JP2009525109A - 組織接着材料 - Google Patents
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Abstract
多層の組織接着シートが、組織接触層に結合された構造層又は積層体を具えている。構造層又は積層体は、膜形成特性を有する1又はそれ以上の合成ポリマーと、組織反応性官能基を含む物質の組織接触層とを具えている。膜形成特性を有する合成ポリマーは、好適には、生体分解性ポリエステルであり、組織反応性官能基は最も好適にはNHSエステル基である。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、組織接着及びシーリングとして使用するのに適しており、治療目的で、身体の内部及び外部の面への局所適用を対象とした柔軟性のあるシートに関する。また、本発明は、このようなシートを用意するための処理、及びこのようなシートの使用方法に関する。特に本発明は、自己接着型の生体適合性及び水和可能なポリマーシートであって、創傷治癒、弱くなった組織のシーリング及び補強といった治療目的で、及び、治療薬の送出のために使用するポリマーシートに関し、このようなシートを用意するための処理、及びこのようなシートを使用する方法に関する。さらに、本発明は、シートと同じような材料でコーティングされた埋め込み型医療機器に関する。
例えば、縫合糸、ステープル等といった機械的な留め具の使用の代わりとして、生体組織に接着する材料の使用にかなりの関心がある。これまでに提案されているこのような材料の調合物は、そのような形状に作製され又は原料を混ぜることによって使用の直前に用意された粘性溶液又はゲルを含んでいる。そして、このような調合物を、注射器といった適切な付着器を用いて組織の面に付ける。
上記のようなタイプの調合物は、多くの不利益に悩まされている。調合物の粘性が低い場合、それが適用領域から広がる可能性があるため、所望の組織領域に正確に付けるのが困難である。一方、調合物の粘性が高い場合、それを分散させるのが難しい。いずれのケースにおいても、このような調合物は、水和物の形で用意され、寿命が短くて速すぎる治療になり易い。また、原料を混ぜることによる使用の直前の調合物の用意は、明らかに面倒で時間がかかりさらなる器具の使用を必要とする。このような欠点の他に、このような調合物によって用意された組織の面間の接着の度合いが、所望の度合いよりも小さい可能性がある。
また、組織接着材料の調合物は、組織面への付着のために適切な支持手段に付けられる。シート、パッチ又はフィルム状の治療用物質の使用は、身体の内部又は外部の器官への局所性投与に関して、広い範囲の医学的適用に対して十分に証明されている。しかしながら、これまでに提案された生成物の欠点は、接着強度に加えて下部組織への接着の度合いが、特に長期的に見ると不十分であることである。初期の接着が要求を満たしているが、例えば、付着後のシートの水和により、後になって、多くの場合ほんの数秒又は数分後にシートが組織から剥がれる可能性がある。さらに、シートは付着される面に容易に適合するため、生成物の柔軟性が不十分であり、接着に関して悪影響を及ぼす。
これらの生成物の不十分な接着の結果、例えば、機械的な取り付け具を介して縫合糸を用いてステープル等をさらに補強する必要がある。代替的に、エネルギ(例えば光又は熱エネルギ)を加えて、下部組織への接着調合物の化学結合、すなわち組織面の互いの結合を起こす。明らかに、このような方法はさらなる欠点をもたらす。縫合糸又はステープルといった機械的な留め具を使用すると、多くの場合このような生成物の使用を取り換え又は避けることを意図するようになる。このような留め具を導入すると弱くなる組織の領域がさらに引き起こされるため、多くの例で、このような留め具の使用は(例えば肺において)全体として効果的でなく又は望ましくない。外部のエネルギの使用は、このようなエネルギのエネルギ源の準備及び作動を必要とする。このようなエネルギ源は、特に手術室又は同じような環境という制限の中において、高価で且つ作動させるのが難しい。また、取り付けとして外部エネルギを使用すると、時間がかかり、(あるケースでは)外科医の側の相当な注意深い判断を必要とし、下部組織を損傷させることなしに十分なエネルギを留め具に効果的に送出するときを判断する必要がある。
上記のような適用に関するシート状の生成物の不利な点は、それが、多くの適用で必要とする又は望ましい柔軟性の度合いが不足していることである。これは、特に、ますます重要になっている分野である内視鏡(鍵穴)手術で使用される生成物に関してそのようであり、体内に導入する前に生成物を折り畳むかコンパクトな形態に巻く必要がある。例えば、可塑剤を含めることによってこのような生成物をより柔軟にしようとする試みにより、生成物の接着性を減らす影響がある。
上記のような一般的なタイプの組織接着シート等、及び従来技術の上記のような及び/又は他の欠点を克服又は実質的に軽減する組織接着材に関連する適用の改良が考え出されている。
本発明の第1の態様によれば、構造層又は積層体を具える多層の組織接着シートであって、構造層又は積層体が、膜形成特性を有する1又はそれ以上の合成ポリマーを具えており、構造層又は積層体に、組織反応性官能基を含む材料の組織接触層が結合されているシートが提供されている。
本発明に係るシートは、それが組織に効果的に付着し、様々な医学的用途で使用し得る点で、主に利点を有する。本シートは、柔軟性を改善するが良好な付着性を保持するものと分かっている。好適な実施例では、本シートは、付着する組織に対して良好な初めの付着を呈し(そして、これにより「自己接着」といわれる)、その上、長期にわたる組織への良好な付着を維持する。何らかの理論にとらわれることなしに、組織への本シートの始めの付着は、電子的な結合に起因するものと考えられており、調合物及び組織の組織反応性官能基間、特に、組織面のアミン及び/又はチオール基及びシートの組織反応性官能基間の共有化学結合によって補完又は置換される。
組織面へのシートの初めの接着は、シートと組織面との間のファンデルワールス力及び/又は水素結合によるものと考えられている。組織面に接着すると、シートが水和することで、組織反応性官能基と下側の組織面との間の反応を引き起こす。組織反応性官能基と下側の組織面との間のこのような反応により、シートと組織面との間の高い接着性をもたらす。シートは、(付着の結果、組織面に浸出する)生理液及び付着に続いてシートを水和させるのに使用するさらなる溶液を吸収し、より適合して組織面に付着することで、止血及びpneumostatic機能とともに、接着性の密封を与える。
本シートの使用により、組織へのさらなる機械的な付着の手段(例えば、縫合糸又はステープル)の必要性、又は、熱又は光の形式の外部エネルギを供給して下側の組織へのシートの付着を引き起こさせる必要性を減らし又は無くす。本発明に係るシートの他の利点は、使用の直前に材料を混ぜることによってシートを用意するのではなく、予め作られた品物としてシートが組織に付着する。
さらに、本シートは、水和した後に組織面に接触するまで基本的に不活性であるため、シートは早まった反応を起こしにくく、その結果その品質保持期限が、例えば適切に室温で保存した場合6ヵ月以上とかなりのものとなる。
「シート」という用語は、厚さが他の寸法よりもかなり小さい品を意味する。このような品は、代替的に、パッチ又は膜と称される。
本発明の好適な実施例では、構造層又は積層体が、結合された2又はそれ以上の別々の層を具える積層体である。特に好適な実施例では、積層体が、膜形成特性を有するポリマーと反応性官能基を含む材料とが交互に重なる層を具えている。一般に、構造積層体を具えるシートは、組織への接着及び/又は弾力性及び/又は構造的完全性の保持の点で、単一の構造層を具えたシートよりも、よく機能すると考えられている。
このようなケースでは、本発明に係るシートは、最も好適には偶数の層、特に膜形成ポリマーと反応性官能基を含む材料とが交互に重なった層を具えている。そして、このシートは、膜形成ポリマーの間に挟まれたn−1層の反応物質を有するn層の膜形成ポリマーを具える構造積層体と、組織反応物質の組織接触層と、を具えていると見なされる。nの値は1でもよく、このようなケースでは、シートは単に1つの構造層と組織接触層とを具えている。代替的に、nは2又は3でもよく、このようなケースでは、シートは全体で4又は6の層を具えている。n=2のシートが、現在のところ最も好適である。
反応性官能基を含む材料は、組織接触層の組織反応物質と同一又はこれに類似していてもよい。
本発明に係る別の態様では、人間又は動物の体の中に埋め込むのに適した器具であって、当該器具が、人間又は動物の外面の少なくとも部分を担持しており、膜形成特性を具えた1又はそれ以上のポリマーを具えるコーティングであって、コーティングの少なくとも部分が組織反応性官能基を具える材料層に結合されている器具が提供されている。
本発明のこのような態様では、膜形成ポリマーのコーティングが、組織反応性官能基を具える材料の器具に付着するための手段を提供し、材料が体内の所望の位置に器具を固着させるための手段を提供する。このため、本発明のこのような態様は、例えば化学的に不活性で周囲の組織又は化学連結基との反応の影響を受けにくい材料で出来ているため、特に本発明でなければ体内の所定の位置に固定するのが難しい埋込器具に関して役立つ。
本発明の以下の詳細な説明では、シートの形態を取る本発明の実施例について主に記述されている。しかしながら、類似するコメントを、必要に応じて、埋め込み型の器具にコーティングを含む本発明の実施例に適用することに留意されたい。
また、別の実施例では、本発明は、組織面を別の組織に結合する方法又は組織面をシーリングするための方法を提供しており、本方法は、本発明の第1の態様に係るシートを組織面に付着させることを具えている。
また、本発明に係るシートを、シートを付着する部位に1又はそれ以上の治療効果がある薬剤又は感染症治療薬を送出するために使用してもよい。このようなケースでは、例えばシートの製造で使用する他の原材料と混ぜることよって、薬剤をシートの中に染みこませてもよい。代替的に、薬剤をシートの構成要素に共有結合させてもよい。しかしながら、他の実施例では、本シートは治療効果がある薬剤を有していない。同じような方法で、1又はそれ以上の治療効果がある薬剤を、本発明の第2の態様に係る埋め込み可能な器具の外面に付着する材料に含めてもよい。
略称
AAc アクリル酸
AIBN アゾ−イソ−ブチロニトリル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DCU ジシクロヘキシル尿素
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPBS Dulbecco’s Phosphate−Buffered Saline
ENT 耳、鼻及びのど
HPC ヒドロキシプロピルセルロース
IPA イソ−プロパノール
Mn 数平均分子量
Mw 重量平均分子量
MeOH メタノール
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
NVP N−ビニルピロリドン
PEG ポリエチレン・グリコール
PLG DL、ラクチド、グリコリドの共重合体
poly(VP−AAc) ビニルピロリドン及びアクリル酸の共重合体
poly(VP−AAc(NHS)) ビニルピロリドン及びアクリル酸NHSの共重合体
poly(VP−AAc−AAc(NHS)) ビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体
AAc アクリル酸
AIBN アゾ−イソ−ブチロニトリル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DCU ジシクロヘキシル尿素
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPBS Dulbecco’s Phosphate−Buffered Saline
ENT 耳、鼻及びのど
HPC ヒドロキシプロピルセルロース
IPA イソ−プロパノール
Mn 数平均分子量
Mw 重量平均分子量
MeOH メタノール
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
NVP N−ビニルピロリドン
PEG ポリエチレン・グリコール
PLG DL、ラクチド、グリコリドの共重合体
poly(VP−AAc) ビニルピロリドン及びアクリル酸の共重合体
poly(VP−AAc(NHS)) ビニルピロリドン及びアクリル酸NHSの共重合体
poly(VP−AAc−AAc(NHS)) ビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体
構造層又は積層体の性質
本発明に係る第1の態様によるシートは、少なくとも1の膜形成ポリマーを具える構造層又は積層体を有している。構造層又は積層体は、全体的又はほぼ全体的に膜形成ポリマーから成る。他の実施例では、構造層又は積層体は、大部分膜形成ポリマーから成る。例えば、構造層又は積層体は80%以上、90%以上又は95%w/w以上の膜形成ポリマーを具えている。
本発明に係る第1の態様によるシートは、少なくとも1の膜形成ポリマーを具える構造層又は積層体を有している。構造層又は積層体は、全体的又はほぼ全体的に膜形成ポリマーから成る。他の実施例では、構造層又は積層体は、大部分膜形成ポリマーから成る。例えば、構造層又は積層体は80%以上、90%以上又は95%w/w以上の膜形成ポリマーを具えている。
膜形成ポリマーが、特に、毒性が無い、生体適合性、通常は生物分解性といった医療の用途に対する安定性とともに適切な膜形成特性を呈する場合、適切な膜形成ポリマーの変形例を使用して第1の層を形成してもよい。
通常は、第1の層は、1つの膜形成ポリマーを具えているに過ぎない。代替的に第1の層を2以上の膜形成ポリマーで形成してもよい。
膜形成ポリマーは、合成物質、又は天然に存在する物質、天然に存在する物質に由来するものでよい。
本発明における使用に適した合成ポリマーの特に好適な群は、生物分解性のポリエステルである。このようなポリマーの特定の例は、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、及びそれらの共重合体又は混合物である。一例として、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート及びポリヒドロキシヘキサノアートといった、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエートを有する。
本発明で使用するのに現状において最も好適なポリエステルポリマーは、ポリ乳酸及びポリグリコリドの共重合体[又は、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体とも称される]であり、それは一般に生物分解性及び生体適合性を有しており、幅広い有機溶媒に溶解する。
シートの現状における最も好適な実施例は構造積層体を具えており、特に好適な実施例は、生物分解ポリエステル材料と反応性官能基を含む材料とが交互に重なる層を具えているものである。このように、本発明に係る特定の態様では、構造積層体を具える多層の組織接着シートが提供されており、構造積層体は、生物分解性ポリマーの間に配設された反応性官能基を含むn−1の材料層を具えたn層の生物分解性ポリマーと、組織反応物質の組織接着層とを具えており、nは1,2又は3の値であり最も好適には2の値である。
このような実施例では、組織接触層に対して遠位の層がポリエステルであり、組織に対して実質的に非接着性である。このため、このようなシートは、一般に、(組織反応性官能基を含む組織接着層が付着される)標的組織のみに接着し、周囲の組織(例えば胸膜壁又は腹膜壁)には接着しない。
適切な合成ポリマーの他の例は、(商標JEFFAMINEの下で市販されているものを有する)アミノ化PEG(ポリエチレングリコール)及びポリアリルアミンといったアミノ化ポリマーである。
さらに、本発明で使用するのに適した膜形成ポリマーは、多糖類特に塩基性の多糖類である。
組織接触層の性質
本発明に係る第1の態様によるシートは、組織反応性官能基を含む材料を具える組織接触層を有している。このような材料は、好適には、組織反応性官能基を含む1又はそれ以上のポリマーを具えている。
本発明に係る第1の態様によるシートは、組織反応性官能基を含む材料を具える組織接触層を有している。このような材料は、好適には、組織反応性官能基を含む1又はそれ以上のポリマーを具えている。
「組織反応性官能基」は、組織と共有結合を形成するように、組織面に存在する他の官能基と反応し得る官能基を意味する。組織は、一般に、部分的にタンパク質から成り、通常はチオール及び第1アミン部分を含んでいる。イミドエステル、p−ニトロフェニル・カーボネート、NHSエステル、エポキシド、イソシアネート、アクリレート、ビニルスルホン、オルトピリジル−二硫化物、マレイミド、アルデヒド、ヨードアセトアミド、及びその他といった多くの官能基がチオール又は第1アミンと反応することで、「組織反応性官能基」を構成する。本書で使用するように、NGS又はNHSエステルという用語は、N−ヒドロキシスクシンイミドそのものだけではなく、スクシンイミジル ringが置換されるその誘導体をも包含することを意図するものである。このような誘導体の例は、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル及びその塩、特にナトリウム塩であり、組織反応物質の溶解度を増大させる。
本発明で利用できる組織反応性官能基は、(調合物が組織に付着する場合に一般的な条件の下で、すなわち、水性の環境でかなりの量の熱又は他の外部からのエネルギの適用無しに)組織面に存在する官能基と反応し得る官能基である。官能基の類は、チオール及びアミン基を含んでおり、これにより、組織反応性官能基はチオール及び/又はアミン基と反応する官能基を有している。例として:
イミドエステル;
p−ニトロフェニル・カーボネート;
NHSエステル;
エポキシド;
イソシアネート;
アクリレート;
ビニルスルホン;
オルトピリジル−二硫化物;
マレイミド;
アルデヒド;
ヨードアセトアミド;
が挙げられる。
イミドエステル;
p−ニトロフェニル・カーボネート;
NHSエステル;
エポキシド;
イソシアネート;
アクリレート;
ビニルスルホン;
オルトピリジル−二硫化物;
マレイミド;
アルデヒド;
ヨードアセトアミド;
が挙げられる。
NHSエステルが、特に好適な組織反応性官能基である。
組織反応性官能基に加えて、第2の層の材料を構成するポリマーは、それ自身はシートが付着する組織と反応しないが、シートと組織との間の良好な接着を与える官能基を含んでいる。このような官能基は、本書では「非反応性官能基」と称する。非反応性官能基の例として、ヒドロキシル、(例えば、ビニルピロリドン残余における)複素環アミン又はアミド及び、特に、カルボキシル基(例えばアクリル酸残余における)を含んでいる。
組織反応性官能基が、非反応性官能基の活性化した誘導体であることが特に好適である。ある実施例では、全ての非反応性官能基を活性化して組織反応性官能基を形成してもよい。他の実施例では、非反応性官能基のうちのいくつかのみを活性化して、組織反応性官能基を形成してもよい。後者のケースでは、シートが付着する組織へのシートの初期接着強度、及び組織内の官能基との組織反応性官能基の共有結合反応によってもたらされる長期にわたる接着強度を、活性化される非反応性官能基の割合を変えることによって変更及び制御してもよい。
NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステルは、特に好適には組織反応性官能基であり、これにより、好適な組織反応性ポリマーはNHSエステルリッチ(rich)ポリマーである。特に、好適な組織反応性ポリマーは、ビニルピロリドン及びアクリル酸NHSの共重合体、及びビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体である。
生体接着ポリマーによる組織へのシートの初期接着性の程度の十分度を、例えば、接着強度試験を実施することによって、体外で定量的に決定できる。このような試験は、シートそのものを引っ張り試験装置の負荷の離れた点に、試験の前にシートに負荷がかからないように位置決めして物理的に取り付ける一方で、シートが(固定位置に固定された)適切な基板に接着できることによって、実行される。ロードセルは、基板が設置されている軸に対して略垂直な軸に沿って移動可能である。試験は、シートが基板から離れるまで所定の速さで基板から遠ざかるロードセルの移動を含んでいる。試験の出力は、このようなシートに関する接着のエネルギの定量的測定値である−すなわち、シートとシートが付着される基板との間の相互作用を壊すのに要するエネルギの累積量である。本発明に係るシートに関する接着の適切な累積エネルギは、0.5mJよりも小さくない。
本発明に係るある実施例では、好適な組織反応性ポリマーは、ビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体である。DCCの存在下でのNHSとの反応によって、ビニルピロリドン及びアクリル酸の共重合体のカルボキシル基をNHSエステルに変換してもよい(例9参照)。ビニルピロリドン及びアクリル酸の共重合体の酸分が(モルで)判定される場合、組織反応性官能基に変換される酸性基の割合を、所望のモルパーセントのNHSを加えることによって制御してもよい。
ヒドロキシル基を含む使用可能な別の組織反応性ポリマーは、活性型HPCコハク酸エステル、例えば、HPCコハク酸エステル−NHSである。このようなケースでは、ヒドロキシル基のいくつかをコハク酸連鎖を介してNHSで活性化する(例11参照)。
他のポリマー及び添加剤を含めることによって組織接着シートの特性を最適化してもよい。
特性強化添加剤
一般に、本発明の第1の態様に係るシートは十分な柔軟性を有しているが、それにもかかわらず、構造層又は積層体及び/又は組織接触層に1又はそれ以上の可塑剤及びエラストマーを加えることによって、シートの柔軟性、弾力性及び/又は湿潤強度をさらに改善することが望ましい。特に、グリセロールといった低い分子量の試料及び低い分子量のPEGを、柔軟性を増すよう調合物に中に組み込んでもよい。生成物に組み込まれる適切なエラストマーの例は、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ウレタン)及びポリ(シリコーン)を含む。このような材料は、シートを構成する原料の重量の最大30%のレベルを加えた場合、シートの柔軟性及び/又は弾力性を増やす。しかしながら、このような材料の高レベルの含有が、シートの接着性能に悪影響を与える。このような不利益を弱めるために、添加剤が、組織接着に加わる組織反応性官能基を含むような官能基を有してもよい。
一般に、本発明の第1の態様に係るシートは十分な柔軟性を有しているが、それにもかかわらず、構造層又は積層体及び/又は組織接触層に1又はそれ以上の可塑剤及びエラストマーを加えることによって、シートの柔軟性、弾力性及び/又は湿潤強度をさらに改善することが望ましい。特に、グリセロールといった低い分子量の試料及び低い分子量のPEGを、柔軟性を増すよう調合物に中に組み込んでもよい。生成物に組み込まれる適切なエラストマーの例は、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ウレタン)及びポリ(シリコーン)を含む。このような材料は、シートを構成する原料の重量の最大30%のレベルを加えた場合、シートの柔軟性及び/又は弾力性を増やす。しかしながら、このような材料の高レベルの含有が、シートの接着性能に悪影響を与える。このような不利益を弱めるために、添加剤が、組織接着に加わる組織反応性官能基を含むような官能基を有してもよい。
緩衝材
シートの組織反応性官能基と組織面の官能基との間の反応が、pHで変化してもよい。このため、付着する直前に組織面を緩衝させるのが、又はより好適には、シートを用意するのに使用する調合物、特にシートの組織接触層に緩衝材を含めるのが好適である。外植した豚の肝臓への本発明に係るシートの接着に関する平均仕事を、pH10.5のリン酸塩/カーボネート緩衝材で組織面を緩衝させることによって改善してもよい。
シートの組織反応性官能基と組織面の官能基との間の反応が、pHで変化してもよい。このため、付着する直前に組織面を緩衝させるのが、又はより好適には、シートを用意するのに使用する調合物、特にシートの組織接触層に緩衝材を含めるのが好適である。外植した豚の肝臓への本発明に係るシートの接着に関する平均仕事を、pH10.5のリン酸塩/カーボネート緩衝材で組織面を緩衝させることによって改善してもよい。
製造の際のシートの構成要素の結合
構成層又は積層体及び/又は組織接着層の材料を製造プロセスの際に結合してもよい。このような結合は、シートの物理的な強度を増やし、シートの特性、特にシートを付けた後にシートが生物分解するのに要する時間に関して最適化する。
構成層又は積層体及び/又は組織接着層の材料を製造プロセスの際に結合してもよい。このような結合は、シートの物理的な強度を増やし、シートの特性、特にシートを付けた後にシートが生物分解するのに要する時間に関して最適化する。
共通溶媒からの構成層のキャスティングを含む、様々な手段によって結合させてもよい。さらなる方法は、結合すべき材料に存在する官能基と反応し得る少なくとも2の官能基を具える構成層又は積層体及び/又は組織接触層が用意される調合物を含む。このため、このような構成要素は、架橋剤として機能する。好適には、架橋剤は、同じような形態の少なくとも2の官能基を含む。このため架橋剤は、最も好適には、二官能基(homobifunctional)又は多官能基(homopolyfunctional)の架橋剤である。
シートの物理的形状
シートは、一般に、0.01mmから1mmの全厚、一般に、0.01mmから0.5mm、より一般的には、0.015mmから0.2mm又は0.015mmから0.1mm、例えば0.015mmから0.05mmの全厚を有する。
シートは、一般に、0.01mmから1mmの全厚、一般に、0.01mmから0.5mm、より一般的には、0.015mmから0.2mm又は0.015mmから0.1mm、例えば0.015mmから0.05mmの全厚を有する。
現状の好適な実施例では、組織接触層の厚さは、構造層又は積層体の厚さよりも大きい。例えば、組織接触層は、シートの全厚の50%以上、又は60%以上を占める厚さを有している。
シートを、数平方ミリメートルから最大数10平方センチメートルの寸法に作製し、又は作製した後でこの寸法に切断してもよい。
シートの作製
最も便利に、シートを構成する各層の段階的形成によって本発明に係るシートを用意してもよい。
最も便利に、シートを構成する各層の段階的形成によって本発明に係るシートを用意してもよい。
組織接触層に対して遠位の構成層又は(好適には)構成積層体の層を、例えば、適切なプレート又は型又は適切な剥離紙、例えば、シリコーンコーティングした剥離紙上に、適切な溶媒の中でこのような層を構成する材料の溶液をキャスティングすることによって、始めに準備する。そして、キャスティングした溶液を、任意に加熱及び/又は減圧条件下で乾燥し、又は乾燥できるようにする。
そして、構造積層体の連続的な層を、予成形された第1の層の上にキャティングし、次に各ケースにおいて溶媒を除去して乾燥させ、所望の架橋の程度を達成するよう適切に処理する。処理は、最も好適には、(一般に、最大60℃又はそれ以上の温度で最大1時間又はそれ以上)加熱することによって促進される。
最後に、組織接触層を構造層又は積層体の上にキャスティングする。さらに、好適にはその後で溶媒を除去するために乾燥して、所望の架橋の程度を達成するよう処理する。処理は、好適には、少なくとも部分的に(一般に、最大60℃の温度で10分を超えて最大1時間又はそれ以上)加熱することによって生じる。
単一の工程でシートの各層をキャスティングしてもよい。代替的に、特に比較的厚い層(すなわち、シートの他の層に対して相対的に厚い)では、薄いサブレイヤーの連続的なキャスティングによって、層を形成してもよい。
作製後使用する前に、本発明に係るシートは、一般に10%w/wを下回る、通常は5%w/wを下回る含水量を有する。
作製中にシートの各層の面上に絵又は英数字のマークをプリントしてもよい。このようなマークを使用して、非接着面と組織接着面とを区別してもよく、代替的に、このようなマークを使用して製品又は製造者の識別を表示してもよい。マーキング剤として使用される発色団はメチレンブルーを有する。
一般に、器具にコーティングする便利な方法によって、本発明に係る埋込器具を用意してもよい。例えば、上記のような構造層又は積層体及び組織接触層の材料をキャスティングする方法と似ている方法で、コーティング層を器具の上にキャスティングしてもよい。代替的に、液体調合物に器具を浸すことによって又は液体の調合物を器具にスプレイすることによって、コーティングをしてもよい。
シートの治療上の適用
本発明に係るシートは、身体の内面及び外面の双方への適用に適しており、すなわち、それは一般に体の外部(例えば皮膚)に局所的に適用され、又は従来の低侵襲手術を含む外科的な手術を受ける際に内蔵の表面といった内面に適用される。
本発明に係るシートは、身体の内面及び外面の双方への適用に適しており、すなわち、それは一般に体の外部(例えば皮膚)に局所的に適用され、又は従来の低侵襲手術を含む外科的な手術を受ける際に内蔵の表面といった内面に適用される。
本発明に係るシートは、特に、以下のような分野の外科的な適用に適している:
胸部/心臓血管
一般外科
ENT
泌尿器
口腔/顎顔面
整形外科
神経学
消化器
眼科
婦人科/産科
胸部/心臓血管
一般外科
ENT
泌尿器
口腔/顎顔面
整形外科
神経学
消化器
眼科
婦人科/産科
可能性のある使用を以下に詳細に説明する。
創傷治癒
シートの分解可能な性質により、内部処置及び局所的な手術の際の創傷治癒をサポート及び促進する。シートが分解し始めると、線維芽細胞が移動して来て細胞外基質成分を溶着させ始める。このように、シートを内部又は外部の包帯として使用できる。さらに、皮膚細胞の増殖を促進するとして知られている増殖因子及びcAMPといった因子が、調合物に加えられて治癒プロセスを助ける。シートが湿度及び病原菌の伝達を制御するよう構成されていることで、やけどの治療に特に有用である。
シートの分解可能な性質により、内部処置及び局所的な手術の際の創傷治癒をサポート及び促進する。シートが分解し始めると、線維芽細胞が移動して来て細胞外基質成分を溶着させ始める。このように、シートを内部又は外部の包帯として使用できる。さらに、皮膚細胞の増殖を促進するとして知られている増殖因子及びcAMPといった因子が、調合物に加えられて治癒プロセスを助ける。シートが湿度及び病原菌の伝達を制御するよう構成されていることで、やけどの治療に特に有用である。
皮膚の縫合
本シートを局所的に(縫合糸の代わりとして)適用して傷の縫合をし易くしてもよい。これは、本シートが瘢痕を減らす点で有益な効果を有しており、これにより、調合物及びシートが簡単な手術(例えば、救急科)の際の美容の目的として有用となる。シートの自己接着の性質により簡単に素早く付く。
本シートを局所的に(縫合糸の代わりとして)適用して傷の縫合をし易くしてもよい。これは、本シートが瘢痕を減らす点で有益な効果を有しており、これにより、調合物及びシートが簡単な手術(例えば、救急科)の際の美容の目的として有用となる。シートの自己接着の性質により簡単に素早く付く。
ヘルニアの修復
本シートを使用して、ヘルニアの修復手術において補強を与えてもよい。自己接着の付着により、従来の外科的な補強メッシュ品が直面する、既に弱くなった部分で縫合又はステープリングする必要があるという潜在的な問題を克服する。このような手術のためのシートは、必要とされる組織の修復の程度に応じて、短期又は長期の耐久性を有するよう設計されている。また、このシートは、ステープルの適用に耐え得る。
本シートを使用して、ヘルニアの修復手術において補強を与えてもよい。自己接着の付着により、従来の外科的な補強メッシュ品が直面する、既に弱くなった部分で縫合又はステープリングする必要があるという潜在的な問題を克服する。このような手術のためのシートは、必要とされる組織の修復の程度に応じて、短期又は長期の耐久性を有するよう設計されている。また、このシートは、ステープルの適用に耐え得る。
また、本発明は、ヘルニアのメッシュ器具への接着剤のコーティングの提供に応用される。
吻合
本シートは、血管、及び膀胱移植片及び血管移植片、及び消化管といった連結した管状構造を迅速にシーリングするため、及びこれらへの染み込みを予防するための手段を提供する。組織修復をサポートするためのシートの性能は、神経の修復に使用された場合特別な価値を有する。
本シートは、血管、及び膀胱移植片及び血管移植片、及び消化管といった連結した管状構造を迅速にシーリングするため、及びこれらへの染み込みを予防するための手段を提供する。組織修復をサポートするためのシートの性能は、神経の修復に使用された場合特別な価値を有する。
広い範囲の組織のシーリング
シートの自己接着特性及び広い表面積をカバーする性能とともに、シートの良好なシーリング及び取扱特性により、切除した組織面−特に広範性の出血が問題となっている組織面(例えば肝臓)のシーリングで特にシートを使用してもよい。また、シートは、このような部位における組織の修復のための理想的な基質支持を与える。また、神経外科手術の後の脳脊髄液の漏れを抑えるのに適用できる。
シートの自己接着特性及び広い表面積をカバーする性能とともに、シートの良好なシーリング及び取扱特性により、切除した組織面−特に広範性の出血が問題となっている組織面(例えば肝臓)のシーリングで特にシートを使用してもよい。また、シートは、このような部位における組織の修復のための理想的な基質支持を与える。また、神経外科手術の後の脳脊髄液の漏れを抑えるのに適用できる。
空気漏れのシーリング
上記のようなパッチ特性に加えて、(組織反応性官能基の水和及び反応後の)シートの高い引張強度及び良好な特有の弾力性により、肺、特に肺切除手術後の空気漏れをシーリングするのに適したものとなる。さらに、シール(seal)させた後に、シートがこのような部位の組織修復のための理想的な基質支持を与える。
上記のようなパッチ特性に加えて、(組織反応性官能基の水和及び反応後の)シートの高い引張強度及び良好な特有の弾力性により、肺、特に肺切除手術後の空気漏れをシーリングするのに適したものとなる。さらに、シール(seal)させた後に、シートがこのような部位の組織修復のための理想的な基質支持を与える。
止血
本シートを、物理的な障壁として機能するように出血した領域に適用してもよい。シートの中の組織反応物質がタンパク質を固化することで止血を促進する。
本シートを、物理的な障壁として機能するように出血した領域に適用してもよい。シートの中の組織反応物質がタンパク質を固化することで止血を促進する。
治療薬の投与
(増殖因子といった生理活性物質を含み、細胞の成分である)薬剤、抗感染薬及び他の治療薬を、シートの構成要素を形成するために使用する溶液に加えてもよく、又はシートの製造時に使用する前に構成要素に共有結合させもよい。シートが所定の位置に置かれると所望の部位に付着し、シートが時間をかけて分解すると薬剤が放出されるように例えばシートの中の架橋の度合いを制御することにより、拡散によって又はシートを上手に扱うことによって、薬剤がゆっくりと放出される。シートの適切な設計によって放出の速さを制御できる。このように、シートが全身又は精密な場所に既知量の薬剤を送出するための手段を提供する。薬剤を、シートの製造に使用される溶液の成分に直接結び付けるか、又は溶液の中に単に分散させてもよい。
(増殖因子といった生理活性物質を含み、細胞の成分である)薬剤、抗感染薬及び他の治療薬を、シートの構成要素を形成するために使用する溶液に加えてもよく、又はシートの製造時に使用する前に構成要素に共有結合させもよい。シートが所定の位置に置かれると所望の部位に付着し、シートが時間をかけて分解すると薬剤が放出されるように例えばシートの中の架橋の度合いを制御することにより、拡散によって又はシートを上手に扱うことによって、薬剤がゆっくりと放出される。シートの適切な設計によって放出の速さを制御できる。このように、シートが全身又は精密な場所に既知量の薬剤を送出するための手段を提供する。薬剤を、シートの製造に使用される溶液の成分に直接結び付けるか、又は溶液の中に単に分散させてもよい。
手術後の接着の予防
手術後の接着、近接する組織との望ましくない結合組織の形成は、手術後の重大な合併症を引き起こす可能性のある深刻な問題である。それは、例えば腸捻転の原因となる可能性のある場合、腸の外科手術における特別な問題であり、さらなる外科的介入を必要とする。外科手術が施される組織に対する本発明に係るシート材の適用は、このような組織と隣接する組織との間の手術後の接着を防止する点で効果的である。
手術後の接着、近接する組織との望ましくない結合組織の形成は、手術後の重大な合併症を引き起こす可能性のある深刻な問題である。それは、例えば腸捻転の原因となる可能性のある場合、腸の外科手術における特別な問題であり、さらなる外科的介入を必要とする。外科手術が施される組織に対する本発明に係るシート材の適用は、このような組織と隣接する組織との間の手術後の接着を防止する点で効果的である。
低侵襲的処置
生検によって組織のサンプルを取り出すため、器具を挿入するため、治療薬を送出するため、外科的な手術を行うための低侵襲的方法の使用が、従来の「切開」手術に対する代替的な選択として、急速に増加している。低侵襲的処置は、医療費が少なくて済むとともに、一般に、痛みや瘢痕があまり無く、回復期間が短く、手術後の患者の合併症が少ない。手術は、小さな鍵穴の大きさの外科的切開を通して挿入される特別に設計された器具を用いて行われる。特別に設計された既存の低侵襲的処置用器具及びトロカールシステムを介してシートを身体の中に導入してもよく、ステープリング器具とともに使用するためのバットレスを含む適切な大きさ及び形態にシートを形成又は準備してもよい。シートの柔軟性により、例えば、シートを折り畳むか又は巻くことによって小さな大きさの形態に形成でき、接近が制限される場合に低侵襲的手術及び/又は他の手術におけるシートの使用を容易にする。また、シートが付着する組織へのシートの良好な初期の接着により、このような手術において特に有用である。
生検によって組織のサンプルを取り出すため、器具を挿入するため、治療薬を送出するため、外科的な手術を行うための低侵襲的方法の使用が、従来の「切開」手術に対する代替的な選択として、急速に増加している。低侵襲的処置は、医療費が少なくて済むとともに、一般に、痛みや瘢痕があまり無く、回復期間が短く、手術後の患者の合併症が少ない。手術は、小さな鍵穴の大きさの外科的切開を通して挿入される特別に設計された器具を用いて行われる。特別に設計された既存の低侵襲的処置用器具及びトロカールシステムを介してシートを身体の中に導入してもよく、ステープリング器具とともに使用するためのバットレスを含む適切な大きさ及び形態にシートを形成又は準備してもよい。シートの柔軟性により、例えば、シートを折り畳むか又は巻くことによって小さな大きさの形態に形成でき、接近が制限される場合に低侵襲的手術及び/又は他の手術におけるシートの使用を容易にする。また、シートが付着する組織へのシートの良好な初期の接着により、このような手術において特に有用である。
ここで、以下の実施例を参照して、単に実例によって本発明を詳細に説明することとする。実施例1及び2は、本発明に係る組織接着シートの製造を説明する。実施例3から5は、このようなシートの性能及び特性を示す。実施例6及び7は、実施例1及び2のシートに用いられる組織反応性官能基を含む物質の合成を示す。実施例8は、組織反応物質の交互に重なる合成を説明する。
多層シートの用意
本発明に係る多層の組織接着シートを図1に概略的に示す。このシートは、構造層と組織接触層とを具えている。
本発明に係る多層の組織接着シートを図1に概略的に示す。このシートは、構造層と組織接触層とを具えている。
構造層は:
a)PLGAの第1の層1;
b)poly(VP−AAc−AAc(NHS))の第2の層2;
c)PLGAの第3の層3;
の形態を取る。
a)PLGAの第1の層1;
b)poly(VP−AAc−AAc(NHS))の第2の層2;
c)PLGAの第3の層3;
の形態を取る。
組織接触層4が第3の層3に結合しており、poly(VP−AAc−AAc(NHS))を具えている。
第1及び第3の層1,3は、約4μmの厚さをそれぞれ有しており、第2の層2は約3μmの厚さを有している。組織接触層4は、約22μmの厚さを有しており、ほぼ同じ厚さの3つのサブレイヤー4a−cから成る。
本シートを以下のようにして用意する:
1.1 溶液の調合
3つの溶液を以下のように調合する:
3つの溶液を以下のように調合する:
溶液Aは、100mlのDCMに溶かした10gのPLGである。
溶液Bは、100mlのDCM/MeOH 15/4に溶かした7.5gのpoly(VP−AAc−AAc(NHS))である。
溶液Cは、50mlの水に溶かした2.5gのメチレンブルーである。
溶液Bは、100mlのDCM/MeOH 15/4に溶かした7.5gのpoly(VP−AAc−AAc(NHS))である。
溶液Cは、50mlの水に溶かした2.5gのメチレンブルーである。
1.2 層1のキャスティング
Kバーと称される器具を用いて裏にシリコーンが付けられた剥離紙の上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーと称される器具を用いて裏にシリコーンが付けられた剥離紙の上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
1.3 層2のキャスティング
溶液BをKバーを用いて層1の上にキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
溶液BをKバーを用いて層1の上にキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
1.4 マークを付ける
溶液Cを層2の面上にプリントして商標/視覚化マークを形成する。
溶液Cを層2の面上にプリントして商標/視覚化マークを形成する。
1.5 層3のキャスティング
Kバーを用いて層2上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーを用いて層2上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
1.6 層4aから4cのキャスティング
Kバーを用いて層3上に溶液Bをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーを用いて層3上に溶液Bをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーを用いて層4a上に溶液Bをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーを用いて層4b上に溶液Bをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
1.7 切り離し
生成物を特別に設計されたカッタを用いて所定の大きさに切断し、剥離紙から剥がす。
生成物を特別に設計されたカッタを用いて所定の大きさに切断し、剥離紙から剥がす。
1.8 最終乾燥
20℃/減圧下で24時間生成物を乾燥する。
20℃/減圧下で24時間生成物を乾燥する。
交互に重なる多層シートの用意
本発明に係る2層の組織接着シートが、構造層及び組織接触層を具えている。
本発明に係る2層の組織接着シートが、構造層及び組織接触層を具えている。
構造層は、PLGAの第1の層1から成る単一の形態を取る。
組織接触層2は第1の層1に結合されており、poly(VP−AAc−AAc(NHS))を具えている。
第1の層1は、約15μmの厚さを有している。組織接触層2は、約22μmの厚さを有している。
本シートは、以下のように用意される:
2.1 溶液の調合
3つの溶液を以下のように調合する:
3つの溶液を以下のように調合する:
溶液Aは、100mlのDCMに溶かした10gのPLGである。
溶液Bは、100mlのDCM/MeOH 15/4に溶かした 10gのpoly(VP−AAc−AAc(NHS))である。
溶液Cは、50mlの水に溶かした2.5gのメチレンブルーである。
溶液Bは、100mlのDCM/MeOH 15/4に溶かした 10gのpoly(VP−AAc−AAc(NHS))である。
溶液Cは、50mlの水に溶かした2.5gのメチレンブルーである。
2.2 層1のキャスティング
Kバーと称される器具を用いて裏にシリコーンが付けられた剥離紙の上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
Kバーと称される器具を用いて裏にシリコーンが付けられた剥離紙の上に溶液Aをキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
2.3 層2のキャスティング
溶液BをKバーを用いて層1の上にキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
溶液BをKバーを用いて層1の上にキャスティングする。20℃/大気圧下で膜を30分間乾燥する。膜は剥離紙から除去しない。
2.4 マークを付ける
溶液Cを層2の面上にプリントして商標/視覚化マークを形成する。
溶液Cを層2の面上にプリントして商標/視覚化マークを形成する。
2.5 切り離し
生成物を特別に設計されたカッタを用いて所定の大きさに切断し、剥離紙から剥がす。
生成物を特別に設計されたカッタを用いて所定の大きさに切断し、剥離紙から剥がす。
2.6 最終乾燥
20℃/減圧下で24時間生成物を乾燥する。
20℃/減圧下で24時間生成物を乾燥する。
体内での接着能力
本発明に係るシートの肝臓への体内での接着性能を、Zwick万能試験機を用いて数値化した。DPBSに5分浸した後、接着の平均仕事は、概して7から14mJであった。
本発明に係るシートの肝臓への体内での接着性能を、Zwick万能試験機を用いて数値化した。DPBSに5分浸した後、接着の平均仕事は、概して7から14mJであった。
物理的特性
生成物は、全体に目に見えるマークを具えた透明/不透明な膜である。Zwick万能試験機を用いて、引張強度が概して2から9MPaに数値化された。
生成物は、全体に目に見えるマークを具えた透明/不透明な膜である。Zwick万能試験機を用いて、引張強度が概して2から9MPaに数値化された。
体外での接着能力
実施例1で供されたタイプのシートを使用して、標準的なパンチ生検損傷から肺及び肝臓組織への血液、流体及び空気の漏れを無くした。以下の適用では、本シートが組織面に強固に接着することで、損傷部位が速やかに安定し、血液及び/又は空気の閉塞をもたらす。
実施例1で供されたタイプのシートを使用して、標準的なパンチ生検損傷から肺及び肝臓組織への血液、流体及び空気の漏れを無くした。以下の適用では、本シートが組織面に強固に接着することで、損傷部位が速やかに安定し、血液及び/又は空気の閉塞をもたらす。
肉眼で評価される治癒及び付着の14日後の組織の組織学的検査により、シートの残りの部分に隣接する正常組織とともに、元の損傷部位の良好な治癒及びシーリングを呈した。これらの残りは、薄い繊維状のカバーによって包まれる。残りの物質がマクロファージの活動及び細胞浸潤により再吸収され続けて、大部分は50日後までには終わる。
poly(VP−AAc−AAc(NHS))の合成
反応を図2に概略的に示す。
反応を図2に概略的に示す。
2000mlの脱酸素化したDMSOを80℃に加熱する。121.3g(1.09モル)のNVP及び78.7g(1.09モル)のAAcをDMSOに加え、続いて0.04g(2.44x10−4モル)のAIBNを加える。反応は、80℃で17−19時間放置され、その後、室温に冷却される。125.6g(1.09モル)のNHSをポリマー溶液に溶かし、続いて225mlのDMFに溶かした112.6g(0.545モル)のDCCを加える。96時間室温で撹拌しつつ反応させる。反応の副生成物であるDCUを焼結ガラスろ過器を用いて減圧下でろ過により除去する。2000mlのIPAと混合し、続いて13000mlのジエチルエーテルから沈殿させてろ過することによって、ポリマーを分離する。2500mlのジエチルエーテルでポリマーを3回洗浄し、その後減圧下/40℃で乾燥させる。
さらに、ポリマーを精製し、IPAを用いたソックスレー(Soxhlet)抽出によって微量の不純物を除去する。
さらに、ソックスレー抽出したポリマーを、DCM/MeOHの(15/4 v/v)6%w/v溶液を用意することによって精製し、50−fold excessのジエチルエーテルから沈殿させ、続いてジエチルエーテル中で洗浄する。精製したポリマーを減圧下40℃で乾燥させる。
おおよその分子量は、Mn=2−5,000,Mw=10−30,000である。
poly(VP−AAc−AAc(NHS))の交互に重なる層の合成
400mlの脱酸素化したトルエンを80℃に加熱する。31.6g(0.28モル)のNVP及び20.6g(0.28モル)のAAcをトルエンに加え、その直後に0.1g(6.1x10−4モル)のAIBNを加える。反応は、80℃で17−19時間放置される。2000mlの1/1 v/vヘキサン/ジエチルエーテルに沈殿させて減圧下でろ過することによって、ポリマーを分離する。300mlのジエチルエーテルでポリマーを3回洗浄し、40℃真空下で最終的に乾燥させる。
400mlの脱酸素化したトルエンを80℃に加熱する。31.6g(0.28モル)のNVP及び20.6g(0.28モル)のAAcをトルエンに加え、その直後に0.1g(6.1x10−4モル)のAIBNを加える。反応は、80℃で17−19時間放置される。2000mlの1/1 v/vヘキサン/ジエチルエーテルに沈殿させて減圧下でろ過することによって、ポリマーを分離する。300mlのジエチルエーテルでポリマーを3回洗浄し、40℃真空下で最終的に乾燥させる。
poly(VP−AAc)の酸分は、1.0Mの水酸化ナトリウムによる滴定によって判定される。50mol%の酸性基が、DCCの存在下でNHSとの反応によってNHSエステルに置換される。0.77モルのアクリル酸官能基を含む33.7gのpoly(VP−AAc)及び44.54g(0.38モル)のNHSを、25℃で1000mlのDMFに溶解させる。79.77g(0.38モル)のDCCを137mlのDMFに溶解させてポリマー溶液を加え、25℃で96時間撹拌しつつ反応させる。反応の副生成物であるDCUを焼結ガラスろ過器を用いて減圧下でろ過により除去する。1250mlのIPAを加え、続いて5000mlのジエチルエーテルから沈殿させてろ過することによって、ポリマーを分離する。1000mlのジエチルエーテルでポリマーを3回洗浄し、その後40℃減圧下で乾燥させる。
さらに、ポリマーを精製し、多くの周知の方法、例えば、ソックスレー(Soxhlet)抽出、透析又はIPAといった適切な溶媒を用いて洗浄する方法によって、微量の不純物を除去する。さらに、減圧下で加熱して乾燥させることで、微量の溶媒及び他の揮発性物質を除去する。
さらに、ポリマーを精製し、IPAを用いたソックスレー(Soxhlet)抽出によって微量の不純物を除去する。
さらに、ソックスレー抽出したポリマーを、DCM/MeOHの(15/4 v/v)6%w/v溶液を用意することによって精製し、50−fold excessのジエチルエーテルから沈殿させ、続いてジエチルエーテル中で洗浄する。精製したポリマーを減圧下40℃で乾燥させる。
HPC−コハク酸エステルNHSの合成
10gのHPC(Mwは約370,000)を、80℃で350mlの無水N−メチルピロリドンに溶かす。1.4g(0.014モル)のコハク酸無水物及び1.71g(0.014モル)の4−ジメチルアミノピリジンを加える。反応を80℃で一晩中放置する。溶液を室温に冷却して、400mlのIPAを加える。3000mlのジエチルエーテルからポリマーを沈殿させ、ろ過し、引き続いて300mlのジエチルエーテルで洗浄する。最後に、ポリマーを40℃真空下で乾燥させる。
10gのHPC(Mwは約370,000)を、80℃で350mlの無水N−メチルピロリドンに溶かす。1.4g(0.014モル)のコハク酸無水物及び1.71g(0.014モル)の4−ジメチルアミノピリジンを加える。反応を80℃で一晩中放置する。溶液を室温に冷却して、400mlのIPAを加える。3000mlのジエチルエーテルからポリマーを沈殿させ、ろ過し、引き続いて300mlのジエチルエーテルで洗浄する。最後に、ポリマーを40℃真空下で乾燥させる。
そして、ポリマーをDMFに溶かし、DCCの存在下でNHSと反応させ、アミン−及びチオール−反応性NHSエステル化合物を生成させる。
Claims (24)
- 構造層又は積層体を具える多層の組織接着シートであって、
前記構造層又は積層体が、膜形成特性を有する1又はそれ以上の合成ポリマーを具えており、
前記構造層又は積層体に、組織反応性官能基を含む材料の組織接触層が結合されていることを特徴とするシート。 - 結合された2又はそれ以上の別々の層を具える構造積層体を具えていることを特徴とする請求項1に記載のシート。
- 前記積層体が、膜形成特性を有するポリマーと反応性官能基を含む材料とが交互に重なる層を具えていることを特徴とする請求項2に記載のシート。
- 構造積層体の間に挟まれた反応物質の層を具えた2層の膜形成ポリマーを具える構造積層体と、前記組織接触層と、を具えていることを特徴とする請求項3に記載のシート。
- 前記反応物質が、前記組織接触層の物質と同じであることを特徴とする請求項4に記載のシート。
- 前記膜形成特性を有する1又はそれ以上のポリマーがポリエステルであることを特徴とする請求項1から5のいずれか1項に記載のシート。
- 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、及びそれらの共重合体及び混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項6に記載のシート。
- 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体及び混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項7に記載のシート。
- 前記ポリエステルが、ポリ乳酸及びポリグリコリドの共重合体であることを特徴とする請求項8に記載のシート。
- 前記組織反応性官能基が、イミドエステル、p−ニトロフェニル炭酸塩、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステル、エポキシド、イソシアネート、アクリレート、ビニルスルホン、オルトピリジル−二硫化物(disulfide)、マレイミド、アルデヒド、及びヨードアセトアミドから成る群から選択されることを特徴とする請求項1から9のいずれか1項に記載のシート。
- 前記組織反応官能基が、NHSエステル基であることを特徴とする請求項10に記載のシート。
- 前記組織接触層が、ビニルピロリドン及びアクリル酸NHSの共重合体、及びビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体から成る群から選択される組織反応ポリマーを具えていることを特徴とする請求項10に記載のシート。
- 0.01mmから1mmの全厚を有することを特徴とする請求項1から12のいずれか1項に記載のシート。
- 0.015mmから0.05mmの全厚を有することを特徴とする請求項1から13のいずれか1項に記載のシート。
- 前記組織接触層が、前記シートの全厚の50%以上を占めることを特徴とする請求項1から14のいずれか1項に記載のシート。
- 生物分解性ポリエステルの間に挟まれた反応性官能基を含むn−1層の材料を具えたn層の当該生物分解性ポリエステルを具える構造積層体と、
組織反応物質の組織接触層と、を具えており、
nは1,2又は3の値であって好適には2の値を有することを特徴とする請求項1に記載のシート。 - 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、及びそれらの共重合体及び混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項16に記載のシート。
- 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体及び混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項17に記載のシート。
- 前記ポリエステルが、ラクチド及びグリコリドの共重合体であることを特徴とする請求項18に記載のシート。
- 前記組織反応物質が、ビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体であることを特徴とする請求項16から19のいずれか1項に記載のシート。
- 前記反応性官能基を含む物質が、ビニルピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸NHSの三元重合体であることを特徴とする請求項16から20のいずれか1項に記載のシート。
- 請求項1から21のいずれか1項に記載のシートを製造するための方法であって、
当該方法が、前記構造層又は積層体の層の段階的形成と、これに続く前記組織接触層の形成と、を具えていることを特徴とする方法。 - 人間又は動物の体の中に埋め込むのに適した器具であって、
当該器具が、人間又は動物の外面の少なくとも一部において、膜形成特性を具えた1又はそれ以上のポリマーを具えるコーティングを担持しており、
前記コーティングの少なくとも一部が組織反応性官能基を具える材料層に結合されていることを特徴とする器具。 - 組織面を他の組織に結合するため、又は組織面をシーリングするための方法であって、
当該方法が、請求項1から21のいずれか1項に記載のシートを前記組織面に付着するステップを具えていることを特徴とする方法。
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