CN115814163B - Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用 - Google Patents

Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明针对目前组织密封材料粘结性不够，可操作性不高、便利和便携性不足的问题，提供了一种PEG双组份自粘性的可吸收生物补片，其包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层，所述基底层是生物材料，所述粘附性涂层是由特定比例的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺双组份形成的水凝胶。所述生物补片可牢固地粘结在组织表面，不需额外准备工作而可直接应用，且生物相容性良好，具有生物可降解性，能用于组织粘结、伤口止血、体液低压渗漏等常见临床场景。

Description

PEG双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种聚乙二醇类双组分自粘性可吸收生物补片，及其制备方法和医疗应用。
背景技术
组织密封材料是一种当机体的组织受损、出血、低压液体渗漏时，用于及时密封和封堵受损部位的材料。
目前市场主流的组织密封材料包括液态(如Braun公司的Histoacryl产品，主要成分为丁基-2-氰丙烯酸酯)，半固体形态(如Ethicon公司的Surgiflo产品，主要成分为猪源明胶)和粉体形态(如Baxter的Coseal产品，主要成分为两种改性的聚乙二醇聚合物)。
Histoacryl是α-氰基丙烯酸正丁酯产品，其产生组织粘结作用的机理在于单体阴离子聚合形成聚氰基丙烯酸酯，后者以化学键的形式与组织发生粘结，单体聚合会放热，且单体具有一定生物毒性，可能会灼伤组织、危害机体安全，从而在临床应用上受到一定限制；并且，当组织创面处于湿态时，依据其聚合原理，α-氰基丙烯酸酯类产品是无法聚合以实现组织粘结的。
Surgiflo可吸收流体明胶产品中添加一定剂量的丙三醇作为增稠剂，这种半固态材料在使用前先使用生理盐水稀释成浆料形式再注射至组织，一方面以氢键作用等形式产生组织粘结效果，另一方面其明胶成分可触发募集血小板和机体凝血级联反应机制，发挥止血的作用。
Coseal的两种改性聚乙二醇类组织粘结材料使用前先用生理盐水或磷酸盐缓冲液将两种粉体分别溶解，然后用其特定的注射装置注射到组织上，在组织原位形成实体粘附性水凝胶，作为一种机械封堵的手段，形成组织密封的效果。
由于这些产品在使用前通常需要提前准备，再以溶解后的材料局部注射或填充至受损部位，无法将产品直接用于伤口止血等场景，这一过程无疑增加了术前的准备时间、延长了手术的治疗时间。此外，通常需配合特定的医疗器械才能配制和正确使用这些产品，给临床紧急手术的操作带来一定的困难和障碍。
并且，目前这些商业形式的组织密封材料的组织粘附性很低，在体内和体外应用时，会因粘附性不高而发生脱离应用部位的情况。
因此，仍需开发即用型的组织密封材料，为手术操作和治疗提供更大的便利，并且需要提供组织粘附性更强的组织密封材料。
发明内容
本申请针对目前组织密封材料可操作性不高、便利和便携性不足的问题，进一步改善组织密封材料的组织粘附性，提供了一种具有自粘性的PEG双组分可吸收生物补片，该生物补片基于特异的组织粘结机理，可牢固地粘结在组织表面，其优点尤其在于，不需要额外的准备工作，能直接用于粘结组织。此外，所述生物补片生物相容性良好，具有生物可降解性，可用于组织粘结、伤口止血、体液低压渗漏等常见临床场景。
在本发明中，“生物可降解”、“可生物降解”与“生物可吸收”、“可吸收”的含义是相同的，均具有本领域已知和通用的含义，即，本发明的补片材料在体内一段时间可以充分发挥功能，一段时间后开始降解并失去原有功能，其降解产物经新陈代谢后被吸收或排出体外，在体内不存在残留。
本发明的第一个方面是提供一种PEG双组分自粘性可吸收生物补片。
根据本发明，所述PEG双组分自粘性可吸收生物补片，包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层。
根据本发明，所述基底层是生物材料，是生物可降解的，优选为主要含有胶原蛋白的生物材料，所述胶原蛋白可以是天然来源的、人工合成的、经过改性或交联处理的，包括但不限于粘膜下层、真皮层、心包层、胶原、明胶等。在本发明的一些实施方式中，所述基底层是小肠粘膜下层，优选为脱细胞的小肠粘膜下层。在本发明的一些实施方式中，所述基底层是真皮层，优选为脱细胞的真皮层。在本发明的一些实施方式中，所述基底层是心包层，优选为脱细胞的心包层。所述粘膜下层(例如小肠粘膜下层)、真皮层和心包层等优选来源于哺乳动物，例如猪，牛，羊，狗，猫等。在本发明的一个实施方式中，所述基底层是脱细胞的猪小肠粘膜下层。
根据本发明，所述基底层的厚度为0.01mm～1mm，通常为0.05～0.5mm，优选为0.08～0.3mm，例如为0.08mm，0.09mm，0.1mm，0.11mm，0.12mm，0.14mm，0.16mm，0.18mm，0.2mm，0.24mm，0.26mm等。
所述基底层可以是一层均质的，也可以是由两个或更多个可分离的层形成的叠层形式。
当基底层为叠层形式时，其中的每一个可分离层的组成可以是相同或不同的。例如，基底层是由数层小肠粘膜下层形成的叠层形式，所述小肠粘膜下层优选为脱细胞的小肠粘膜下层；或者，基底层中最外层的分离层可以是脱细胞的小肠粘膜下层，中间的分离层可以是胶原。当基底层为叠层形式时，其中的每一个分离层的厚度可以相同或不同的。例如，基底层中最外层的分离层的厚度大于位于中间的分离层的厚度。在本发明的一个实施方式中，所述基底层由2～9层脱细胞的小肠粘膜下层组成，例如由2层、3层、4层、5层、6层、7层、8层或9层脱细胞的小肠粘膜下层组成。
根据本发明，所述粘附性涂层包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺。所述粘附性涂层也是生物可降解的。
根据本发明，所述粘附性涂层在使用前为干燥状态，优选其含水量基于粘附性涂层的总重量而言小于等于10.0wt.％，进一步优选小于等于5.0wt.％，更优选为小于等于1.0wt.％。
根据本发明，所述粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺可以是以混合形式存在于同一层中，也可以是以可分离的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和聚乙二醇胺层的形式存在于粘附性涂层中。无论以哪种形式存在，在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺的重量比为50:1-1:1，优选为10:1-1:1。在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.5-3mg/cm2，优选为0.6-2.0mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.02-2.0mg/cm2，优选为0.1-1.5mg/cm2。在本发明的一些实施方式中，在整体的粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.8-1.2mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.2-0.8mg/cm2。
根据本发明，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯可以为单臂的或多臂的，例如为双臂、四臂、六臂、八臂、十臂等。其数均分子量可以为1,000-100,000，例如2,000，3,000，4,000，5,000，6,000，7,000，8,000，9,000，10,000，11,000，12,000，13,000，14,000，15,000，16,000，17,000，18,000，19,000，20,000，30,000，40,000，50,000，60,000，70,000，80,000，90,000，95,000等。在本发明的一些实施方式中，数均分子量为1,000-50,000。所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯是带有琥珀酰亚胺酯结构的聚乙二醇，包括但不限于聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺乙二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺丙二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺已二酸酯等。在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯是聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯。在本发明的具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯是四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯。
根据本发明，所述聚乙二醇胺可以为单臂的或多臂的，例如为双臂、四臂、六臂、八臂、十臂等。其数均分子量可以为1,000-100,000，例如2,000，3,000，4,000，5,000，6,000，7,000，8,000，9,000，10,000，11,000，12,000，13,000，14,000，15,000，16,000，17,000，18,000，19,000，20,000，30,000，40,000，50,000，60,000，70,000，80,000，90,000，95,000等。在本发明的一些实施方式中，数均分子量为1,000-50,000。在本发明的具体实施方式中，所述聚乙二醇胺是四臂聚乙二醇胺。
根据本发明，所述粘附性涂层可以是连续的或不连续的，本发明中的所述不连续，是指所述粘附性涂层可以是网状或带空洞的。从提供更强的组织粘结性角度，优选所述粘附性涂层是连续的。
根据本发明，所述粘附性涂层中可以进一步含有添加剂。所述添加剂包括但不限于螯合剂、防腐剂、活性药物等。所述螯合剂可以是增加聚乙二醇双组分交联程度的试剂，包括但不限于单宁酸、三赖氨酸等；防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾等；活性药物可以是促凝血剂(例如纤维蛋白原、凝血酶或者凝血酶前体等)，抗生素诸如抗细菌的或者抗真菌的抗生素，生长因子，止痛剂等。
根据本发明，当粘附性涂层为多个可分离的层形成的叠层形式时，其每一个可分离层的组成可以是相同或不同的。例如，以一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯一层聚乙二醇胺一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯一层聚乙二醇胺交替组分构成。或者，作为粘附性涂层的最外层的可分离层组成是聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺的混合物，位于中间的可分离层可以只含有聚乙二醇琥珀酰亚胺酯或聚乙二醇胺。当粘附性涂层为多个可分离的层形成的叠层形式时，其每一个可分离层的厚度可以相同或不同的。例如，作为粘附性涂层的最外层的可分离层的厚度可以厚于位于中间的可分离层的厚度。在本发明的一些实施方式中，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和一层聚乙二醇胺层组成。在本发明的一些实施方式中，所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇胺层和一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层组成。
术语“片”表示厚度远远小于它的其它尺度的制品。本发明中这样的制品也可以表述为为贴剂或膜或薄片等。
本发明还提供一种PEG双组份自粘性可吸收生物补片的组合产品，所述组合产品包括被分别包装的基底层和粘附性涂层。
所述基底层如前述“基底层”定义和描述。
所述粘附性涂层也如前述“粘附性涂层”的定义和描述。
所述组合产品在使用时，将分别包装的基底层和粘附性涂层从包装中取出。在基底层贴附粘附性涂层的那面上，用水性溶液浸润后，将粘附性涂层贴附上，然后再将粘附性涂层的游离面贴附到组织创面上。
根据本发明，所述水性溶液是以水为溶剂体系的溶液，优选pH为6.9-7.5，最优选为7.0-7.4，包括但不限于水，生理盐水，生理可接受的缓冲液，例如PBS缓冲液等。
本发明还提供所述PEG双组份自粘性可吸收生物补片的制备方法。
根据本发明，所述方法包括在基底层上形成粘附性涂层。
根据本发明，形成粘附性涂层的方法可以是在基底层上涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液。所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为5.0-30.0wt.％，优选浓度为10.0-20.0wt.％，所述聚乙二醇胺溶液的浓度为0.2-20.0wt.％，优选浓度为1.0-15.0wt.％，两个溶液的溶剂均为水性溶液。在本发明的一些实施方式中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为8.0-12.0wt.％，聚乙二醇胺溶液的浓度为2.0-8.0wt.％。
根据本发明，所述涂覆可以采用本领域已知的涂覆方法，可用人工涂覆或机器涂覆。
根据本发明，涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液，可以是同时涂覆，例如将两者混合后进行涂覆，也可以是依次交替涂覆，例如先涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液，然后再涂覆聚乙二醇胺溶液，或者先涂覆聚乙二醇胺溶液，再涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液。
根据本发明，在依次交替涂覆两种聚乙二醇溶液时，先涂覆完毕第一种聚乙二醇溶液后，在进行第二种聚乙二醇溶液的涂覆前，对涂覆的第一种聚乙二醇溶液可以进行或不进行脱水处理，即，可以在第一种聚乙二醇为干燥或液体状态下涂覆第二种聚乙二醇。从形成可分离层的角度出发，优选在第一种聚乙二醇为干燥状态下涂覆第二种聚乙二醇。所述干燥可以包括冷冻干燥或者空气干燥(例如真空干燥或加热干燥等)，并且包括除去液体中的挥发性成分。在本发明的一个实施方式中，使用冷冻干燥。
在全部涂覆完成后对得到的自粘性可吸收生物补片进行脱水处理。所述脱水处理可以本领域已知的脱水方式进行，包括但不限于冷冻干燥、真空干燥、加热干燥等，在本发明的一个实施方式中，使用冷冻干燥。
根据本发明，在含有添加剂的情况下，添加剂可以通过加入到两种聚乙二醇的混合物中，或者加入任一种聚乙二醇中，或者在涂覆完两种聚乙二醇后再涂覆添加剂的方式，加入到粘附性涂层体系中。在本发明的一个实施方式中，添加剂通过加入到聚乙二醇胺溶液中的方式加入到粘附性涂层体系中。在本发明的另一个实施方式中，添加剂通过在涂覆完两种聚乙二醇后再涂覆添加剂的方式，加入到粘附性涂层体系中。
当制备PEG双组份自粘性可吸收生物补片的组合产品时，可以采用前述制备方法，区别只是不使用基底层，采用其他不粘性材料作为衬底，在所述衬底上形成粘附性涂层。
本发明还提供一种用于形成所述粘附性涂层的前体溶液组合物，所述组合物包括独立存在的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为5.0-30.0wt.％，优选浓度为10.0-20.0wt.％，所述聚乙二醇胺溶液的浓度为0.2-20.0wt.％，优选浓度为1.0-15.0wt.％，两个溶液的溶剂均为水性溶液。在本发明的一些实施方式中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为8.0-12.0wt.％，聚乙二醇胺溶液的浓度为2.0-8.0wt.％。
根据本发明，所述前体溶液组合物，还可以包含独立存在的添加剂溶液或固态添加剂。
本发明还提供一种试剂盒，其包括独立包装的基底层，和独立包装的用于形成粘附性涂层的前体溶液组合物。所述前体溶液组合物如前文中所述。
在使用时，将基底层和前体溶液组合物从包装中取出，按照本发明前述的自粘性可吸收生物补片的制备方法，制备成可以使用的补片形式。
本发明还提供一种用于密封组织表面并将一种或多种治疗剂释放到靶位点的治疗剂递送装置，所述装置包括：(i)PEG双组份自粘性可吸收生物补片，和(ii)负载有一种或多种治疗剂的贴片，所述贴片面积小于PEG双组份自粘性可吸收生物补片的，位于PEG双组份自粘性可吸收生物补片的粘附性涂层的游离面。所述PEG双组份自粘性可吸收生物补片如本发明前文所述。
本发明还提供所述PEG双组份自粘性可吸收生物补片在制备组织密封材料中的用途。
本发明还提供对组织创口或创面进行密封的方法，所述方法是在需要被密封的组织创口或创面上，贴敷本发明所述的PEG双组份自粘性可吸收生物补片，所述生物补片的粘附性涂层的游离面黏贴需要被密封的组织创口或创面。
本发明还提供一种将一种或多种治疗剂释放到靶位点的方法，包括：提供本发明前文所述的治疗剂递送装置，将所述PEG双组份自粘性可吸收生物补片的粘附性涂层的游离面与组织表面接触放置。
本发明中要被密封的组织，其表面可以是干的，也可以是湿的。对于干的组织表面，可以在贴敷自粘性可吸收生物补片前，用水性溶液润湿其表面。对于湿的组织表面，可以直接将自粘性可吸收生物补片贴敷上，也可以在贴敷自粘性可吸收生物补片前，用水性溶液进一步润湿其表面。
本申请的PEG双组份自粘性可吸收生物补片，通过将聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺形成双组份的粘附性涂层，并降低其初始反应率，在粘贴至创面后，两种组分进一步反应，以聚合和交联的方式在基底层上形成粘附性水凝胶，并通过其自粘性将组织和基底层充分粘合。自粘性可吸收生物补片接触湿态组织后，其组织粘性源于粘附性涂层中游离的胺基、琥珀酰亚胺酯等化学基团分别与组织表面的游离基团形成静电、酰胺键等作用力，从而形成组织粘结。
本发明通过选择PEG双组分的含量配比，使其在能形成强粘结性的水凝胶的同时，还能保证所述PEG双组分均匀地分布在基底层表面而无明显界面产生，且其形成的水凝胶的力学性能与基底层匹配，使形成的自粘性可吸收生物补片的组织顺应性和力学性能与机体组织的相适应。这种组合形式解决了单独使用PEG双组分粘附性涂层力学强度不足，存在应力屏蔽以及易受损的问题，又解决了单独使用PEG双组分粘附性涂层对粘结对象无选择性的问题，使得基底层一方面起到克服PEG双组分粘附性涂层应力屏障的作用，另一方面起到粘附性涂层的封闭作用，使其应用于体内组织粘结时，不会对非目标粘结组织产生粘附。
本发明的PEG双组份自粘性可吸收生物补片具有一定柔韧性，可承受自身10％以内的拉伸应变，杨氏模量可高达255.22MPa，满足体内动态力学微环境，使得所述生物补片能够在组织表面紧密贴附，即便组织有搏动或扭动产生的形变，所述生物补片仍能保持紧密贴附。按ASTM F2392组织粘合剂顶破强度测试标准，自粘补片的顶破强度可高达32kPa，显著高于其它商品组织粘合剂产品，由于人体的正常动脉血压和肺部生理压力分别在10-16kPa和2.67kPa，本发明粘结材料的粘结强度高于此范围，说明有能力用于止血和肺部漏气密封。
此外，本发明的PEG双组份自粘性可吸收生物补片不需要复杂的准备过程，实现了即用型组织粘合材料的目的；粘结性强，可以避免手术缝合，对于创面的伤害小，避免了缝合针对组织的应力集中、炎症反应和破坏毛细血管的隐患；PEG双组份自粘性可吸收生物补片是生物安全可降解的。
本发明的PEG双组份自粘性可吸收生物补片与其它商品化的组织粘结剂性能对比如下表所示：
表1 PEG双组份自粘性可吸收生物补片与商品化的组织粘结材料的组织粘结强度对比
名称 组织粘结强度(kPa)
自粘性可吸收生物补片 ～33.4
TissuePatch ～20
Hemopatch ～1
表2 PEG双组份自粘性可吸收生物补片与商品化的组织粘结材料的细胞相容性对比
表3 PEG双组份自粘性可吸收生物补片与商品化的组织粘结材料的生物可降解性对比
名称 降解周期(天)
自粘性可吸收生物补片 30-90
TissuePatch ～40
Hemopatch ～30
α-氰基丙烯酸酯 不可降解
BioGlue 不可降解
本发明PEG双组份自粘性可吸收生物补片的治疗应用
本发明的生物补片适用于身体的内表面和外表面，即它可以局部用于身体的外部(例如应用至皮肤)，或者局部应用到内表面，例如在手术中或创伤中暴露的内部器官表面，手术包括常规的手术和微创手术。
本发明的生物补片特别适合于身体的内表面。
本发明的生物补片特别适合于下列区域的手术应用：胸/心血管、耳鼻喉、泌尿系统、口腔/颌面部、整形外科、神经系统、胃肠道系统、眼、妇科/产科。示例性的用途如下：
皮肤闭合
可以局部应用生物补片以促进伤口闭合(作为缝合线的替代物)，这样可以减少疤痕。因此在小手术(例如在意外事故和急救)中，使用生物补片，其自粘性使其易于快速应用。
伤口愈合
生物补片的可降解性意味着它可以支持并促进伤口愈合。一旦生物补片开始降解，成纤维细胞就会迁移到细胞外基体内，并沉积于细胞外基体。因此生物补片可以用作内表面或外表面的敷料。此外，可以向生物补片中添加已知能促进皮肤细胞增殖的因子如生长因子和cAMP等，以促进愈合。也可以向生物补片中添加抗感染药等，以使其特别用于治疗烧伤。
疝修补
在疝修补术中，可以用生物补片提供加固。自粘性连接克服了常规外科加固网产品面临的潜在问题，例如需要配合进行缝合或订钉。用于疝修补术的生物补片可以根据组织修复所需要求，设计成具有短期或长期耐久性的。当然本发明的生物补片也可以经受订钉。
吻合
自粘性薄片提供了快速密封连接管状结构如血管、血管移植物、膀胱移植物、和胃肠道，并防止其泄漏的方式。
密封大面积组织
生物补片的良好密封性和操作性、连同其自粘性和覆盖巨大表面积的能力意味着它可以特别用于密封切除的组织表面，尤其是那些会发生弥散性出血的切除组织表面(例如肝脏、脾脏和肾脏等)。生物补片还可以为这些位置的组织修复提供理想的支撑基体。生物补片也可以用于在神经手术后限制脑脊髓液的泄漏。
密封气漏
生物补片的高拉伸强度和良好的固有弹性(在水合以及与组织活性官能团反应后)使它特别适用于密封肺中的气漏，尤其是在肺切除后。而且，在进行密封后，生物补片为这些位置的组织修复提供了理想的支撑基体。
止血
可以将生物补片应用于出血区域作为物理屏障。生物补片中的组织活性材料可固定蛋白质，从而促进止血。
施用治疗剂
可以将药物和其它治疗剂(包括生物学活性剂如生长因子，甚至细胞和细胞组分)添加到用于形成粘附性涂层组分的溶液中，或者在使用组分制造生物补片前，将药物和其它治疗剂共价键合到组分上。
防止术后粘连
术后粘连就是在相邻组织间形成不希望的连接组织，会产生严重的术后并发症。例如，在肠道手术中，术后粘连能引起肠缠绕，导致要再进行外科手术。向在手术中暴露的组织应用具有自粘性的本发明生物补片，可有效防止该组织和相邻组织之间的术后粘连。
微创手术
使用微创技术以通过活组织检查采集组织样品、插入器械、递送治疗剂和实施手术方法，已成为常规“开放性”手术的替代选择。将生物补片成形为或制造为适当的尺寸和构型，通过现有地特别设计的微创手术器械和套针系统，将生物补片引入体内，利用其自粘性显著减少与操作、闭合和修复组织相关的技术难题。
作为基底层的生物材料，都是本领域已知的生物材料，或者可以采用本领域已知的方法制备得到。
例如SIS、真皮层和心包层都是本领域已知的。对它们进行脱细胞处理而获得相应组织的脱细胞外基质，也是本领域已知的。脱细胞的SIS，脱细胞的真皮层，脱细胞的心包层已有商业化产品，也可以通过本领域已知的方法制备获得。
例如，在本发明的一些实施方式中，采用超声处理SIS或真皮层或心包层，得到脱细胞的SIS、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层。在本发明的一种实施方式中，所述超声处理的频率为20-80KHz。在本发明的另一种实施方式中，所述超声处理是多频超声处理，先使用低频超声处理再使用高频超声处理，优选，低频频率范围为20-40KHz，高频频率为60-90KHz，其中低频处理5-40min，高频处理5-40min。
在本发明的一些实施方式中，采用含有胰蛋白酶和EDTA或其盐的溶液处理SIS或真皮层或心包层，得到脱细胞的SIS、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层。优选，溶液中胰蛋白酶的质量百分比浓度为0.01-0.2％，优选0.02-0.05％，EDTA或其盐(例如EDTA-2Na或EDTA-4Na等)的浓度为0.1-1mmol/L，优选0.4-0.8mmol/L；溶液的pH值为7.0-8.0，优选为7.2-7.5。
在本发明的一些实施方式中，联合采用多频超声和含有胰蛋白酶和EDTA或其盐的溶液处理SIS或真皮层或心包层，得到脱细胞的SIS、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层。
在本发明的一个实施方式中，可以按照中国专利CN103272278B或CN107007886B中记载的制备方法，来制备得到脱细胞的SIS，脱细胞的真皮层，脱细胞的心包层等，所述CN103272278B或CN107007886B全文引入本申请。
用于本发明的胶原可以来自任何适合于形成凝胶的胶原，包括来自液体、浆状、纤维性的或者粉末状的胶原材料的物质，可以被处理成多孔性的或者纤维性的基质。为了提高形成凝胶能力或者溶解性，可以(部分地)水解或者修饰胶原，只要干燥时形成稳定的基底层。
天然明胶便宜并且可以大量得到，可以从许多来源中得到。明胶是胶原的水解产物。明胶和胶原的便利的动物来源包括鸡、火鸡、牛、猪、马或者人的来源。胶原也可以是人造胶原或者重组胶原。优选地，明胶被交联以便防止完全溶解。通过胶原的不完全水解或者通过使用交联试剂诸如甲醛或者二价醛进行化学交联可以实现交联。
术语定义：
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“选自…”，“优选…”和“更优选…”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合，在本发明中，优选后面所列的组中的一个元素。
术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。
本发明中，如无特殊说明，聚乙二醇衍生物的“分子量”均表示聚乙二醇衍生物的重均分子量。
本发明中，使用“可以”表示包含包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本发明中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本发明中，“水”包含去离子水、蒸馏水、离子交换水、双蒸水、高纯水、纯净水等能够使用的任何的水。
附图说明
图1(a)PEG双组分在SIS基底层表面快速凝胶后的SEM照片，照片中显示在粘结层(即粘附性涂层)和基底层之间出现明显的界面；(b)PEG双组分在SIS基底层表面缓慢凝胶后的SEM照片，照片中显示粘结层(即粘附性涂层)和基底层紧密结合，两者之间无明显界面。
图2(a)PEG双组分自粘性可吸收生物补片的外观：猪小肠粘膜下层(SIS)脱细胞外基质作为基底层，表面涂覆聚乙二醇双组分粘附性涂层，冷冻干燥后外观；(b)自粘性可吸收生物补片的应力应变曲线，可承受自身10％以内的拉伸应变，杨氏模量达255.22MPa。
图3PEG双组分自粘性可吸收生物补片的体外酶解统计图。分别将材料浸泡蛋白酶K水溶液、胶原酶水溶液和PBS缓冲液中，在规定时间测量生物补片的重量。
图4(a)是PEG双组分自粘性可吸收生物补片粘结猪皮30分钟后的剪切拉伸示意图，可承受500g砝码的重量；(b)生物补片定量的接触组织后粘结强度与时间的关系，生物补片随着接触组织时间的延长，其粘结强度逐渐上升，30分钟后粘结强度超过其它商品组织粘合剂材料。
图5(a)是结肠缺损密封的离体实验，PEG双组分自粘性可吸收生物补片可用于湿态下的组织密封粘结，白云医用胶(其成分为氰基丙烯酸正辛酯)无法粘结湿态表面；(b)PEG双组分自粘性可吸收生物补片与其它商品组织粘合剂的顶破强度对比图。
图6PEG双组分自粘性可吸收生物补片浸提液与空白对照的小鼠成纤维细胞L929细胞骨架染色图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1 PEG双组分自粘性可吸收生物补片的制备
将四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(PEG-SG，厦门Nanopeg公司，数均分子量10,000，以下实施例中也是同样物质)和四臂聚乙二醇胺(PEG-NH2，厦门Nanopeg公司，数均分子量10,000，以下实施例中也是同样物质)分别溶解于纯净水中，分别配置成5.0-60.0wt.％和0.2～60.0wt.％的不同浓度的溶液，用于自粘性可吸收生物补片的制备。
组织剪切拉伸粘性测试是一种测试组织粘合剂粘结强度的标准方法之一，测定的是逐渐分离两个粘合后的被粘物时每单位粘结面积所需的平均载荷，以帕为单位。取100cm2猪小肠粘膜下层(SIS)脱细胞外基质(北京博辉瑞进生物科技有限公司产品，0.17mm厚，由4层脱细胞的小肠粘膜下层组成)作为基底层，先涂覆PEG-SG溶液，干燥后，再涂覆PEG-NH2溶液，然后进行冻干处理，形成自粘性可吸收生物补片。参考ASTM F2255，在将自粘性可吸收生物补片和猪皮粘结作用30分钟后，进行剪切拉伸强度测试，结果如下。此外，采用SEM观察制备的自粘性可吸收生物补片，了解基底层和粘附性涂层之间的微观结构。实验中发现，当PEG-SG的浓度高于30％，PEG-NH2浓度高于20％会在基底层和粘附性涂层之间产生明显界面。
实施例2 PEG双组分自粘性可吸收生物补片的制备
以SIS(北京博辉瑞进生物科技有限公司产品，0.17mm厚，由4层脱细胞的小肠粘膜下层组成)作为基底层，先涂覆1mL 10.0wt.％PEG-SG溶液，干燥后，再涂覆1mL 5.0wt.％PEG-NH2溶液在100cm2的SIS上，置于-20℃冷冻，经过冷冻干燥处理，得到自粘性可吸收生物补片。
实施例3 PEG双组分自粘性可吸收生物补片的制备
取SIS(北京博辉瑞进生物科技有限公司产品，0.17mm厚，由4层脱细胞的小肠粘膜下层组成)作为基底层，先涂覆1mL浓度为5.0wt.％PEG-NH2溶液，干燥后，再涂覆1mL浓度为10.0wt.％PEG-SG溶液在100cm2的SIS上，置于-20℃进行冻干处理，形成自粘性可吸收生物补片。
实施例4 PEG双组分自粘性可吸收生物补片的制备
以牛心包(牛心包经脱细胞后冻干处理)作为基底层，取1mL 10.0wt.％PEG-SG水溶液均匀涂覆在100cm2的牛心包，浸润10分钟后，再均匀涂覆1mL 5.0wt.％PEG-NH2水溶液，置于-20℃冷冻，再经过冷冻干燥处理，得到自粘性可吸收生物补片。
实验例1应力应变实验
以实施例2的产品作为实验样品，将自粘性可吸收生物补片裁成2cm×5cm规格，搭载上万能拉力试验机，设置参数样品拉伸有效长度为2cm，宽为2cm，厚度为0.17mm，拉伸速度为10mm/min，室温下操作。杨氏模量为弹性形变区间应力应变曲线的斜率。结果如图2中(b)，实施例2的产品可承受自身10％以内的拉伸应变，杨氏模量达255.22MPa。
实验例2酶解实验
以实施例2的产品作为实验样品，将2cm×5cm自粘性可吸收生物补片称重，初始质量记为W0，然后分别浸泡在30mL 1mg/20mL的蛋白酶K溶液、胶原酶溶液中，以PBS缓冲液为对照，在37℃60rpm水浴摇床下孵育，每隔固定时间将补片取出，用去离子水清洗后冷冻干燥称重，质量记为Wt，酶解失重率(wt.％)＝(1-Wt/W0)×100％。结果如图3所示，在蛋白酶K和胶原酶的作用下，实施例2的产品随着酶作用时间的延长酶解失重率增加，而PBS处理组的重量保持恒定，表明本发明的自粘性可吸收生物补片是可被生物降解的。
实验例3剪切强度测试
以实施例2的产品作为实验样品，以其他商品化组织粘结剂(TissuePatch，Hemopatch)为对照样品。参考ASTM F2255，将新鲜背部猪皮经脱脂处理后裁成5cm×2.5cm大小，将各样品也裁成5cm×2.5cm大小，然后以相反方向迅速粘结样品和猪皮的一端(粘结面积为2.5cm×1cm)，在室温下固定不同时间，并在不同粘结时间后测定各样品的剪切强度。结果见图4，其中a显示，实施例2的产品在30分钟后粘结处可承受500g砝码的重量，b显示各样品的剪切强度随粘结时间变化的情况，实施例2的产品粘结后前20分钟内的剪切强度低于TissuePatch的，但随着粘结时间的延长，其剪切强度逐渐增加而高于TissuePatch，并保持约10kPa的差值水平，而Hemopatch在实验观察的整个时段内未有明显的剪切强度的测量值。
实验例4顶破实验
以实施例2的产品作为实验样品，以其他商品化组织粘结剂(TissuePatch，Coseal，Hemopatch，白云医用胶)为对照样品。参照ASTM F2392，取新鲜脱脂猪结肠，用活体穿孔器在表面制造一个5mm直径大小的缺损，将上述各样品(2cm×2cm大小规格)贴附在缺损处粘结固定5分钟后，用流体灌注装置(含压力计)往结肠施压，直到流体封堵失败，施加的最大压力记为顶破强度。结果见图5，其中a显示了实验的实物照片，实施例2的自粘补片能够有效粘结组织，用流体灌注未发生渗漏，而白云医用胶不能有效密封组织，用流体灌注后发生渗漏；b中显示各样品的顶破强度，本发明的自粘性可吸收生物补片的顶破强度大于30kPa，高于Coseal的～15kPa以及TissuePatch的～5kPa，而Hemopatch和白云医用胶在测试条件下几乎没有顶破强度，表明本发明的自粘性可吸收生物补片具有优异的顶破强度。
实验例5细胞实验
以实施例2的产品作为实验样品，按6cm2/mL用细胞培养基浸泡自粘性可吸收生物补片，37℃浸泡24小时，以此条件形成的培养基，置换每孔接种10,000个小鼠成纤维细胞L929的24孔板的普通培养基，24小时后，罗丹明标记的鬼笔环肽和DAPI荧光染料工作液，依次避光孵育细胞2h和3分钟，置于激光共聚焦显微镜下观察细胞状态。以普通培养基培养相同培养条件下得到的小鼠成纤维细胞L929为空白对照。结果如图6所示，荧光图像显示自粘性可吸收生物补片的活细胞数量和空白对照无显著性差异，说明该材料具有良好的细胞相容性，可作为一种具有组织粘性的生物医用材料。
对比例
取脱细胞猪小肠粘膜下层(SIS，北京博辉瑞进生物科技有限公司产品，0.17mm厚，由4层脱细胞的小肠粘膜下层组成)作为基底层，分别配置PEG-SG、PEG-NH2和PEG-SH(四臂聚乙二醇硫醇，厦门Nanopeg公司，数均分子量10,000)的溶液，采用实施例2的方法，分别制备含PEG-SG 100mg和PEG-NH2 50mg的双组分粘附层的自粘性可吸收生物补片A，含PEG-SG100mg和PEG-SH 50mg的双组分粘附层的自粘性可吸收生物补片B。
经过测试，自粘补片A的粘结强度为34.3kPa，自粘补片B的粘结强度为26.7kPa，表明在相同情况下，PEG-NH2作为双组分的组成，能够提供优于PEG-SH的组织粘结性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，包括基底层和位于基底层上的粘附性涂层；
所述基底层是生物材料，选自粘膜下层、真皮层、心包层、胶原、明胶；
所述粘附性涂层包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇胺的重量比为10:1-1:1；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的数均分子量为1,000-50,000，所述聚乙二醇胺的数均分子量为1,000-50,000；
在粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.8-2.0mg/cm2；聚乙二醇胺的量为0.2-0.8mg/cm2；
所述粘附性涂层从接触基底层的面到游离面的方向，由依次叠层的一层聚乙二醇琥珀酰亚胺酯层和一层聚乙二醇胺层组成。
2.如权利要求1所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，在粘附性涂层中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的量为0.8-1.2mg/cm2。
3.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述粘附性涂层中进一步含有添加剂。
4.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层为脱细胞的小肠粘膜下层、脱细胞的真皮层或脱细胞的心包层。
5.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层的厚度为0.01mm~1mm。
6.如权利要求5所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层的厚度为0.05~0.5mm。
7.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层是一层均质的。
8.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层是由两个或更多个分离的层形成的叠层形式。
9.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述基底层由2~9层脱细胞的小肠粘膜下层组成。
10.如权利要求1-2任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯选自聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺乙二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺丙二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺已二酸酯。
11.一种PEG双组分自粘性可吸收生物补片的组合产品，其特征在于，包括分别包装的基底层和粘附性涂层，所述基底层如权利要求1-10任一项中所述，所述粘附性涂层如权利要求1-10任一项中所述。
12.制备权利要求1-10任一项所述PEG双组分自粘性可吸收生物补片的方法，其特征在于，在基底层上涂覆聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液和聚乙二醇胺溶液；所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为8.0-20.0wt.%，所述聚乙二醇胺溶液的浓度为1.0-15.0wt.%，两个溶液的溶剂均为水性溶液。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液的浓度为8.0-12.0wt.%，所述聚乙二醇胺溶液的浓度为2.0-8.0wt.%。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，在涂覆完毕聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液后，在进行聚乙二醇胺溶液的涂覆前，对涂覆的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液进行脱水处理。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在全部涂覆完成后对得到的自粘性可吸收生物补片进行脱水处理。
16.一种用于密封组织表面并将一种或多种治疗剂释放到靶位点的治疗剂递送装置，所述装置包括：(i)权利要求1-10任一项所述的PEG双组分自粘性可吸收生物补片，和(ii)负载有一种或多种治疗剂的贴片，所述贴片面积小于PEG双组分自粘性可吸收生物补片的，位于PEG双组分自粘性可吸收生物补片的粘附性涂层的游离面。
17.权利要求1-10任一项所述PEG双组分自粘性可吸收生物补片在制备组织密封材料中的用途。
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