会花费大量时间并提供弱的粘合，并且其中在粘合剂和组织之间的界面液体的存在进一步干扰了粘合过程。
例如，市售的粘合剂(例如纤维蛋白胶、白蛋白基粘合剂、聚乙二醇基粘合剂)、纳米颗粒溶液和受贻贝启发的粘合剂表现出缓慢的粘合形成(大于1分钟)和在湿表面上的弱的粘合(界面韧性小于20Jm-2)(参见Vakalopoulos,K.A.et al.Mechanical strength andrheological properties of tissue adhesives with regard to colorectalanastomosis:an ex vivo study.Annals of Surgery 261,323-331(2015)；Rose,S.etal.Nanoparticle solutions as adhesives for gels and biological tissues.Nature505,382-385(2014)；Lee,B.P.,Messersmith,P.B.,Israelachvili,J.N.&Waite,J.H.Mussel-inspired adhesives and coatings.Annual Review of MaterialsResearch 41,99-132(2011))。已发现氰基丙烯酸酯粘合剂在固化后会进一步遭受高细胞毒性和不挠性(参见Annabi,N.,Yue,K.,Tamayol,A.&Khademhosseini,A.Elasticsealants for surgical applications.European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 95,27-39(2015)；Karp,J.M.A Slick and Stretchable SurgicalAdhesive.New England Journal of Medicine 377,2092-2094(2017))。已经报道大块水凝胶在组织上的粘合具有100Jm-2至1000Jm-2量级的界面韧性，但这种水凝胶需要至少10分钟到30分钟的长时间施加压力来形成粘合(参见Li,J.et al.Tough adhesives fordiverse wet surfaces.Science 357,378-381(2017))。此外，这种大块水凝胶粘合剂只能将组织合在一起(参见图1B)，而不能直接在组织表面之间实现粘合。换而言之，为了将组织表面合在一起，两个组织表面之间必须存在大块水凝胶。因此，去除水凝胶导致组织表面的分离。
因此，基于扩散的机制和随之而来的现有组织粘合剂材料的局限性严重阻碍了应用的成功和范围。鉴于组织粘合剂的巨大潜力，非常需要改进。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了一种用于粘合一种或多种湿表面的干粘合材料，包括：(i)一种或多种亲水性聚合物；(ii)一种或多种胺偶合基团；和(iii)一种或多种交联剂。所述干粘合材料是具有顶表面和底表面的膜或带状物的形式。所述干粘合材料具有液态内容物，使得所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与所述一种或多种湿表面接触的放置会使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合材料与所述湿表面之间形成临时交联(temporary crosslinking)和在所述一种或多种胺偶合基团与所述一种或多种湿表面之间形成共价交联。
根据该方面的实施方式可以包括以下特征中的一个或多个。所述(i)一种或多种亲水性聚合物可选自聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸盐、干酪素、白蛋白、明胶、胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸、海藻酸、氧化海藻酸盐、果胶，以及它们的组合。所述(ii)一种或多种胺偶合基团可选自N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、醛、亚氨酸酯、环氧化物、异氰酸酯、邻苯二酚，和它们的组合。所述(iii)一种或多种交联剂可选自明胶甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、氧化的甲基丙烯酸海藻酸盐、聚己内酯二丙烯酸酯、N,N'-双(丙烯酰基)胱胺、N,N'-亚甲基双(丙烯酰胺)、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，和它们的组合。所述干粘合材料可包括由可生物降解的明胶甲基丙烯酸酯交联的接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的聚(丙烯酸)，并且还可包括一种或多种可生物降解的生物聚合物。所述一种或多种可生物降解的生物聚合物可选自明胶、壳聚糖，和它们的组合。接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的聚(丙烯酸)中带负电荷的羧酸基团可促进干粘合材料的液体吸收和溶胀，并在所述干粘合材料与所述一种或多种湿表面之间接触后小于60秒内，进一步与所述一种或多种湿组织表面形成分子间键。接枝在聚(丙烯酸)中的N-羟基琥珀酰亚胺酯可与所述一种或多种湿表面上存在的伯胺基团形成共价偶合。在所述一种或多种胺偶合基团和所述一种或多种湿表面之间形成共价交联后，所述溶胀的干粘合剂材料可以转化为水凝胶层。所述水凝胶可具有至少1000Jm-2的断裂韧性。所述干粘合材料可以是平的片状物、穿孔的片状物、双面胶带或膜和穿孔的双面胶带或膜的形式。所述干粘合材料可以具有顶表面和底表面，并且还可以包括设置在顶表面和底表面中的至少一个上的一个或多个背衬材料层。所述背衬材料可以是由聚乙烯、疏水性聚合物涂覆的纸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、疏水聚合物薄膜，及它们的组合制成的可移除背衬材料。所述背衬材料可以是由硅酮弹性体、热塑性聚氨酯、水凝胶、不能粘合到湿组织的生物相容材料，或它们的组合制成的不可移除材料层。所述干粘合材料还可包括一种或多种工程固体(engineering solid)和/或粘合到所述干粘合材料的一个或多个表面的装置。所述一种或多种工程固体可以选自水凝胶、硅、钛、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺、聚碳酸酯，及它们的组合。所述干粘合材料可以是可生物降解的。可选择所述(i)一种或多种聚合物和/或所述(iii)一种或多种交联剂以改变生物降解性。
根据另一方面，本发明提供了一种用于附着到一种或多种湿组织表面并将一种或多种治疗剂释放到靶位点的治疗剂递送装置，该装置包括：(i)干粘合材料层，具有顶表面和底表面；和(ii)负载有一种或多种治疗剂的贴片(patch)，布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上。所述干粘合材料层包括一种或多种亲水性聚合物、一种或多种胺偶合基团和一种或多种交联剂，其中，所述干粘合材料为具有顶表面和底表面的膜或胶带的形式。此外，所述干粘合材料具有液态内容物，使得将所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与一种或多种湿表面接触地放置会使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合材料和所述湿表面之间形成临时交联和在所述一种或多种胺偶合基团与所述一种或多种湿表面之间形成共价交联。
根据另一方面，本发明提供了一种用于提供心脏活动的电测量的装置，包括：(i)干粘合材料层，具有顶表面和底表面，和(ii)一种或多种应变传感器，布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上。所述干粘合材料层包括一种或多种亲水性聚合物、一种或多种胺偶合基团和一种或多种交联剂。其中，所述干粘合材料为具有顶表面和底表面的膜或胶带的形式。所述干粘合材料具有液态内容物，使得将所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与一种或多种湿表面接触地放置会使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合剂材料和所述湿表面之间形成临时交联和在所述一种或多种胺偶合基团与所述一种或多种湿表面之间形成共价交联。
根据另一方面，本发明提供了一种将湿组织粘合在一起的方法，包括：提供干粘合材料，包括(i)一种或多种亲水性聚合物、(ii)一种或多种胺偶合基团和(iii)一种或多种交联剂；将干粘合材料与一种或多种湿组织表面接触地放置；使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体，从而使该粘合剂材料溶胀；通过所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间的分子间相互作用使得即时交联；以及使所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间进行快速共价交联。
根据另一方面，本发明提供了一种用于将治疗剂递送至靶位点的方法，包括：提供治疗剂传递送装置，该治疗剂传递送装置包括(i)干粘合材料，包括一种或多种亲水性聚合物、一种或多种胺偶合基团和一种或多种交联剂；和(ii)一个或多个负载有治疗剂的贴片，布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上；将所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个与一种或多种湿组织表面接触地放置；使干粘合剂材料从一种或多种湿表面吸收液体，从而使所述粘合材料溶胀；通过所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间的分子间相互作用使得即时交联；使所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间快速进行共价交联；以及使一个或多个负载有治疗剂的贴片将治疗剂释放到靶位点。
根据另一方面，本发明提供了一种用于提供心脏活动的电测量的方法，包括：提供电测量装置，该电测量装置包括(i)具有顶表面和底表面的干粘合材料层，所述干粘合材料层包括一种或多种亲水性聚合物、一种或多种胺偶合基团和一种或多种交联剂；和(ii)一种或多种应变传感器，布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上；将所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个与一种或多种湿组织表面接触地放置；使所述干粘合材料从一种或多种湿表面吸收液体，从而使所述粘合材料溶胀；通过所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间的分子间相互作用使得即时交联；使所述粘合材料与所述一种或多种湿表面之间进行快速共价交联；以及使所述一种或多种应变传感器电测量心脏活动。
通过阅读以下附图和详细描述，本发明的其它系统、方法和特征对于本领域普通技术人员来说将是或变得显而易见。所有这些另外的系统、方法和特征都包括在本说明书中、都在本发明的范围内。
附图说明
附图被包括以提供对本发明的进一步理解，并被并入本说明书且构成本说明书的一部分。附图中的组件不一定按比例绘制，而是重点放在清楚地说明本发明的原理上。附图示出了本发明的实施方式，并且与描述一起用于解释本发明的原理。
图1A至图1C示意性地示出了根据现有技术的组织粘合剂，其中图1A描绘了液体形式的现有组织粘合剂，图1B描绘了湿的水凝胶形式的现有组织粘合剂，且图1C描绘了现有组织粘合剂的机制的示意图，该机制依赖于单体或聚合物扩散到组织的聚合物网络中来进行结合。
图2A至图2B示意性地示出了根据本发明的实施方式的胶带形式的干双面材料，其中图2A描绘了根据本发明的实施方式的干双面胶带(下文有时称为“DST”)在两个湿组织之间的放置(左)和使用根据本发明的实施方式的DST将水凝胶和/或各种其它材料附着到湿组织表面(右)；且图2B描绘了根据本发明的实施方式的DST的干交联机制，该干交联机制整合了以下过程：通过使DST溶胀来干燥界面液体(例如水)、即时临时交联和快速共价交联。
图3A至图3E示意性地示出了根据本发明的实施方式的DST的各种特征，其中图3A描绘了DST在制造时由于其的高柔韧性而产生的各种形状，图3B示出了DST为了溶胀状态(通过水吸收)的可视化而用红色食用染料着色，且拉伸了原始未拉伸长度的9倍和16倍，图3C示出了图3B中的DST随着拉伸至原始未拉伸长度的16倍以上的标称应力与拉伸的曲线，图3D是在24小时培养后，基于小鼠胚胎成纤维细胞(mEFs)的活/死测定的DST的体外生物相容性照片(左)及其图表(右)，且图3E图示了基于明胶的DST在具有胶原蛋白酶的DPBS中的体外生物降解。
图4A至图4B是根据本发明的实施方式的DST的照片，其中，图4A示出了最初以干燥状态制备的具有薄胶带(约100μm干厚度)形式的DST，且图4B示出了DST和背衬材料一起使用。
图5示意性地示出了根据本发明的实施方式的DST的施用，其中，DST提供了两个湿表面之间的粘合。
图6A至图6D图示了根据本发明的实施方式的壳聚糖基DST的性质和粘合性能，其中，图6A示出了溶胀的壳聚糖基DST的标称应力与拉伸的曲线，图6B示出了对于断裂韧性测量，无缺口和有缺口的壳聚糖基DST的力与夹具(clamp)之间的位移的曲线，图6C示出了用壳聚糖基的DST粘合的湿猪皮之间的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度，且图6D示出了壳聚糖基DST在具有胶原蛋白酶、溶菌酶和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)的DulbeccoPBS(DPBS)中的体外生物降解。
图7图示了根据本发明的实施方式的明胶基DST的断裂韧性。
图8A至图8C示意性地示出了用于评价根据本发明的实施方式的DST的粘合性能的机械试验设置，其中，图8A示出了用于基于标准180度剥离试验(ASTM F2256)的界面韧性测量的试验设置，图8B示出了用于基于标准搭接剪切试验(ASTM F2255)的剪切强度测量的试验设置，且图8C示出了用于基于标准拉伸试验(ASTM F2258)的拉伸强度测量的试验设置。
图9A至图9E图示了根据本发明的实施方式的DST的粘合性能，其中，图9A示出了通过具有NHS酯的DST粘合的湿猪皮的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度与按压时间的关系，图9B示出了通过具有NHS酯的DST粘合的湿猪皮的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度与按压后时间的关系，图9C示出了通过不具有NHS酯的DST粘合的湿猪皮的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度与按压时间的关系，图9D示出了通过不具有NHS酯的DST粘合的湿猪皮的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度与按压后时间的关系，且图9E示出了DST和市售组织粘合剂之间的粘合性能的比较。图9A至图9E中的值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
图10A至图10B示出了根据本发明的实施方式的粘合组织之间的DST，其中图10A示出了刚施用后，通过DST粘合的猪皮的暗场和叠加有绿色荧光的明场的显微镜图像，图10B示出了施用后24小时，通过DST粘合的猪皮的暗场和叠加有绿色荧光的明场的显微镜图像。
图11图示了根据本发明的实施方式的DST的粘合性能的厚度依赖性。数值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
图12用图表比较了根据本发明的实施方式的DST与一些现有组织粘合剂的粘合性能。数值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
图13A至图13N示出了根据本发明的实施方式的DST对各种湿组织和工程固体的即时强烈的粘合，其中，图13A图示了通过DST粘合的各种组织之间的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度，图13B至图13G示出了通过DST粘合的各种组织的照片，图13H图示了通过DST粘合的猪皮和各种工程固体之间的界面韧性以及剪切强度和拉伸强度，且图13I至图13N示出了通过DST粘合的猪皮和各种工程固体的照片。
图14A至图14C图示了由根据本发明的实施方式的DST粘合的各种组织的机械试验的代表性曲线，其中，图14A示出了由DST粘合的各种组织的180度剥离试验的力/宽度对位移的曲线，图14B示出了由DST粘合的各种组织的搭接剪切试验的剪切应力对位移的曲线，且图14C示出了由DST粘合的各种组织的拉伸试验的拉伸应力对位移的曲线。
图15A至图15C示意性地描绘了工程固体的表面官能化，其中，图15A是硅、钛和PDMS的伯胺官能化以及随后伯胺基团与根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基之间的共价偶合的示意图，图15B是聚碳酸酯的伯胺官能化和随后的伯胺基团与根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基团之间的共价偶合的示意图，且图15C示出了聚酰亚胺的伯胺官能化和随后的伯胺基团与根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基团的共价偶合的示意图。
图16A至图16C图示了通过根据本发明的实施方式的DST粘合的猪皮和各种工程固体的机械试验的代表性曲线，其中，图16A示出了由DST粘合的猪皮和各种工程固体的180度剥离试验和90度剥离试验(硅)的力/宽度对位移的曲线，图16B示出了由DST粘合的猪皮和各种工程固体的搭接剪切试验的剪切应力对位移的曲线，图16C示出了由DST粘合的猪皮和各种工程固体的拉伸试验的拉伸应力对位移的曲线。
图17A至图17D示意性地示出了由根据本发明的实施方式的DST实现的外科密封应用，其中，图17A示出了漏气的撕裂猪气管的密封。图17B示出了漏气的撕裂猪肺叶的密封，图17C示出了漏液的猪胃的密封，且图17D示出了通过与DST形成吻合来密封损伤的猪小肠。
图18A至图18D示意性地示出了由根据本发明的实施方式的DST实现的各种装置在湿组织上的结合，其中图18A示出了载药贴片在带有切口的跳动的猪心脏上的粘合，图18B图示了模拟药物(荧光素)随着时间从图18A的与DST粘合的药物贴片到心脏组织中的扩散，图18C示出了DST-应变传感器混合体(hybrid)在跳动的猪心脏上的粘合，图18D示出了图18C的与DST粘合的应变传感器随着时间的归一化电阻以测量跳动心脏的变形。
图19示意性地示出了根据本发明的实施方式的DST-应变传感器混合体的制造。
图20图示了在长达2周的长期储存期间，根据本发明的实施方式的DST的粘合性能。数值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
具体实施方式
以下定义可用于解释应用于本文公开的实施方式的特征的术语，并且仅意在定义本公开内的元件。
如本文所用，当描述本发明的双面材料时，术语“干”是指低于使用中材料的平衡湿分含量的材料。因此，当本发明的干双面材料与其将粘合的湿组织或其它湿的或润湿的(例如被盐水润湿的)表面接触地放置时，该材料将从湿的或润湿的表面吸收水、盐水、湿分和生理体液，如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液。通常，基于干粘合剂材料的总重量，干粘合剂材料将具有小于约50wt％的液体组分。
如本文所用，在描述干双面材料从与其接触的湿表面吸收水、盐水、湿分和生理体液，如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液的机制时，术语“吸收”是指来自湿表面液体的原子或分子穿过干双面材料的表面并进入双面材料中。
如本文所用，当描述本发明的双面材料时，术语“胶带”或“膜”是指与厚度相比具有相对较大面积的结构。这种结构提供了柔韧性。
如本文所用，当描述本发明的粘合材料时，术语“双面”是指在粘合剂的顶面和底面上都提供粘合性质的粘合胶带或膜。应当注意，虽然粘合材料可被称为双面，但在给定的应用中可利用粘合材料的单面或两面的粘合性质。例如，在使用过程中，可能需要利用粘合材料的仅一面的粘合性质，而在使用过程中，可以通过保持设置在例如第二侧表面上的材料层或背衬材料以阻挡该第二面的粘合性质而不利用第二面的粘合性质。在这样的示例中，材料层或背衬材料可以一开始就设置在第一面且第二面上，其中在施用之前仅从第一面移除材料层或背衬材料以能够仅使用第一面的粘合性质。
如本文所用，术语“湿组织”是指含有或覆盖有水性介质的生物组织，水性介质包括水、盐水、湿分和诸如血浆、间质液、淋巴液、脑脊液和胃肠液的生理体液。
如本文所用，当用于描述双面材料与一种或多种湿表面之间的即时临时交联时，术语“即时”是指从双面材料与一种或多种湿表面接触的时刻起经过的时间大于0秒且至多约一分钟，或在约一分钟内，更优选小于或等于约50秒，更优选小于或等于约40秒，更优选小于或等于约30秒，更优选小于或等于约20秒，更优选小于或等于约15秒，更优选小于或等于约10秒，更优选小于或等于约9秒，更优选小于或等于约8秒，更优选小于或等于约7秒，更优选小于或等于约6秒，更优选小于或等于约5秒。
如本文所用，当用于描述双面材料与一种或多种湿表面之间的即时临时交联时，术语“临时”是指在即时临时交联形成的时刻和在即时临时交联形成后的足够长时间(诸如超过24小时)之间延伸的时间范围。
如本文所用，当用于描述双面材料和一种或多种湿表面之间的快速共价交联时，“快速的”或“快的”是指从双面材料与一种或多种湿表面接触的时刻起经过的时间大于0秒且至多并包括5分钟，更优选小于或等于约4.5分钟，更优选小于或等于约4分钟，更优选小于或等于约3.5分钟，更优选小于或等于约3分钟，更优选小于或等于约2.5分钟，更优选小于或等于约2分钟，更优选小于或等于约1.5分钟，更优选小于或等于约1分钟。
如本文所用，当用于描述干粘合材料在与一种或多种湿表面接触时的吸收和溶胀，“溶胀”通常是指干粘合材料的尺寸增加。干粘合材料的形式通常为胶带或膜，在吸收液体后会变得更厚。
如本文所用，当用于描述干粘合材料时，“可生物降解的”是指植入材料在活体动物体内被动物体内的内源酶和/或水部分地或全部地分解和/或随后去除。
如本文所用，“工程固体”指为非生物组织的固体材料，包括合成材料(诸如塑料、金属、玻璃、陶瓷和弹性体)，以及从天然来源加工的生物材料。
本发明总体上提供了一种能够粘合到湿表面和将湿表面，尤其是湿组织表面粘合在一起的粘合材料。该粘合材料为被制造成提供用于即时强粘合湿表面的新的干交联机制的干粘合材料。尤其是，该干粘合材料被制造成使得当与一种或多种湿表面接触地放置时，它从所述一种或多种湿表面吸收液体，这使该粘合材料溶胀。界面液体的这种吸收允许通过粘合材料和所述一种或多种湿表面之间的分子间相互作用，然后粘合材料和所述一种或多种湿表面之间快速共价交联而即时交联(参见图2A至图2B)。
本发明的干粘合材料因此克服了现有粘合材料的上述限制(如图1A至图1C中进一步描述的)。不是像现有粘合材料所需要的使分子向组织扩散，本发明干粘合材料而是通过将通过干粘合材料的溶胀来干燥界面液体、即时临时交联以及在粘合材料和一种或多种湿表面之间的快速共价交联协同组合，实现了对湿表面的即时强粘合。
如下文进一步描述的，离体和体外模型表明，本干粘合材料能够在5秒内实现不同湿动态组织(例如，皮肤、肌腱、胃、肌肉、心脏和肝脏)和工程固体(例如，水凝胶、硅、钛、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺和聚碳酸酯)之间的强粘合，具有约1150Jm-2量级的界面韧性，约160kPa的剪切和拉伸强度，同时提供了类似于在生物组织中发现的那些性质的低剪切模量(约10kPa)和高拉伸性(大于10倍)、高生物相容性和可控的生物降解性。因此，本干粘合材料不仅在湿粘合方面提供了新的范例，而且也在包括组织粘合剂、生物支架、药物传递以及可穿戴和可植入的装置等的应用中提供了新的机会。
现在将详细参考本发明的实施方式，其实施例在附图中示出。在附图和说明书中尽可能地使用相同的附图标记来指代相同或相似的部件。
根据一个方面，本发明提供了一种粘合材料，包括以下物质的组合：(i)一种或多种亲水性聚合物；(ii)一种或多种胺偶合基团和(iii)一种或多种交联剂。该粘合材料为干材料的形式，因为当将该粘合材料与一个或多个湿表面(诸如湿组织)接触地放置时，它从所述一种或多种湿表面吸收液体，除去了在粘合材料和湿表面之间存在的界面液体。这种液体吸收使该干材料溶胀。干粘合材料的液体吸收和溶胀提供了粘合材料(尤其是粘合材料中的羧酸基、羟基、磺酸基、胺基和邻苯二酚基)和湿表面之间的即时临时交联，并且还能够使所述一种或多种胺偶合基团(例如，NHS酯基、磺基-NHS酯基、醛基、亚氨酸酯基、环氧基)和所述一种或多种湿表面之间通过自然存在于所述一种或多种湿表面中的胺基团随后进行快速共价偶合或交联。
根据本发明的实施方式，所述(i)一种或多种亲水性聚合物选自在干燥状态下吸水的任何常规亲水性聚合物，包括但不限于聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸盐、干酪素、白蛋白、明胶、胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸、海藻酸、氧化海藻酸盐、果胶，和它们的组合。因为本粘合材料可用于多种生物医学应用，所以本发明中使用的聚合物优选是生物相容的(尽管对于非生物医学应用，不必仅使用生物相容的聚合物材料)。根据优选的实施方式，所述一种或多种亲水性聚合物含有一种或多种带负电荷的基团，诸如聚(丙烯酸)、干酪素、白蛋白和海藻酸，它们的带负电荷的基团赋予了快速吸收和去除湿表面上的界面液体所需的吸湿性。
根据本发明的实施方式，所述(ii)一种或多种胺偶合基团选自常规的胺偶合基团，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、醛、亚氨酸酯、环氧化物、异氰酸酯、邻苯二酚，和它们的组合。因为本粘合材料可用于多种生物医学应用，所以本发明中使用的胺偶合基团优选是生物相容的(尽管对于非生物医学应用，不必仅使用生物相容的胺偶合基团)。这种胺偶合基团被构造成使得所述一种或多种亲水性聚合物可以用所述一种或多种胺偶合基团接枝，并且使得所述一种或多种胺偶合基团随后与粘合材料用在其上的湿表面形成共价交联。
根据本发明的实施方式，所述(iii)一种或多种交联剂选自常规交联剂，包括但不限于明胶甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、氧化的甲基丙烯酸海藻酸盐、聚己内酯二丙烯酸酯、N,N'-双(丙烯酰基)胱胺、N,N'-亚甲基双(丙烯酰胺)、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，和它们的组合。因为本粘合材料可用于多种生物医学应用，所以本发明中使用的交联剂优选是生物相容的(尽管对于非生物医学应用，不必仅使用生物相容的交联剂)。
根据优选的实施方式，所述粘合材料是明胶基粘合材料。根据本发明的实施方式的明胶基粘合材料在其刚制备时(干燥前)的形式中优选地包括：约20w/w％至约40w/w％，更优选地约25w/w％至约35w/w％，甚至更优选约30w/w％的聚丙烯酸；约5w/w％至约15w/w％，更优选约10w/w％的明胶；约0.5w/w％至约1.5w/w％的PAAc-NHS酯，更优选约1w/w％的PAAc-NHS酯；约0.05w/w％至约0.15w/w％明胶甲基丙烯酸酯，更优选约0.1w/w％明胶甲基丙烯酸酯和剩余份的去离子水。
根据示例性实施方式，明胶基DST在其刚制备时(干燥前)的形式中包括约30w/w％的聚丙烯酸、约10w/w％的明胶、约1w/w％的PAAc-NHS酯、约0.1w/w％的明胶甲基丙烯酸酯和剩余份的去离子水。
根据优选的实施方式，所述粘合材料是壳聚糖基粘合材料。根据本发明的实施方式的壳聚糖基粘合材料在其刚制备时(干燥前)的形式中优选包括：约20w/w％至约40w/w％，更优选约25w/w％至约35w/w％，甚至更优选约30w/w％的聚丙烯酸；约1w/w％至约3w/w％，更优选约2w/w％的壳聚糖；约0.5w/w％至约1.5w/w％的PAAc-NHS酯，更优选约1w/w％的PAAc-NHS酯；约0.05w/w％至约0.15w/w％的明胶甲基丙烯酸酯，更优选约0.1w/w％明胶甲基丙烯酸酯和剩余份的去离子水。
根据示例性实施方式，壳聚糖基DST在其刚制备时(干燥前)的形式中包括约30w/w％的聚(丙烯酸)、约2w/w％的壳聚糖、约1w/w％的PAAc-NHS酯、约0.1w/w％明胶甲基丙烯酸酯和剩余份的去离子水。
根据优选的实施方式，粘合材料在其制备(干燥前)形式中包括：(i)约20w/w％至约55w/w％的一种或多种亲水性聚合物、(ii)约0.5w/w％至约1.5w/w％的一种或多种胺偶合基团和(iii)约0.05w/w％至约0.15w/w％的一种或多种交联剂，以及剩余份的去离子水。
在所提出机制的具体实施方式中，所述干粘合材料包括(i)聚(丙烯酸)、(ii)接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯(PAAc-共-NHS酯)、(iii)由可生物降解的明胶甲基丙烯酸酯交联，和(i)一种或多种可生物降解的生物聚合物(例如，明胶或壳聚糖)。这种干粘合材料优选为薄膜或胶带的形式。PAAc-共-NHS酯中带负电荷的羧酸基团有助于所述干粘合材料的快速溶胀，从而快速干燥各种组织的湿表面。同时，在短时(例如，小于5秒)轻柔按压(例如1kPa压力)下，PAAc-NHS形式中的羧酸基团与组织表面形成即时分子间键(例如，氢键和静电相互作用)(图2B和图5)。接枝在PAAc-共-NHS酯中的NHS酯基团在几分钟内进一步与存在于各种组织上的伯胺基团形成共价偶合，而无需进一步按压来提供强的长期粘合(图2B和图5)。在粘合到组织表面后，由于可拉伸的PAAc-共-NHS酯网络和生物聚合物网络之间形成的双网络结构，因此溶胀的干粘合材料变成断裂韧性超过1000Jm-2(图6和图7)的薄水凝胶层。
根据本发明的实施方式，粘合材料具有顶表面和底表面。优选地，粘合剂材料通常为具有顶表面和底表面的片、胶带或膜(所有这些都可以是穿孔的、部分穿孔的或不穿孔的)的形式。在优选的实施方式中，粘合材料设置有布置在一个或多个粘合表面上的可移除的背衬层或一体的(integrated)(不可移除的)材料层。例如，一个或多个可移除的背衬材料层可以布置在一个或多个粘合表面上，特别是以帮助操纵粘合材料并提供防潮保护。如果需要，可以将一个或多个一体的材料层布置在一个或多个粘合表面上，特别是以提供一个或多个非粘合的面，或用于单面使用或部分面使用的部分面。
例如，粘合材料的整个顶表面可以具有布置在其上的可移除背衬层，而整个底表面可以具有布置在其上的一体材料层。因此，在使用前，通过移除背衬层，可以在应用中仅使用粘合材料的顶表面的粘合性质。类似地，整个顶和底表面都可以具有布置在其上的可移除背衬层，使得在使用前，通过移除背衬层可以在应用中使用粘合材料的顶表面且底表面的粘合性质。在一些应用中，可能希望具有布置在单个表面(例如顶表面)上的一个或多个可移除背衬层和也布置在同一单个表面(例如顶表面)上的一个或多个一体材料层的组合，使得可以通过从表面(例如顶表面)的其上布置有可移除背衬层的那些部分移除背衬层，仅使用那些部分的粘合性能，而不使用表面(例如顶表面)的其上布置有一体背衬材料层的那些部分的粘合性能。例如，粘合材料的顶表面的中心部分可以具有布置在其上的一体材料层，而围绕所述中心部分的顶表面部分可以具有布置在其上的一个或多个可移除背衬层。这将提供如下的构造，在该构造中，在移除可移除背衬层后，粘合材料的顶表面将沿着粘合材料的外侧部分或周界粘合到湿表面；而由于未移除的一体材料层，粘合材料的中心部分将不会粘合。
提供一体材料层或可移除背衬层以防止材料在预期使用时间之前粘合。因此，可移除背衬层或一体材料层是阻挡材料粘合性质的层。提供一体材料层或可移除背衬层以防止在湿组织上施用期间和之后材料粘合到非目标组织上。因此，一体材料层或可移除背衬层是对湿生物组织不粘合的层。可移除背衬层或一体材料层可以直接布置(即没有任何东西布置在其间)在粘合材料的一个或多个表面上。在一些实施方式中，用于将材料粘在一起的层或胶或其它物质布置在粘合材料的一个或多个表面与一体材料层或可移除背衬层之间。可移除背衬层或一体材料层可以由防止粘合材料粘合到湿表面的任何物质制成。一体材料层或可移除背衬层可以由对湿生物组织不粘合的任何物质制成。特别地，如本文所述，粘合材料为干材料的形式，当放置成与湿表面接触时，干材料从湿表面吸收液体，使干材料溶胀。干粘合材料的这种液体吸收和溶胀提供粘合材料和湿表面之间的即时临时交联，并且还能够使粘合材料和湿表面之间随后进行快速共价偶合或交联。因此，可移除背衬层或一体材料层通常可由防止液体与粘合材料表面发生接触的任何材料制成。因此，一体材料层或背衬材料层通常可以由不与湿生物组织形成粘合界面的任何材料制成。由于使用本发明的粘合材料，可移除背衬层或一体材料层应该由生物相容性材料制成。根据本发明的实施方式，可移除背衬层由聚乙烯，或任何疏水性聚合物涂覆的纸和聚(甲基丙烯酸甲酯)，或任何疏水聚合物膜制成。这种可移除背衬层可以直接粘合到粘合材料的一个或多个表面上，或者可以与胶层或诸如丙烯酸粘合剂的其它粘合剂层粘合。根据本发明的实施方式，一体材料层由硅氧烷弹性体、热塑性聚氨酯、水凝胶或任何其它对湿组织无粘合性的生物相容性材料制成。这种一体材料层可以直接粘合到粘合材料的一个或多个表面。
为了应变传感器的即时强粘合，移除背衬后，将DST-应变传感器混合体粘合在跳动的猪心脏上。粘合在跳动的猪心脏上的应变传感器在室温下保持12小时，然后与数字万用表连接以监测跳动心脏的变形。
如图5所示，干双面胶带(DST)形式的粘合材料可以在移除设置在DST的一个或多个表面上的可移除材料层或背衬材料层之后直接施加在感兴趣的湿组织面上，而无需任何其它准备过程(步骤3-4)。在与湿表面接触时，干粘合材料通过吸收界面液体(例如水)而快速膨胀并干燥湿表面(步骤5)。同时，DST中的羧酸基团与组织表面形成即时分子间键(步骤6)，然后是粘合材料中的NHS酯基团(胺偶合基团)与组织上的胺基团之间的快速共价偶联(步骤7)。粘合在组织上后，溶胀的粘合材料(DST)变成薄的水凝胶层，在表面之间提供强粘合(步骤8)。
如图6A至图6D所图示，壳聚糖基干粘合材料的该实施方式表现出优异的性质和粘合性能。如图6A所示，溶胀的壳聚糖基DST的标称应力与拉伸的曲线表明，壳聚糖基DST也表现出与柔软生物组织相当的低剪切模量(～30千帕)和高拉伸性(>6倍)。如图6B中无缺口和有缺口的壳聚糖基DST的力与夹具之间的位移的曲线所示，壳聚糖基干粘合材料表现出1700Jm-2的优异的测量断裂韧性。此外，如图6C所示，测量了通过本发明的壳聚糖基材料粘合的湿猪皮之间优异的界面韧性、剪切强度和拉伸强度。图6D进一步证明了该壳聚糖基干粘合材料在具有胶原蛋白酶、溶菌酶和NAG酶的DPBS中实现了理想的体外生物降解性。图6C至图6D中的值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
图7进一步图示了该明胶基干粘合材料实施方式的断裂韧性。如图所示，对于断裂韧性测量，无缺口和有缺口明胶基粘合材料的力与夹具之间的位移的曲线提供了1120Jm-2的明胶基粘合材料的断裂韧性。对于图6B和图7中的断裂韧性测量，F表示施加到样品上的力，L表示夹具之间的位移，Lc是夹具之间的有缺口凝胶断裂的临界位移，a0是无缺口样品的宽度，b0是无缺口样品的厚度，U(Lc)是在夹具之间的临界位移Lc下，无缺口样品中储存的弹性能，计算为其中Γ表示样品的计算断裂韧性。
干粘合材料的高加工性允许其柔性地制造成各种形状，诸如但不限于平的片状物、穿孔的片状物和胶带状卷状物，以满足各种需求(参见图3A)。干粘合材料还具有多个有利于生物应用的性质。特别地，处于溶胀状态的干粘合材料表现出约2.5至约5kPa的剪切模量和超过其原始未溶胀长度16倍的拉伸性，从而能机械地匹配软组织的这些性质(图3B至图3C)。由于干粘合材料的组成，干粘合材料是高度生物相容和可生物降解的(图3D至图3E)。干粘合材料条件的培养基的生物相容性与对照组织培养基(达尔伯克(氏)改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM))相同，在培养24小时后，对于小鼠胚胎成纤维细胞(mEFs)没有显示出可观察到的体外细胞毒性(图3D)。图3D至图3E中的值代表平均值和标准偏差(n＝3-5)。
更进一步地，用于本干双面材料中的(i)一种或多种聚合物和/或(iii)一种或多种交联剂可以选择成以提供所需的生物降解性质。例如，如图3E和图6D中所示，PAAc-共-NHS酯的交联剂(即，明胶甲基丙烯酸酯)和粘合剂材料中的生物聚合物(即，明胶或壳聚糖)可被内源酶(例如胶原蛋白酶、溶菌酶、NAG酶)以不同的速率生物降解。如图所示，在生理条件下，明胶通常比壳聚糖的降解快得多。因此，粘合材料的生物降解速率可以通过调整其组成根据需要进行控制，例如从一周(明胶基DST)到几个月(壳聚糖基DST)，如图3E和图6D所示。
为了评价干粘合材料的粘合性能，按照组织粘合剂的试验标准(用于剥离试验的ASTMF2256、用于搭接剪切试验的ASTMF2255和用于拉伸试验的ASTMF2258)进行了三种不同类型的机械试验，以分别测量界面韧性(通过剥离试验)、剪切强度(通过搭接剪切试验)和拉伸强度(通过拉伸试验)(图8A至图8C)。在这些试验中，由于其与人体皮肤的酷似性和机械鲁棒性，湿猪皮被选为粘合性能评价的模型组织。在接触时并轻柔按压小于5秒，本发明的粘合材料能够建立湿猪皮之间的坚韧(界面韧性超过710Jm-2)且强(剪切强度和拉伸强度超过120kPa)的快速粘合(例如，其中最大粘合强度可以在30至60秒内甚至更短时间内达到)(图9A)。如图9B和图10所示，由粘合材料粘合的组织表现出稳定的长期强粘合性(在最初的5秒轻柔按压之后超过24小时)，测量的界面韧性和强度的降低可以忽略不计。尤其是，图10A至图10B示出了根据本发明的实施方式的在粘合的组织之间的呈双面胶带(DST)形式的干粘合材料。图10A示出了在刚施用后，通过DST粘合的猪皮的暗-场和叠加有绿色荧光的明-场的显微镜图像，且图10B示出了施用后24小时的图像。如图所示，在24小时后，DST通过从湿组织吸收水分而进一步溶胀，同时保持两张湿猪皮之间的强的且保形的粘合。
干粘合材料的粘合性能受干粘合材料厚度的影响。如在图11的曲线图所示，较厚的干粘剂材料倾向于在湿猪皮之间提供较高的界面韧性，直到达到约800Jm-2的稳定状态值，此时制备的干粘合材料厚度超过210μm。
由于通过干粘合材料的溶胀干燥界面液体、即时临时交联和快速共价交联的协同组合，本发明的干粘剂材料形成湿组织的优异粘合。因此，提供干燥、溶胀、即时临时交联和快速共价交联的干粘合材料组分在提供粘合性质方面是重要的。例如，通过分析在PAAc中无接枝的NHS酯的情况下形成的干粘合材料的粘合性能，测试了干粘合材料的粘合性能中在即时分子间键合后的快速共价键合。如图9C至图9D所示，该组合物没有与湿组织形成共价键合。尽管不含NHS酯的干粘合材料能够在施用后立即提供湿猪皮之间的坚韧的(超过500Jm-2的界面韧性)和强的(超过80kPa的剪切和拉伸强度)粘合(图9C)，但粘合性能随着时间的推移显示出显著的劣化(图9D)。这种恶化被认为是由于即时分子间键在潮湿环境中的不稳定性和短期性所致。因此，本干粘合材料通过包括既能提供即时临时粘合又能提供随后快速共价粘合的材料和使用既能提供即时临时粘合又能提供随后快速共价粘合的机制能够提供湿表面上的稳定强粘合(图2B)。
与现有组织粘合剂相比，本发明的干粘合材料进一步提供了优异的粘合性能，现有组织粘合剂包括市售氰基丙烯酸酯粘合剂(例如，Hithoacry FlexTM、DermabondTM)、白蛋白基粘合剂(例如，BioglueTM)、聚乙二醇基粘合剂(例如，CoSealTM、DuraSealTM)、纤维蛋白胶(例如，TisseelTM)，以及纳米粒子溶液和UV固化的外科胶。这些现有组织粘合剂需要相对长的时间来形成粘合(长于1分钟)，并且在湿组织上表现出有限的粘合性能(界面韧性低于20Jm-2，剪切/拉伸强度低于10kPa)(参见图9E和图12)。在图9E中，市售组织粘合剂的数据从文献(参见Vakalopoulos,K.A.et al.Mechanical strength and rheologicalproperties of tissue adhesives with regard to colorectal anastomosis:an exvivo study.Annals of Surgery 261,323-331(2015))中获得。在图12中，干粘合材料(在水凝胶和猪皮之间)和各种现有组织粘合剂之间比较了界面韧性、剪切和拉伸强度以及粘合形成的施用时间的典型值。图12中的市售粘合剂(histoacryflexTM、DermabondTM、CoSealTM、DuraSealTM、TisseelTM和BioglueTM)、UV可固化外科胶、纳米粒子溶液和坚韧水凝胶粘合剂的数据从文献和应用手册(对于市售组织粘合剂)(参见Vakalopoulos,K.A.etal.Mechanical strength and rheological properties of tissue adhesives withregard to colorectal anastomosis:an ex vivo study.Annals of Surgery 261,323-331(2015)；Roche,E.T.et al.Soft robotic sleeve supports heart function.ScienceTranslational Medicine 9,eaaf3925(2017)；Rose,S.et al.Nanoparticle solutionsas adhesives for gels and biological tissues.Nature 505,382-385(2014)；Li,J.etal.Tough adhesives for diverse wet surfaces.Science 357,378-381(2017)；Reece,T.B.,Maxey,T.S.&Kron,I.L.A prospectus on tissue adhesives.The AmericanJournal of Surgery 182,S40-S44(2001))中获得。N/R表示未报道。如所证明的，本发明的干粘合材料在小于5秒的时间内提供了比现有组织粘合剂高得多的界面韧性(高达1150Jm-2)、剪切和拉伸强度(高达160kPa)(参见图12)。
本发明的干粘合材料适用于广泛的湿组织，包括皮肤、肌腱、胃、肌肉、心脏和肝脏。具体而言，图13A至图13G示出了本发明的干粘合材料对各种湿组织的即时强粘合。例如，图13A图示了由干粘合材料粘合的各种组织之间的界面韧性、剪切和拉伸强度，且图13B至图13G示出了由干粘合材料粘合的各种组织的照片，猪皮为13B、肌腱为13C、胃为13D、肌肉为13E、心脏为13F和肝脏为13G。
本发明的干粘合材料的卓越多功能性还可以在湿组织和包括水凝胶、硅、钛、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰亚胺和聚碳酸酯的各种工程固体之间提供即时的强韧粘合，这是使用现有组织粘合剂无法实现的(图13H至图13N)。换句话说，本发明的干粘合材料可用于将一种或多种各种工程固体附着到一种或多种湿组织表面(参见图13I至图13N)。如图所示，在一种或多种湿组织表面上的这种附着提供了猪皮和各种工程固体之间高的界面韧性、剪切和拉伸强度(图13H)。
图14A至图14C进一步图示了由根据本发明的实施方式的干粘合材料粘合的各种组织的机械测试的代表性曲线，其中图14A示出了由DST粘合的各种组织的180度剥离试验的力/宽度与位移的曲线。图14B示出了由DST粘合的各种组织的搭接剪切试验的剪切应力与位移的曲线，且图14C示出了由DST粘和的各种组织的拉伸试验的拉伸应力与位移的曲线。如所证明，本干粘合材料提供高的界面韧性(对于皮肤超过710Jm-2，对于肌腱超过820Jm-2，对于胃超过450Jm-2，对于肌肉超过570Jm-2，对于心脏340Jm-2，对于肝脏190Jm-2)和高的剪切和拉伸强度(对于皮肤超过120kPa，对于肌腱超过140kPa，对于胃超过70kPa，对于肌肉超过80kPa，对于心脏超过70kPa，对于20kPa肝脏)(图13A和图14)。
如图15A至图15C所示，通过先用伯胺官能化工程固体的一个或多个表面以提供与干粘合材料的快速共价偶合，实现了使用本发明的干粘合材料将各种工程固体附着到湿组织上。此后，如本文所述，将干粘合材料粘合到所需的湿组织表面。尤其是，图15A描绘了硅、钛和PDMS的伯胺官能化，以及随后的伯胺基团和根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基团之间的共价偶合的示意图。图15B描绘了聚碳酸酯的伯胺官能化，以及随后伯胺基团和根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基团之间的共价偶合的示意图。图15C示出了聚酰亚胺的伯胺官能化，以及随后伯胺基团和根据本发明的实施方式的DST中的NHS酯基团之间的共价偶合的示意图。因此，本材料和方法提供了多种工程固体在湿表面上的附着。
通过将复合材料粘合到湿猪皮上来评价这种复合材料(其中复合材料是指其上附着有一种或多种工程固体的本发明的干粘合材料)的粘合性能(图16)。在湿组织与各种工程固体之间通过干粘合材料的粘合表现出高的界面韧性(对于水凝胶超过1150Jm-2，对于硅超过800Jm-2，对于钛超过680Jm-2，对于PDMS超过480Jm-2，对于聚酰亚胺超过720Jm-2，对于聚碳酸酯超过410Jm-2)和高的剪切和拉伸强度(对于水凝胶超过80kPa，对于硅超过160kPa，对于钛超过150kPa，对于PDMS超过100kPa，对于聚酰亚胺超过100kPa，对于聚碳酸酯超过70kPa)(参见图13H)。
因此，本发明的干粘合材料的能力和多功能性能够实现广泛的前所未有的功能，诸如受损组织的即时密封和各种装置在动态湿组织上的附着(图17)。在离体试验中，通过其上粘合有水凝胶贴片的本发明的干粘合材料(其上布置并粘合有水凝胶贴片的复合干粘合材料)将具有切口的漏气的猪气管和肺叶在1分钟内快速密封，从而在不漏气的情况下恢复漏气的猪气管的功能(图17A至图17B)。类似地，通过其上粘合有水凝胶贴片的本发明的干粘合材料(其上布置并粘合有水凝胶贴片的复合干粘合材料)，在1分钟内快速密封具有直径为1cm的洞的漏液猪胃，从而容易地阻止了流动水的泄漏(图17C)。此外，DST的即时且强的粘合能力使得能够轻而易举地修复损伤的猪肠，以形成液密吻合(图17D)。因此，通过本发明的干粘合材料对损伤组织的这种快速密封作为缝合或钉合的有前景的替代方法可以在外科修复或伤口闭合中找到特别的用途。
干粘合材料的快速且强的粘合性能也非常适合将各种功能装置附着在动态和可变形组织上，包括但不限于皮肤、肌腱和心脏。例如，可以使用干粘合材料来将载有荧光素的水凝胶粘合在具有一个或多个切口的跳动的猪心脏上，以证明将药物递送装置附着在动态湿组织上的功能(图18A)。这通过形成包括干粘合材料和附着在干粘合材料的一面或多面上药物递送装置的复合材料，随后通过将该复合材料粘合到动态湿组织上来实现。在这个实施例中，将加压的空气输入输入到离体猪心脏以模拟心脏跳动。干粘合材料制造的灵活性进一步延缓了穿孔的干粘合材料的使用，以便于将一种或多种材料(如图18A所示，模拟药物荧光素)从药物递送装置递送到干粘合材料附着在其上的湿组织(例如，如图18A所示的心脏组织)。值得注意的是，干粘合材料的高拉伸性和快速粘合性使得能够通过拉伸DST贴片以匹配或紧密对应于目标湿组织(例如图18A中跳动的猪心脏)中切口的尺寸和形状而适配地施用药物装置(例如药物贴片)。如所证明，粘合的DST贴片能够在跳动的心脏上保持粘合超过12小时而没有任何脱离，以实现药物向心脏组织的渐进递送(图18B)。
作为另一个实施例，将可拉伸应变传感器粘合在跳动的猪心脏上(图18C)。DST(干式双面胶带)形式的干粘合材料的快速且强的粘合能够将应变传感器容易地附着在跳动的猪心脏的动态和弯曲表面上，以及进行心脏活动的长期电测量(图18C)。值得注意的是，可拉伸的DST-传感器混合体通过在DST-Ecoflex混合基板上印刷导电油墨来制备(图19)，由于其即用特性，在应用中提供了便利(图18C)。尤其是，如图19所示，DST-应变传感器混合体可以通过使用水凝胶-弹性体混合体技术来制备，其中应变传感器通过印刷导电油墨(诸如基于EcoflexTM树脂和炭黑(CB)的油墨)来制造。所得的DST-应变传感器混合体可以容易地粘合在湿组织上，并且可以通过监测应变传感器电阻的变化来测量变形(图18D)。这种DST-装置混合体能潜在地用作粘合在人体的各个部位上的可穿戴和可植入式装置的多功能平台。
因此，本发明提供了一种干粘合材料形式，优选干的膜或胶带的形式，诸如干双面膜或胶带(DST)形式的改进组织粘合剂，该改进组织粘合剂基于提供各种湿组织和装置的快速强粘合的新的干交联机制。粘合材料的可干燥保存性和即用性便于储存、分配和长时间使用(例如超过两周)而不丧失性能。这在图20中得到证实，图20图示了湿猪皮和在-20℃下以干燥状态储存以下不同时间段的干粘合材料之间的粘合性能(粘合剂材料的界面韧性)：刚制备时、制备后1天、制备后3天、制备后1周、制备后2周。
因此，本发明的干粘合材料消除了在现有组织粘合剂中常见的储存易腐液体或湿凝胶和在每次使用前混合试剂方面的困难。此外，预设的干粘合材料是简单的组合物，其具有高的制造灵活性，具有独特的薄胶带形式。因此，它可以提供巨大的经济优势，潜在地促进材料的快速和广泛的传播和转化。理论粘合材料的这些新能力解决了现有组织粘合剂中的一系列长期挑战，并可以为组织工程、药物递送和生物集成装置的未来发展提供新的机会。用于湿粘合的新的干交联机制可以进一步启发未来的在湿的和水下环境中的粘合剂的设计。
实验数据的材料和方法
材料.除非另有说明，所有化学物质都从Sigma-Aldrich获得，并且无需进一步纯化即可使用。为了制备双面胶带(DST)，使用了丙烯酸、明胶甲基丙烯酸酯(A型bloom 90-100，来自60％取代的猪皮)、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(AAc-NHS)、α-酮戊二酸、明胶(300的A型bloom，来自猪皮)和壳聚糖(75％-85％脱乙酰的)。在该实施例中，在制备过程中，α-酮戊二酸是光引发剂，用于将单体聚合成聚合物形式。为了使DST可视化，将红色食用染料(McCormick)和FITC明胶(Thermo Fisher Scientific)分别用于照片和显微镜图像。为了体外生物降解试验，使用了Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS；具有钙和镁，Gibco)、胶原蛋白酶、溶菌酶和NAG酶。为了制备水凝胶，使用了丙烯酰胺和光引发剂Irgacure 2959(I2959)。为了工程固体的表面官能化，使用了(3-氨丙基)三乙氧基硅烷(APTES)和六甲基二胺(HMDA)。为了制备可拉伸应变传感器，使用了Ecoflex 00-30(Smooth-On)、硅酮固化抑制剂(SLO-JO、Smooth-On)和炭黑(Alfa Aesar)。除非另有说明，所有工程固体均从McMaster Carr获得的。猪皮、肌腱、胃、肌肉、心脏、肝脏和血液均从当地的杂货店购买。
干双面胶带(DST)的制备.基于明胶或壳聚糖来制备干DST。为了制备明胶基DST，将30w/w％丙烯酸、10w/w％明胶、1w/w％AAc-NHS、0.1w/w％明胶甲基丙烯酸酯和0.2w/w％α-酮戊二酸溶解在去离子水中。然后用0.2μm无菌注射器过滤器过滤混合物，并将其倒在具有间隔区的玻璃模具上。将DST在UV室(284nm，10瓦功率)中固化20分钟，并在氮气流下完全干燥。将干燥的DST进一步浸泡在乙醇中12小时以浸出未反应的试剂，并在真空室中完全干燥以除去乙醇。最终的干DST在使用前密封在塑料袋中并在-20℃下储存。壳聚糖基DST通过用2w/w％的壳聚糖替换10w/w％的明胶来制备。在实验中，除非另有说明，使用刚制备时厚度为210μm的明胶基DST。为了制备各种形状的DST，使用激光切割机(Epilog)将大片干DST切割成每个设计。将聚乙烯涂覆的纸用作DST的背衬。为了帮助DST的可视化，将0.5w/w％的红色食用染料(用于照片)或0.2w/w％的FITC明胶(用于荧光显微镜图像)加入固化前的DST前体溶液中。
机械试验.对于机械试验前保存超过1小时的组织样品，在施用DST后，在样品表面喷洒0.1w/w％叠氮化钠水溶液，并密封在塑料袋中以防止组织降解和脱水。所有组织和工程固体在用水冲洗表面后，通过DST粘合，然后按压5秒。为测量界面韧性，制备2.5cm宽的粘合样品，并用机械试验机(2.5kN称重传感器，Zwick/Roell Z2.5)，通过标准的180度剥离试验(ASTM F2256)或90度剥离试验(ASTM D2861)(用于如硅的刚性基底)进行测试。所有试验均以50mm·min-1的恒定剥离速度进行。随着剥离过程进入稳定状态，测得的力达到稳定水平。通过将稳定水平的力(180度剥离试验)或稳定水平的力(90度剥离试验)的两倍除以组织样品的宽度来确定界面韧性。对于组织和水凝胶，通过使用氰基丙烯酸酯胶(KrazyGlue)施加聚(甲基丙烯酸甲酯)膜(50μm厚，Goodfellow)来作为硬背衬。
为了测量剪切强度，制备具有宽2.5厘米且长1厘米的粘合面积的粘合样品，并用机械试验机，通过标准搭接剪切试验(ASTM F2255)进行测试。所有测试都以50mm·min-1的恒定拉伸速度进行。通过将最大力除以粘合面积来确定剪切强度。对于组织和水凝胶，通过使用氰基丙烯酸酯胶施加聚(甲基丙烯酸甲酯)膜来作为硬背衬。
为测量拉伸强度，制备具有宽2.5厘米且长2.5厘米的粘合面积的粘合样品，并用机械试验机，通过标准拉伸试验(ASTM F2258)进行测试。所有测试均以50mm·min-1的恒定拉伸速度进行。通过将最大力除以粘合面积来确定拉伸强度。通过使用氰基丙烯酸酯胶施加铝固定器具以为拉伸测试提供抓握。
为了表征DST的机械性质，试验前使DST在DPBS中达到平衡。通过用机械试验机(20N称重传感器Zwick/Roell Z2.5)对薄矩形样品(长10毫米，宽30毫米，厚0.5毫米)进行纯剪切拉伸试验来测量DST的拉伸性质和断裂韧性。所有测试均以50mm·min-1的恒定拉伸速度进行。基于无缺口样品和具有1厘米长缺口的缺口样品的拉伸试验，根据先前报道的方法来计算DST的断裂韧性。
工程固体的制备.为了制备用于工程固体粘合试验的水凝胶，将20w/w％丙烯酰胺、10w/w％明胶、0.2w/w％明胶甲基丙烯酸酯和0.5w/w％I2959溶解在去离子水中。然后用0.2μm无菌注射器过滤器过滤混合物，并将其倒在具有间隔区的玻璃模具上。将水凝胶在UV室(284nm，10W功率)中固化60分钟。为了促进与DST的共价偶合，除水凝胶外的工程固体用伯胺官能化。对于硅、钛和PDMS，首先用氧等离子体处理基底2分钟(30W功率，Harrick等离子体)以活化表面。随后，用APTES溶液(50％乙醇中的1w/w％APTES)覆盖经等离子体处理的基底，并在室温下温育3h。然后用异丙醇彻底清洗基底，并用氮气流干燥。对于聚酰亚胺和聚碳酸酯，在室温下将基底浸入HMDA溶液(在去离子水中10v/v％)中24小时。然后用去离子水彻底清洗基底，并用氮气流干燥。
体外生物降解试验.DST的体外生物降解试验根据先前报道的方案，基于酶促降解培养基进行(参见Boutry,C.M.et al.A stretchable and biodegradable strain andpressure sensor for orthopaedic application.Nature Electronics 1,314-321(2018))。为了制备用于明胶基DST的体外酶促生物降解培养基，将5mg胶原蛋白酶添加到100mL DPBS中。为了制备用于壳聚糖基DST的体外酶促生物降解培养基，在100mL DPBS中加入5mg胶原蛋白酶、5mg溶菌酶和10μL的1mg·mL-1NAG酶水性溶液。将干的DST切成小样品(宽10毫米，长10毫米)并精确称重。在浸入酶促培养基之前，将样品在75％乙醇中灭菌15分钟，并用DPBS洗涤3次。然后将每个样品浸入玻璃闪烁瓶内的15mL酶促培养基中，并在37℃下以60rpm摇动温育。将大约0.01w/v％的叠氮化钠添加到酶促培养基中以防止试验过程中任何微生物的生长。在每个时间间隔，从温育培养基中取出DST，用去离子水彻底洗涤，并冻干。重量损失被确定为被原始样品的干质量标准化的在每个时间间隔的冻干样品的质量百分比。
体外生物相容性试验.通过使用用于细胞培养的DST条件培养基进行体外生物相容性试验(参见Darnell,M.C.et al.Performance and biocompatibility of extremelytough alginate/polyacrylamide hydrogels.Biomaterials 34,8042-8048(2013))。为了制备用于体外生物相容性试验的DST条件培养基，将20毫克DST在1毫升达尔伯克(氏)改良伊格尔培养基(DMEM)中于37℃下温育24小时。原始DMEM用作对照。将野生型小鼠胚胎成纤维细胞置于96孔板中(每例N＝10个)。然后用DST条件培养基处理细胞，并在5％CO2中于37℃下温育24小时。通过向培养基中加入4μM钙黄绿素和溴乙啡锭二聚体1，用哺乳动物的细胞活/死活力/细胞毒性试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定细胞活力。使用共聚焦显微镜(SP8，Leica)分别以在495nm/515nm处的激发/发射来对活细胞进行成像和在495nm/635nm处的激发/发射来对死细胞进行成像。
DST-应变传感器混合体的制备.通过在DST-弹性体混合体基底上印刷导电油墨来制备DST-应变传感器混合体。首先通过将Ecoflex 00-30树脂浇铸到激光切割的丙烯酸模具中来制备弹性体基底。随后，按照先前针对水凝胶-弹性体混合体报道的方案，在Ecoflex基底的底侧引入薄的DST层(100μm干厚)(参见Yamagishi,K.et al.Tissue-adhesivewirelessly powered optoelectronic device for metronomic photodynamic cancertherapy.Nature Biomedical Engineering 3,27–36(2019))。应变传感器通过使用定制的直接油墨书写(DIW)3D打印机将导电油墨打印到DST-Ecoflex混合体基底上来制造(参见Yuk,H.&Zhao,X.A new 3dprinting strategy by harnessing deformation,instability,and fracture of viscoelastic inks.Advanced Materials 30,1704028(2018))。简而言之，通过行星式混合器(AR-100，Thinky)将10w/w％的炭黑和1w/w％的聚硅氧烷固化抑制剂混合到Ecoflex00-30树脂中来制备导电油墨。打印路径通过产生控制龙门式机器人(生成)的XYZ运动的G代码来生成。使用基于压力的微型分配器(Ultimus V，Nordson EFD)，通过定制的LabVIEW界面(National Instruments)在基底上用200μm直径的喷嘴(无脉动锥形尖端，Nordson EFD)打印导电油墨。通过数字万用表(34450A，Keysight)监测应变传感器的变形引起的电阻变化。
猪肺的即时密封.该离体实验通过使用从当地杂货店购买的新鲜猪肺进行。用剃须刀片在猪的气管和肺叶上进行切割。然后将管子连接到猪气管上以使猪肺充气和放气(在3kPa或22.5mmHg的压力下)。通过DST将水凝胶贴片(宽2.5厘米，长5厘米)粘合受损伤的猪气管和肺叶上并按压5秒以立即密封切口。将密封的猪肺在室温下保持12小时，以监测DST基即时密封在长期内的鲁棒性。
猪胃的即时密封.该离体实验通过使用从当地杂货店购买的新鲜猪胃进行。在猪胃上打直径为10毫米的孔。然后将装有流动水的管子连接到猪胃以使持续水流通过该孔。通过DST将直径为40毫米的水凝胶贴片粘合在损伤的猪胃上并按压5秒以即时密封这孔。将密封的猪胃在室温下保持12小时，以监测DST基即时密封在长期内的鲁棒性。
装置在在跳动的猪心脏上的即时粘合.该离体实验通过使用从当地杂货店购买的新鲜猪心脏进行。通过使用微型分配器将程序化的加压空气输入引入猪心脏来模拟心脏跳动。将所有装置在用水冲洗表面后粘合在跳动的猪心脏上，然后按压5秒。为防止脱水和降解，将用0.1w/w％叠氮化钠水溶液浸湿的湿毛巾覆盖在跳动的猪心脏上，以在环境条件下进行超过1小时的实验。为了使药物递送装置的即时强粘合，在猪心脏上引入了切口。为了制备药物递送装置，将0.5w/w％荧光素钠盐作为模拟药物添加到水凝胶贴片(宽2.5厘米且长5厘米)中。然后将载药水凝胶贴片拉伸以适配切口，并通过穿孔的DST粘合在跳动的猪心脏上。将粘合在跳动的猪心脏上的药物贴片在室温下保持12小时，以使模拟药物扩散到心脏组织中。通过使用荧光显微镜(LV100ND，Nikon)对模拟药物的扩散进行成像。为了使应变传感器即时强粘合，在移除背衬后，将DST-应变传感器混合体粘合在跳动的猪心脏上。将粘合在跳动猪心脏上的应变传感器在室温下保持12h，然后与数字万用表连接以监测跳动心脏的变形情况。
本发明提供了一种干双面胶带(DST)形式的新型组织粘合剂，以解决目前可用的用于粘合组织和将装置附着在组织上的材料和方法的局限性。由于生物组织固有的湿性以及在手术过程中经常在组织表面引入水(例如，用水冲洗或灌洗)，本发明的干粘合材料连同其干交联机制特别适用于各种组织的即时粘合。因此，各种湿组织(皮肤、肌腱、胃、肌肉、心脏和肝脏)和工程固体(水凝胶、硅、钛、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺和聚碳酸酯)之间的粘合形成发生得比用现有材料和机制快得多(例如，小于1分钟，甚至快至小于5秒)，并具有优异的界面韧性(例如，高达1150Jm-2量级)以及改进的剪切和拉伸强度(例如，高达160kPa量级)。此外，如所证明，本发明的干粘合材料具有与软组织的剪切模量和拉伸性相似的剪切模量和拉伸性。更进一步地，干粘合条件的培养基的生物相容性与对照培养基的生物相容性相当，并且干粘合材料的生物降解速率可通过调整其组成来控制，而其性质不会可观降低。本干粘合材料在离体实验中进一步展示了前所未有的功能，包括密封漏气的猪肺和漏液的猪胃，以及将药物贴片和应变传感器粘合在跳动的猪心脏上。

Claims (15)

1.用于粘合一种或多种湿表面的干粘合材料，
其中，所述干粘合材料是具有顶表面和底表面的膜或胶带的形式，并且
其中，所述干粘合材料具有液态内容物，使得所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与所述一种或多种湿表面接触的放置使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合材料和湿表面之间形成临时交联和在N-羟基琥珀酰亚胺酯和所述一种或多种湿表面之间形成共价交联，其中，所述干粘合材料包括由能生物降解的明胶甲基丙烯酸酯交联的接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的聚(丙烯酸)，并包括一种或多种能生物降解的生物聚合物。
2.根据权利要求1所述的干粘合材料，其中，所述一种或多种能生物降解的生物聚合物选自明胶、壳聚糖，和它们的组合。
3.根据权利要求1所述的干粘合材料，其中，接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的所述聚(丙烯酸)中带负电荷的羧酸基团促进了所述干粘合材料的液体吸收和溶胀，并在所述干粘合材料和所述一种或多种湿表面接触后小于60秒内，进一步与一种或多种湿组织表面形成分子间键。
4.根据权利要求1所述的干粘合材料，其中，接枝在所述聚(丙烯酸)中的N-羟基琥珀酰亚胺酯与存在于所述一种或多种湿表面上的伯胺基团形成共价偶合。
5.根据权利要求1所述的干粘合材料，其中，在所述N-羟基琥珀酰亚胺酯和所述一种或多种湿表面之间形成共价交联后，溶胀的干粘合材料转变成水凝胶层。
6.根据权利要求5所述的干粘合材料，其中，所述水凝胶具有至少1000Jm-2的断裂韧性。
7.根据权利要求1所述的干粘合材料，为平的片状物、穿孔的片状物、双面胶带或膜和穿孔的双面胶带或膜的形式。
8.根据权利要求7所述的干粘合材料，其中，所述干粘合材料包括顶表面和底表面，并且其中，所述干粘合材料还包括设置在所述顶表面和所述底表面中的至少一个上的一个或多个背衬材料层。
9.根据权利要求8所述的干粘合材料，其中，背衬材料是能移除的背衬材料，并且由聚乙烯、疏水性聚合物涂覆的纸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、疏水聚合物薄膜，或它们的组合制成。
10.根据权利要求8所述的干粘合材料，其中，背衬材料是不能移除的材料层，并且由硅氧烷弹性体、热塑性聚氨酯、水凝胶、对湿组织不粘合的生物相容性材料，或它们的组合制成。
11.根据权利要求1所述的干粘合材料，进一步包括粘合到所述干粘合材料的一个或多个表面上的一种或多种工程固体和/或装置。
12.根据权利要求11所述的干粘合材料，其中，所述一种或多种工程固体选自水凝胶、硅、钛、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺、聚碳酸酯，和它们组合。
13.根据权利要求1所述的干粘合材料，其中，所述干粘合材料是能生物降解的。
14.一种用于附着到一种或多种湿组织表面并将一种或多种治疗剂释放到靶位点的治疗剂递送装置，包括：
(i)具有顶表面和底表面的干粘合材料层，
其中，干粘合材料是具有顶表面和底表面的膜或胶带的形式，并且其中，所述干粘合材料具有液态内容物，使得所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与所述一种或多种湿表面接触的放置使所述干粘合材料从所述一种或多种湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合材料和湿表面之间形成临时交联和在N-羟基琥珀酰亚胺酯与所述一种或多种湿表面之间形成共价交联，其中，所述干粘合材料包括由能生物降解的明胶甲基丙烯酸酯交联的接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的聚(丙烯酸)，并包括一种或多种能生物降解的生物聚合物；以及
(ii)载有一种或多种治疗剂的贴片，所述贴片布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上。
15.一种用于提供心脏活动的电测量的装置，包括：
(i)具有顶表面和底表面的干粘合材料层，
其中，干粘合材料为具有顶表面和底表面的膜或胶带的形式，并且其中，所述干粘合材料具有液态内容物，使得所述干粘合材料的顶表面和/或底表面中的一个或多个与所述一种或多种湿表面接触的放置使所述干粘合材料从所述一个或多个湿表面吸收液体溶胀，以在所述干粘合材料和湿表面之间形成临时交联和在N-羟基琥珀酰亚胺酯与所述一种或多种湿表面之间形成共价交联，其中，所述干粘合材料包括由能生物降解的明胶甲基丙烯酸酯交联的接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯的聚(丙烯酸)，并包括一种或多种能生物降解的生物聚合物；以及
(ii)一种或多种应变传感器，布置在所述干粘合材料的顶表面和底表面中的一个或多个上。
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