KR101759218B1 - 온도 감응성 및 가교성 포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

온도 감응성 및 가교성 포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온도감응 및 가교성 포스파젠을 이용하여 적정 온도범위에서 가교결합이 형성되는 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 가교 하이드로젤은, 자외선 조사가 이루어져도 적정 온도 도달시에만 가교가 일어나도록 하여, 주입전에는 용액상태로서 취급 및 투여가 용이하며, 신체에 주입 후에 피부에 직접 자외선 조사를 하지 않아도 되는 생체재료용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

온도 감응성 및 가교성 포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도{THERMOSENSITIVE AND CHEMICALLY CROSS-LINKABLE PHOSPHAZENE HYDROGELS, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE THEREOF}
본 발명은 온도 감응성 및 가교성 포스파젠을 이용하여 적정 온도범위에서 가교결합이 형성되는 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 포스파젠계 하이드로젤은, 자외선 조사 후에도 적정 온도 범위조건에서만 가교반응이 일어나므로, 생체 적용시 낮은 온도범위에서 용액상태로 취급 및 투여가 용이하며, 신체 외에서 자외선을 조사하고 적정 온도범위 조건에서만 가교반응이 일어나므로 신체에 하이드로젤을 주입한 후에 가교반응 유도를 위한 자외선 조사가 필요하지 않으며 온도 범위조건의 변화로 용이하게 가교반응을 일으킬 수 있는 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
인체 피부의 조직은 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질과 글리코스아미노글리칸을 포함하는 세포외 기질에 의해 그 구조를 유지하고 있는데, 외부의 충격, 질병, 노화 등에 의한 연부조직의 결손이 발생하는 경우 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 삽입하여 연부조직을 확장함으로써 그 형태를 복원, 교정하여 왔다.
한편, 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연조직 확장제(soft tissue 기augmentation material)이라 하는데 일반적으로 피부 충전제(dermal filler)라고 불린다. 생체에 적용하기 위한 재료로서 현재 가장 널리 사용되고 있는 물질은 콜라겐과 히알루론산이다. 상기 콜라겐은 피부, 힘줄/건, 혈관, 뼈, 연골, 척추디스크 등을 구성하고 있는 구조 단백질이다. 콜라겐은 뼈 이식재, 창상 피복재, 성형 필러 그리고 세포배양 등 조직공학에 사용되기 위한 재료로써 널리 사용되고 있다. 또한 상기 히알루론산은 피부, 연골, 안구 등에 포함되어 있는 탄수화물로서, 이 물질은 관절 윤활제, 성형 필러, 그리고 부착 방지재 등으로 제품화되어 사용되고 있다.
하지만, 이러한 생체구성 물질은 단독으로 사용되었을 때, 물리적 강도가 부족하고 분해가 잘 되어 생체재료로써 사용하기 위해서는 물질을 가교하거나 합성물질과 단순 혼합 또는 결합시켜 강도 및 분해성을 보완하여 사용한다. 이렇게 사용되는 물질은 생체 내 물질 이외 물질의 생분해 과정에서 부작용를 일으킬 수 있으며, 조직 재생단계에서 분해되지 않아 오히려 방해물질로써 작용할 수 있다. 화학적 가교 결합에 의한 고분자용액의 하이드로겔화는 자외선 조사에 의해 고분자 내에서 중합이 일어나 가교 결합을 가지게 되거나, 티올과 아크릴레이트, 아크릴아마이드, 또는 비닐 설폰기들 간의 Michael-addition 형의 반응, 또는 효소에 의해 화학적 가교 결합을 가지게 되어 그물 구조를 형성함으로써 일어난다.
하지만, 이러한 가교 결합을 통해 얻어지는 하이드로겔은, 젤화 거동의 조절 및 젤의 물리적인 성질을 조절하는데 용이하지 않고 화학적 가교 결합에 의한 고분자 하이드로젤은 젤이 형성되는데 오랜 시간이 필요함으로써 주입 후에도 3차원 구조의 젤을 형성하지 못하고 흐르기 때문에 완전히 가교결합 반응이 끝난 형태의 하이드로겔로써 체내에 수술을 통하여 이식하는 방법으로 사용되고 있으며 주입용 생체재료로써는 한계점을 가진다(Biomaterials 24, 11 (2003), Biomaterials 26, 4495 (2005)). 또한 겔화를 위한 가교 결합기가 반응성이 높은 것으로 이루어져 있어 가교결합 반응을 빠르게 조절한 하이드로젤이 경우에는 가교 결합 반응을 활성화 시킴과 동시에 빠르게 가교 결합이 일어나 주입형으로는 사용이 어렵거나 매우 두꺼운 바늘을 통해서만 체내로 주입이 가능한 것 등의 한계가 존재한다. 또한, 아크릴아마이드, 또는 비닐 설폰기들 간의　Michael-addition 형의 반응, 또는 효소에 의해 화학적 가교 결합을 가지는 하이드로젤은　가교결합이 가능한 치환기의 비율을 높여 가교결합을 빠르게 하도록 유도하는데 듀얼 실린지를 이용하여야 하고 주사시에 용액이 섞이면서 즉시 가교 결합이 일어나기 때문에 이 역시 주사 바늘이 막히는 등의 문제점이 있어 주사형 생체재료로써는 사용에 한계가 있다.
반면, 상온에서 액체상태로 주사가 가능하고 체내에서 빠른 시간 내에 하이드로겔을 형성하는 온도 감응성 고분자 하이드로젤을 이용함으로써 주입이 가능하며 주입후 즉시 3차원의 하이드로젤을 형성할 수 있는데, 이러한 주입이 가능하며 온도에 의해 하이드로젤을 형성하는 고분자는 소수성 및 친수성 치환체를 일정한 비율로 가지고 있어서 낮은 온도에서는 고분자 수용액이 액상(sol)을 유지하고 온도 상승에 따라 고분자 수용액이 젤(gel)로 변하는 특성을 가지기 때문에 외과적 수술의 필요 없이 간편하게 필요한 부위에 주입함으로써 체내에 이식할 수 있다. 하지만, 이러한 온도 감응성 하이드로젤은 고분자 내의 소수성 부분들 간의 물리적인 결합력으로 겔화가 발생하는 만큼 앞서 설명한 가교 결합에 의한 하이드로겔에 비해 현저히 강도가 약하고, 이러한 약한 강도 때문에 조직공학 이나 지지체 등의 다양한 응용분야에 이용되는 데에는 많은 한계점을 보인다.
이러한 두 가지 시스템의 단점을 제거하고 주사가 가능하면서도 강한 강도를 가지는 장점들만을 취하고자, 화학적 가교 결합이 가지지만 가교결합의 반응이 체온 이상에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 하는 생체재료용 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤을 개발하였다. 이것은 온도 감응성을 가져 3차원의 하이드로젤 형성은 즉시 일어나도록 하고 이차적인 가교 결합은 낮은 반응성을 가지는 치환체를 사용하여 체내 주입 이전에 활성화시키더라도 일정 온도 이상의 에너지가 존재하는 조건에서만 서서히 일어나도록 고안하였기 때문이다. 그 결과 자외선 조사는 체외에서 이루어지고 주입이 가능하면서 주입 후에는 체내에서 체온에 의해 빠르게 하이드로젤을 형성하며 가교결합은 서서히 일어나 강한 강도를 가지는 하이드로젤을 형성할 수 있다.
본 발명자들은 디클로로포스파젠 선형고분자에 아미노산 에스테르와 메톡시 폴리에틸렌글라이콜을 치환함으로써 수용액 상태일 때 온도 감응성을 나타내는 포스파젠계 고분자를 개발하였고, 일정 온도 이하에서 수용액 상태이지만 일정온도 이상에서는 3차원 구조의 젤로 솔-젤 거동을 나타내는 온도 감응성 고분자 수용액의 특성을 이미 보고한바 있다. (Macromolecules 32, 2188 (1999), Macromolecules 32, 7820 (1999), Macromolecules 35, 3876 (2002), 한국특허 제259,367호, 제315,630호, 미국특허 제6,319,984호).
또한, 온도 감응성 포스파젠계 고분자 하이드로젤의 강도를 증가시키기 위하여 화학적 가교 결합을 추가로 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤에 대해서도 보고한 바 있으며(한국특허 출원번호 10-2007-0058460), 자외선 조사, 및/또는 가교제, 및/또는 효소 및 고분자의 혼합에 의한 화학적 가교결합을 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤과 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이었다.
그러나 이들의 화학적 가교결합은 자외선 조사, 및/또는 가교제, 및/또는 효소 및 고분자의 혼합이 이루어지는 순간부터 즉시 가교결합 반응이 시작되기 때문에 체내 주입 후 온도 감응성에 의한 하이드로젤이 형성된 이후에 자외선을 피부에 직접 조사하여 가교를 일으키는 방법을 사용하였기 때문에 피부에 강한 자외선을 쬐어주어야 하는 문제점이 있었고 또 피부를 투과하여 하이드로젤의 깊숙한 곳까지 자외선이 닿지 않는다는 등의 문제점이 존재하였다. 가교제 또는 효소와 고분자 용액을 혼합하는 방법에서도 역시 한계를 보여주는데, 듀얼 실린지를 이용하여 체내에 주입하면서 섞이게 되는 방식이 주로 사용되며 가교 결합이 혼합과 동시에 일어나기 때문에 주사바늘의 막힘, 두꺼운 주사 바늘의 사용, 주입시의 고통 수반 등의 한계를 가지고 있었다.
이를 개선하고 실제로 생체이용에 적합하기 위해서, 가교 결합을 일으키는 자극을 신체에 직접 주지 않고 체외에서 수행하며, 상온에서는 용액 상태로 쉽게 취급 및 주입할 수 있고, 체내에 주입 후 빠르게 삼차원 하이드로젤을 형성하고 이차적 가교 결합은 피부에 직접적인 자외선 조사 없이 체온조건에서 서서히 일어나 강한 강도를 가지는 생체재료용 포스파젠계 고분자의 개발이 요구되었다.
본 발명의 목적은 온도 감응성에 따른 솔-젤 전이특성과 자외선 조사에 의한 화학적 가교 결합이 특정 온도범위 조건에서 일어나는 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 체내의 원하는 부위에 삼차원의 하이드로젤을 형성함에 있어서 수술이 불필요하고, 자외선 조사후에도 적정 온도 범위조건에서만 가교반응이 일어나므로 생체 적용시 낮은 온도범위에서 용액상태로 취급 및 투여가 용이하며, 신체 외에서 자외선을 조사한 후에 적정 온도범위 조건에서만 가교반응이 일어나므로 신체에 하이드로젤을 주입한 후에 가교반응 유도를 위한 자외선 조사가 필요하지 않으며, 생체 외에서 자외선을 조사하고 체내에서는 온도 범위조건의 변화만으로 용이하게 가교반응을 일어나는 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
이상의 우수한 강도를 갖는 가교 결합을 형성하되 가교 결합을 위한 자외선 자극을 신체에 직접 가하지 않아도 되는 하이드로젤을 포함하는 필러 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 온도 감응성에 따른 솔-젤 전이특성과 자외선 조사에 의한 화학적 가교 결합이 특정 온도조건에서는 일어나는 하이드로젤을 인체에 주입하여 가교결합된 하이드로젤을 제공하는 것이다.
본 발명은 온도 감응성 및 가교성 생체재료용 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 온도 감응성에 의해 일차적으로 하이드로젤을 형성하며 자외선 조사에 의한 화학적 가교 결합으로 이차적 하이드로젤의 강화가 발생하며, 자외선 조사에 의한 가교결합은 체외에서의 자외선 조사에 의해 활성화되지만 체온 이상에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 고안되어 신체에 주입 후에 피부에 직접 자외선 조사를 하지 않아도 되는 생체재료용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 포스파젠계 고분자는 생분해성 물질이고, 온도변화에 따라서 솔-젤 거동을 보이는 온도 감응성을 갖기 때문에, 솔루션의 상태로 체내에 쉽게 주입이 가능하고 체온에 의하여 빠른 시간 내에 3차원의 젤을 형성하는 물질이다. 또한 자외선 조사에 의한 화학적 가교 결합을 형성할 수 있는 관능기를 갖고 있으나, 반응성이 낮은 메타아크릴레이트를 말단으로 가지는 관능기를 가지고 있어 주입 후 일정온도 조건에서 하이드로젤 형성하고 이후 서서히 2차 화학적 결합에 의해 보다 강한 강도의 젤을 형성하고 화학적 가교결합 끝난 이후에는 온도에 의한 하이드로젤의 솔-젤의 가역적인 특성이 비가역적으로 변하는 특성을 보이도록 하였다. 또한 2차적 화학적 결합을 위한 자외선 조사가 체내 주입 후에 신체에 직접 가하지 않고 저온에서 우선 실시되어 신체에 직접 강한 자외선을 일정 시간 이상 조사하는 과정을 동반하지 않는다. 이러한 온도 감응성을 가지며 화학적 가교 결합의 반응이 특정온도범위에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 고안된 폴리포스파젠계 하이드로젤은 체내에 직접 자외선 조사를 하지 않아도 되는 방식으로 필러와 같은 성형용 생체재료나 임플란트 재료와 같은 치과 재료 또는 인공 연골과 같은 조직공학 재료 등 여러 가지 다양한 용도로 활용될 수 있다.
기존의 솔-젤 거동을 보이는 온도 감응성 고분자보다 우수한 강도를 가지기 때문에 임플란트 재료, 인공 연골과 같은 조직공학 재료 등 강도를 요하는 여러 가지 다양한 용도로 활용될 수 있으며, 체내에 주입 이전에 자외선 노출의 의한 가교제의 활성화 및 일정 온도 이상에 도달하여야만 가교 결합 진행되는 특성으로 인해 실제로 신체에 적용 가능한 방법이다.　　　
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 온도 감응성을 가지며 화학적 가교 결합의 반응이 체온 이상에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 고안된 생체재료용 폴리포스파젠계 하이드로젤에 관한 것이며, 상기 포스파젠계 고분자는 하기의 화학식 1로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
[NP(NHPEG)a (B)b(XR3)c(D)d(NHR7R8)e(NHR7R8R9)f]n
NHPEG은 아미노알콕시폴리에틸렌글리콜이고, 상기 알콕시는 C1-C6 지방족 알콕시이며, 바람직하게는 평균 중합도(m)가 5 내지 60, 또는 m이 11 (평균분자량 514) 내지 50 (평균분자량 2,232)인 (CH2CH2O)m로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드의 아미노알콕시기 화합물이며,
B는 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 구체적으로 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬 또는 C7-C13 아릴알킬(arylalkyl)이며, 예를 들면 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 또는 CH2CHCH2일 수 있다.
XR3는 자외선 가교형 메타아크릴레이트계 작용기로서, X는 N 또는 O를 나타내며, R3는 메타아크릴레이트계 화합물로서, 구체적으로 알킬메타아크릴레이트, 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트, 또는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트일 수 있고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬기이고,
상기 알킬메타아크릴레이트는 C1-C30, 예를 들면 C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬기를 포함하는 메타아크릴레이트로서, 상기 알킬기는 수소, 히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시, 아크릴로일옥시 및 올리고펩티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며, 상기 올리고펩티드는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 소수성 아미노산이 1 내지 20개 연결된 것이며
상기 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트는 분자량 514 내지 2,232의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 메타아크릴레이트계 화합물일 수 있다. R3의 알킬메타아크릴레이트의 예는 에틸 메타아크릴레이트, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 디에톡시에틸메타아크릴레이트, 부틸메타아크릴레이트, 프로필메타아크릴레이트 또는 헥실메타아크릴레이트일 수 있으며, 히드록시기가 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 히드록시에틸메타아크릴레이트이며, 할로겐 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 3-클로로-2-프로필 메타아크릴레이트이고, 아크릴로일옥시로 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 메타아크릴레이트이며, 펩타이드로 치환된 알킬메타아크릴레에트의 예는 글리실에틸메타아크릴레이트, 글리실글리실에틸메타아크릴레이트 또는 글리실글리실히드록시에틸메타아크릴레이트를 포함한다.
D는 올리고펩타이드 또는 이의 알킬 에스테르이고,
구체적으로 상기 올리고펩타이드는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 소수성 아미노산이 1 내지 20개 연결된 것일 수 있으며, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬 또는 C7-C13 아릴알킬(arylalkyl)일 수 있다.
NH(R7)(R8)는 고분자의 물리적 특성, 예를 들면 소수성 및 분해속도를 조절할 수 있는 작용기로서,
R7는 히드록시기 함유 화합물의 2가 작용기로서, 상기 히드록시기 함유 화합물은 C1-C30 지방족 히드록시알킬기(히드록시알코올) 또는 히드록시기를 갖는 아미노산이고, 상기 아미노산은 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산이고
R8은 C3-C9 디카르복실산계 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물의 1가 또는 2가 작용기이며, 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C30, 바람직하게는 C1-C6 알킬기일 수 있다. 바람직하게, 상기 R7의 히드록시기 함유 화합물의 2가 작용기는, C1-C30알킬기를 함유하는 알코올(알킬알코올) 또는 히드록시기를 갖는 아미노산에 있어서, 알킬기에서 수소 하나가 제거 또는 아미노산에서 NH가 제거되고, 히드록시기에서 수소 하나가 제거되어 2가 작용기로 작용할 수 있는 화합물일 수 있다.
구체적으로, R7의 C1-C30알킬기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C30, 바람직하게는 C1-C10의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 알코올(알킬알코올)일 수 있다. 예를 들면, 상기 알킬알코올 유래 치환기는, 아미노에탄올, 아미노프로판올, 아미노부탄올, 아미노펜탄올에서 유래하는 2가 작용기, 및 히드록시기를 갖는 아미노산 (예컨대, 타이로신, 세린, 트레오닌)에서 유래하는 2가 작용기 등을 포함한다.
R8 는 C3-C9 디카르복실산계 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물의 1가 또는 2가 작용기로서, 포스파젠 고분자의 소수성 및 분해 속도 등의 물리적 특성을 조절할 수 있는 이온기를 제공하는 화합물로서, 통상적으로 사용되는 디카르복실산 언히드라이드로부터 유래된 선형구조일 수 있다.
상기 C3-C9 디카르복실산계 화합물은 옥살산(oxalic acid), 석신산(Succinic acid), 글루타르산(Glutaric acid, 아디프산(Adipic acid), 피멜산(Pimelic acid), 서버산(Suberic acid), 아젤라익산(Azelaic acid)와 같은 포화 지방족 카르복실산과 malic acid, fumaric acid, glutaconic acid, muconic acid, glutinic acid, citraconia acid, mesaconic acid와 같은 불포화 지방산 카르복실산을 포함하는 지방족 다가 카르복실산; 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산 등과 같은 방향족 디카르복실산 등이 있다. 디카르복실산계 화합물의 탄소수가 길어질수록 소수성이 커져서 젤 분해가 어려워지며, 탄소수가 너무 적으면 소수성이 낮아져서 분해속도가 너무 빨라지게 되므로, 고분자 분해 속도 조절을 위한 디히드록시 디카르복실산계 화합물의 탄소수를 적정 범위로 선택하는 것이 바람직하다.
상기 디카르복실산계 화합물은 히드록시기, 할로겐, C1-C6 알킬, 티올기 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸석시닉엑시드(methyl succinic anhydride), 3-3-디메틸글루타릭엑시드, 페닐석시닉엑시드, 아코니틱엑시드, 디메틸말레익엑시드, 이타코닉엑시드, 디글리콜릭엑시드, 시트라코닉엑시드, 글루타릭엑시드, 석시닉엑시드, 말레익엑시드, 2,2-디메틸석시닉엑시드, 3-메틸글루타릭엑시드, 페닐말레닉엑시드, 2-페닐글루타릭엑시드, 도데세닐석시닉엑시드(dodecenylsuccinic acid), 디메틸말레익엑시드, N-Z-L-아스파틱엑시드, 티오디글리콜릭엑시드, 테트라플루오로석시닉엑시드, 1-사이클로펜텐-1,2-디카르복실릭엑시드, 3,6-디클로로프탈릭엑시드 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.　
NH(R7)(R8)(R9)는 자외선 조사에 의해 가교 결합을 일으키거나 다른 추가적인 기능을 가질 목적으로 관능기를 가지는 치환체로서,
R7 및 R8 은 상기 치환체 NH(R7)(R8)에서 정의한 바와 같으며,
R9는 R3와 동일하게 정의되는 메타아크릴레이트계 작용기이다.
화학식 1에서, a, b, c, d, e 및 f는 각 치환체의 화학양론비이며, a 및 b 는 각각 0.01 내지 1.9의 실수 값을 가지고, d, e 및 f는 각각 0 내지 1.9의 실수 값을 가지며, c 가 0 일 때는 f가 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, a + b + c + d + e + f = 2.0이며,
n은 폴리포스파젠의 중합도로서 3 내지 100,000의 정수값을 갖는다.
본 발명에 따른 포스파젠계 고분자의 일예는 하기의 화학식 1로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
[NP(NHPEG)a (B)b(XR3)c(D)d(NHR7R8)e(NHR7R8R9)f]n
NHPEG은 아미노알콕시폴리에틸렌글리콜이고, 상기 알콕시는 C1-C6 지방족 알콕시이며, 바람직하게는 평균 중합도(m)가 5 내지 60, 또는 m이 11 (평균분자량 514) 내지 50 (평균분자량 2,232)인 (CH2CH2O)m로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드의 아미노알콕시기 화합물이며,
B는 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 구체적으로 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬 또는 C7-C13 아릴알킬(arylalkyl)이며, 예를 들면 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 또는 CH2CHCH2일 수 있다.
XR3는 자외선 가교형 메타아크릴레이트계 작용기로서, X는 N 또는 O를 나타내며, R3는 메타아크릴레이트계 화합물로서, 구체적으로 알킬메타아크릴레이트, 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트, 또는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트일 수 있고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬기이고,
상기 알킬메타아크릴레이트는 C1-C30, 예를 들면 C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬기를 포함하는 메타아크릴레이트로서, 상기 알킬기는 수소, 히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시, 아크릴로일옥시 및 올리고펩티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며, 상기 올리고펩티드는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 소수성 아미노산이 1 내지 20개 연결된 것이며
상기 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트는 분자량 514 내지 2,232의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 메타아크릴레이트계 화합물일 수 있다. R3의 알킬메타아크릴레이트의 예는 에틸 메타아크릴레이트, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 디에톡시에틸메타아크릴레이트, 부틸메타아크릴레이트, 프로필메타아크릴레이트 또는 헥실메타아크릴레이트일 수 있으며, 히드록시기가 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 히드록시에틸메타아크릴레이트이며, 할로겐 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 3-클로로-2-프로필 메타아크릴레이트이고, 아크릴로일옥시로 치환된 알킬메타아크릴레이트의 예는 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 메타아크릴레이트이며, 펩타이드로 치환된 알킬메타아크릴레에트의 예는 글리실에틸메타아크릴레이트, 글리실글리실에틸메타아크릴레이트 또는 글리실글리실히드록시에틸메타아크릴레이트를 포함한다.
D는 올리고펩타이드 또는 이의 알킬 에스테르이고,
구체적으로 상기 올리고펩타이드는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 소수성 아미노산이 1 내지 20개 연결된 것일 수 있으며, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬 또는 C7-C13 아릴알킬(arylalkyl)일 수 있다.
NH(R7)(R8)는 고분자의 물리적 특성, 예를 들면 소수성 및 분해속도를 조절할 수 있는 작용기로서,
R7는 히드록시기 함유 화합물의 2가 작용기로서, 상기 히드록시기 함유 화합물은 C1-C30 지방족 히드록시알킬기(히드록시알코올) 또는 히드록시기를 갖는 아미노산이고, 상기 아미노산은 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산이고
R8은 C3-C9 디카르복실산계 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물의 1가 또는 2가 작용기이며, 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C30, 바람직하게는 C1-C6 알킬기일 수 있다. 바람직하게, 상기 R7의 히드록시기 함유 화합물의 2가 작용기는, C1-C30알킬기를 함유하는 알코올(알킬알코올) 또는 히드록시기를 갖는 아미노산에 있어서, 알킬기에서 수소 하나가 제거 또는 아미노산에서 NH가 제거되고, 히드록시기에서 수소 하나가 제거되어 2가 작용기로 작용할 수 있는 화합물일 수 있다.
구체적으로, R7의 C1-C30알킬기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C30, 바람직하게는 C1-C10의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 알코올(알킬알코올)일 수 있다. 예를 들면, 상기 알킬알코올 유래 치환기는, 아미노에탄올, 아미노프로판올, 아미노부탄올, 아미노펜탄올에서 유래하는 2가 작용기, 및 히드록시기를 갖는 아미노산 (예컨대, 타이로신, 세린, 트레오닌)에서 유래하는 2가 작용기 등을 포함한다.
R8 는 C3-C9 디카르복실산계 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물의 1가 또는 2가 작용기로서, 포스파젠 고분자의 소수성 및 분해 속도 등의 물리적 특성을 조절할 수 있는 이온기를 제공하는 화합물로서, 통상적으로 사용되는 디카르복실산 언히드라이드로부터 유래된 선형구조일 수 있다.
상기 C3-C9 디카르복실산계 화합물은 옥살산(oxalic acid), 석신산(Succinic acid), 글루타르산(Glutaric acid, 아디프산(Adipic acid), 피멜산(Pimelic acid), 서버산(Suberic acid), 아젤라익산(Azelaic acid)와 같은 포화 지방족 카르복실산과 malic acid, fumaric acid, glutaconic acid, muconic acid, glutinic acid, citraconia acid, mesaconic acid와 같은 불포화 지방산 카르복실산을 포함하는 지방족 다가 카르복실산; 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산 등과 같은 방향족 디카르복실산 등이 있다. 디카르복실산계 화합물의 탄소수가 길어질수록 소수성이 커져서 젤 분해가 어려워지며, 탄소수가 너무 적으면 소수성이 낮아져서 분해속도가 너무 빨라지게 되므로, 고분자 분해 속도 조절을 위한 디히드록시 디카르복실산계 화합물의 탄소수를 적정 범위로 선택하는 것이 바람직하다.
상기 디카르복실산계 화합물은 히드록시기, 할로겐, C1-C6 알킬, 티올기 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸석시닉엑시드(methyl succinic anhydride), 3-3-디메틸글루타릭엑시드, 페닐석시닉엑시드, 아코니틱엑시드, 디메틸말레익엑시드, 이타코닉엑시드, 디글리콜릭엑시드, 시트라코닉엑시드, 글루타릭엑시드, 석시닉엑시드, 말레익엑시드, 2,2-디메틸석시닉엑시드, 3-메틸글루타릭엑시드, 페닐말레닉엑시드, 2-페닐글루타릭엑시드, 도데세닐석시닉엑시드(dodecenylsuccinic acid), 디메틸말레익엑시드, N-Z-L-아스파틱엑시드, 티오디글리콜릭엑시드, 테트라플루오로석시닉엑시드, 1-사이클로펜텐-1,2-디카르복실릭엑시드, 3,6-디클로로프탈릭엑시드 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.　
NH(R7)(R8)(R9)는 자외선 조사에 의해 가교 결합을 일으키거나 다른 추가적인 기능을 가질 목적으로 관능기를 가지는 치환체로서,
R7 및 R8 은 상기 치환체 NH(R7)(R8)에서 정의한 바와 같으며,
R9는 R3와 동일하게 정의되는 메타아크릴레이트계 작용기이다.
화학식 1에서, a, b, c, d, e 및 f는 각 치환체의 화학양론비이며, a 및 b 는 각각 0.01 내지 1.9의 실수 값을 가지고, d, e 및 f는 각각 0 내지 1.9의 실수 값을 가지며, c 가 0 일 때는 f가 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, a + b + c + d + e + f = 2.0이며,
n은 폴리포스파젠의 중합도로서 3 내지 100,000의 정수값을 갖는다.
본 발명에 따른 포스파젠계 고분자의 일예는 하기의 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112015115752685-pat00001
상기 식에서,
P는 에틸렌글리콜의 반복 단위 수를 나타내는 것으로써, 11 내지 50의 값을 갖고,
NHCH(R1)CO2R2는 화학식1의 B에 해당하는 치환기로서 소수성 아미노산의 에스테르 화합물이며, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH 및 CH2C2NH2C6H4로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 C1-C6 알킬, 예를 들면 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
NH(R4)(R5)(R6)는 화학식 1의 치환기 D와 동일하며, NH(R7)(R8) 및 NH(R7)(R8)(R9)는 화학식 1의 정의와 동일하며, a, b, c, d, e 및 f의 정의 및 n의 정의는 화학식 1의 상기 정의와 동일하다.
상기 화학식 1 또는 2에 있어서, R9로 사용 가능한 일반적인 관능기의 보호기는 통상적으로 알려진 모든 보호기를 의미하며, 예컨대, 아래와 같은 것일 수 있다.
본 명세서에 치환체로서 정의된 모든 화합물 중 치환 가능한 작용기 형태로 기재된 화합물은 화학식 1의 구조 내에 그 자체로 존재하며, 작용기 형태가 아닌 완전한 화합물 형태로 기재된 경우에는 치환체로서 연결되기 위하여 하나 또는 두개의 H 및/또는 OH기(경우에 따라서는 NH기)가 제거된 형태로 화학식 1의 구조 내에 존재할 수 있다.　 이와 같이 기재된 화합물이 치환체로서 연결되기 위하여 하나 또는 두 개의 H 및/또는 OH기 (경우에 따라서는 NH기)가 제거된 형태는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1 또는 2의 구조로부터 용이하게 이해할 수 있는 사항이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 폴리포스파젠 화합물의 예는 하기 표 1에 나타낸다. 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬 또는 C7-C13 아릴알킬(arylalkyl)이며, 예를 들면 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 또는 CH2CHCH2일 수 있다.
[화학식 1]
[NP(AMPEG)aBb(XR3)c(D)d(NHR7R8)e(NHR7R8R9)f]n
치환체 치환체들의 종류
NHPEG 알콕시=메톡시, 에톡시, 디메톡시, 디에톡시
B 알킬기 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 또는 CH2CHCH2
아미노산 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌, 발린
예시 페닐알라닌 에틸에스테르, 글리신 벤질에스테르, 이소류신 에틸에스테르
X(R3) X N 또는 O
R3 에틸 메타아크릴레이트, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 디에톡시에틸 메타아크릴레이트, 부틸메타타아크릴레이트. 프로필메타아크릴레이트, 헥실메타아크릴레이트, 3-클로로-2-프로필 메타아크릴레이트, 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 마테아크릴레이트. 글리신 에틸메타아크릴레이트, 에틸렌글리콜 메타이크릴레이트; 또는 분자량 200내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트
D 알킬 H, C1 -C5알킬, C7-C13 아릴알킬
아미노산 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린
예시 에틸-2-(O-글리실)글리콜레이트;
에틸-2-(O-글리실)락테이트;
글리실글리신,
NH(R7)(R8)
　
및
　
NH(R7)(R8)(R9)		 R7 알킬알코올, 세린, 트레오닌, 타이로신
R8 디카르복실산 화합물로서, 숙신산, 글루타릭산, 아디픽산
R9 R3
화학식 1의 구조를 갖는 온도 변화에 따라 솔-젤 거동을 보이고 화학적 가교 결합의 반응이 체온 이상에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 하는 메타아크릴레이트계 화합물이 치환된 포스파젠계 고분자는 하기의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 제조 방법은 다음의 단계 (1) 내지 (4)를 포함할 수 있다:
(1) 다음 화학식 3의 포스파젠 삼합체를 열중합시켜 다음 화학식 4의 디클로로포스파젠 선형고분자를 얻는 단계;
[화학식 3]
Figure 112015115752685-pat00002
[화학식 4]
Figure 112015115752685-pat00003
(상기 식 중, n은 3 내지 100000)
(2) 상 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 아미노산 에스테르 또는 그 염과 반응시키는 단계;
[화학식 5]
　NH2CH(R1)CO2R2
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 화학식 6의 아미노메톡시 폴리에틸렌글리콜 또는 그들 염과 반응시키는 단계; 및
[화학식 6]
　NH2(CH2CH2O)pCH3
(4) 상기 단계 (3)의 생성물을 화학식 7의 가교결합할 수 있는 메타아크릴레이트기를 가지는 치환체 또는 그들 염과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 7]
NH2(R3) 또는 OH(R3)
본 발명에 따른 포스파젠계 고분자의 제조방법은 상기 단계 (4)이후에, 하기 단계 (5), (6) 및 (7)로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상 단계를 추가로 수행할 수 있다.
(5) 상기 단계 (4)의 생성물을 화학식 8의 아미노산, 펩티드, 뎁시 펩티드 에스테르 또는 그들의 염과 반응시키는 단계;
[화학식 8]
　NH2CH(R4)(R5)(R6)
(6) 상기 단계 (5)의 생성물에 R7 로 정의된 화합물을 추가로 치환할 수 있고 R8 로 정의된 화합물의 형성을 위한 사이클릭 언하이드라이드 화합물과 반응시키거나, 상기 단계 (5)의 생성물에 추가로 NH(R7)(R8)의 화합물이 치환된 카르복시산을 포함하는 폴리포스파젠계 고분자를 얻는 단계; 및
(7) 상기 단계 (6)에서의 화합물에 화합물(R9)를 반응하여, NH(R7)(R8)(R9)의 화합물이 치환된 폴리포스파젠계 고분자를 얻는 단계.
상기 단계 (6)에서 사용되는 사이클릭 언히드라이드계 화합물은 R8로 정의된 화합물 종류에 따라서 적절하게 선택될 수 있다. 상기 단계(7)에서 화합물(R9)는 화합물(R3)와 동일하게 메타아크릴레이트계 작용기를 사용하거나, 항암제, 아미노산, 및 이미다졸 화합물 등과 같은 다양한 기능성 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리포스파젠은 화학적 가교결합을 할 수 있는 (XR3) 또는 NH(R7)(R8)(R9)기를 가지고 있으며 광개시재, 예를 들면 Igacure를 1% 미만, 예를 들면 0.1 내지 1 중량%의 범위로 포함하고 5 내지 15 wt%의 폴리포스파젠을 물에 용해시킨 용액에 자외선을 조사하여주면 (XR3)또는 NH(R7)(R8)(R9)기 말단에 광중합 반응이 일어나도록 라디칼이 형성된다. 이러한 폴리포스파젠 용액은 저온, 예를 들면 20도 이하의 온도에서는 자외선을 조사한 후에도 라디칼은 형성되더라도 광중합 반응은 일어나지 않고 솔루션의 상태를 유지하게 되며 체내에 주입하면 체온에 의한 온도상승으로 NHCH(R1)CO2R2 기 간의 소수성 상호작용에 의한 물리적인 결합으로 상대적으로 약한 물성의 하이드로젤을 형성한다. 이때의 소수성 상호작용에 의해 형성된 하이드로젤은 흐르지 않고 피하에서 삼차원의 구조를 유지할 수 있는 고체 상태이나 손가락으로 누르는 등의 자극에 쉽게 붕괴되는 물성을 가진다. 또한 상온에 노출되었을 때는 강도가 낮아져 점점 솔루션에 가까운 상태로 변할 수 있다. 상기 하이드로젤은 37 ℃ 온도에서 측정한 강도가 80 내지 3,000 Pa.s 를 가진다.
이러한 소수성 상호작용에 의한 하이드로젤이 형성된 이후 서로 가까워진 폴리포스파젠 고분자의 (XR3)또는 NH(R7)(R8)(R9)기에서 미리 형성되었던 라디칼은 체온이 유지되는 조건에서 광중합 반응이 서서히 일어나게 되고 약 1시간 동안 하이드로젤의 물성이 강화되어 소수성 상호작용에 의해 형성된 하이드로젤에 비해 현저히 강한 물성의 가교 하이드로젤을 형성한다. 상기 물성이 강화된 가교 하이드로젤은 손가락으로 누르는 등의 가벼운 자극에는 쉽게 붕괴되지 않고 비교적 탄성이 있는 형태의 강한 물성을 보인다. 상기 가교 하이드로젤은 37 ℃ 온도에서 측정한 강도가 3,000 내지 50,000 Pa.s 를 가진다. 또한, 이렇게 광중합 반응에 의해 화학적으로 가교결합된 하이드로젤은 소수성 상호작용에 의해 형성된 하이드로젤과는 다르게 온도 변화에 의한 상태변화가 나타나지 않는 비가역적 하이드로젤 상태를 나타낸다.
본 발명에 따른 가교 하이드로젤 제조용 조성물은 화학식 1의 포스파젠계 고분자이외에 자외선 개시 및 온도 조건을 충족하는 경우 가교 반응이 일어날 수 있도록 광개시제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 광개시제의 예로는 2,2-디페닐-1-피크릴하이드라질, 1-[4-(2-하이드록세디톡시)-페닐]-2-하이드록시-2-메틸-1-프로판-1-원, 1-hydroxy-cyclohexylphenyl ketone, benzyldimethyl ketal, bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phenyl phosphine oxide 등을 포함하며, 구체적으로 상업화 제품으로는 다양한 종류의 Igacure(상표명), 즉 1-hydroxy-cyclohexylphenyl ketone (Igacure 184), benzyldimethyl ketal(Igacure 651), bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phenyl phosphine oxide (Igacure 819), Igacure 369, Igacure 754, Igacure 2959, Igacure 907, Igacure 129, Igacure 250 등을 포함할 수 있다.
포스파젠계 고분자의 가교결합에 의한 솔-젤 거동 및 온도 변화에 따른 솔-젤 거동에 의하여 상온에서는 액상의 솔 상태로 존재하기 때문에 주사 등의 다양한 경로의 주입이 용이하며, 체내 주입 시 체온에 의하여 젤 상태로 변하고 하이드로젤의 가교결합에 의해서 강도가 더욱 증가하여 상기 열거한 다양한 생체재료로서의 응용성이 뛰어나다. 또한 다양한 관능기를 갖는 생리활성물질을 고분자에 직접 도입한 후 이를 가교결합시킬 수 있어 생체재료로서의 기능성 및 생체적합성을 더욱 향상시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 하이드로젤은, 온도에 따른 솔-젤 거동뿐만 아니라, 다양한 생체재료의 조건으로 요구되는 충분한 젤 강도를 가질 뿐 아니라, 상기 화학적 가교결합에 의하여 네트워크 구조가 촘촘해지고 구멍의 크기도 작아져서, 오랜 기간 적절한 강도와 부피를 유지할 수 있다는 장점을 갖는다.
이에, 본 발명에 따른 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물을 포함하는 생체 재료, 바람직하게는 피부 충진용 필러 조성물, 체내 삽입용 보형물의 제조용 조성물. 또는 다양한 조직공학용 생체 재료로 사용될 수 있다. 상기 피부 충진용 필러는 수술을 동반하지 않는 주사형 필러로서, 이마, 코, 볼 부위 등 다양한 부위에 사용될 수 있다.
상기 체내 삽입용 보형물은, 간략히 "보형물"이라고도 하며, 손상 또는 결손된 생체 조직의 재건이나 대체, 미용을 위한 성형의 용도, 또는 치료를 위해 신체 내에 삽입하는 구조물로서, 일례로 고체 형태의 구조물 또는 유동성을 가진 밀폐된 주머니 형태의 구조물 등의 형태일 수 있으며, 예를 들면 성형 보형물, 인공 연골, 치과 재료, 스텐트(stent), 골 충진재 및 조직공학용 지지체 등을 포함한다.
한편, 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연조직 확장제(soft tissue augmentation material)이라 하는데 일반적으로 필러 또는 피부 충전제(dermal filler)라고 불린다. 필러로 사용하기 위한 물질의 요건으로서, 체내에서 분해되는 속도가 느리거나 분해되지 않아서 그 효과가 가능하면 오래 지속되어야 한다는 점, 물리적 성질로서 용액상태에서 서로 엉겨 붙는 성질이 없어야 하며, 주입 시 강도가 낮아서 주사바늘을 쉽게 통과하여야 한다는 것이다.
본 발명에 따른 메타아크릴계 폴리포스파젠 필러는 체내에 주입 전에 자외선을 조사하기 때문에 신체에 자외선을 조사할 필요가 없고 물과 같이 체내에 주입한 후 비교적 약한 물성 상태에서 원하는 모양으로 몰딩이 가능하다 약 1시간 내외로 필러의 모양을 몰딩한 후 그대로 온도를 유지해주면 비가역적인 상태의 하이드로젤이 형성이되어 피하에 오래 머무르면서 필러 역할을 하게 된다.
본 발명에 따라 화학식 1의 포스파젠 고분자 함유 하이드로젤은 상기와 같은 화학식 1의 포스파젠계 고분자가 용매, 예를 들면 물, 완충용액, 산성용액, 염기성 용액, 염용액, 생리식염수, 주사용수 및 포도당 식염액으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 적절한 용매에 1 내지 50 중량%, 또는 5 내지 30 중량%의 농도로 용해되어 있는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 필러 조성물은 선택적으로 완충제, 보존제, 등장 조절제, 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 유화제, 습윤제 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 완충제는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 완충제이며, 약제학적으로 허용가능한 완충제의 비제한적 예는 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 중성 완충 식염수, 포스페이트 완충제 및 포스페이트완충 식염수를 포함한다.
본 발명의 생체 재료, 필러 조성물 또는 하이드로젤은 경구 투여, 구강내 투여, 점막투여, 비강내 투여, 복강내 투여, 피하주사, 근육주사, 경피 투여, 관절 내 투여, 혈관 내 투여, 종양내 투여, 기타 필요한 부분으로의 투여 등의 투여 방법에 의하여 체내 주입이 가능하며, 특히 피하 주사, 근육 주사, 경피 투여, 관절 내 투여 또는 종양내 투여 등을 통한 국부 투여 형태가 바람직하다.
본 발명의 생체 재료, 필러 조성물 또는 하이드로젤은 피하 주사, 근육 주사, 경피 투여 또는 관절 내 투여에 대해 허가된 약물과 섞어 투여될 수 있고, 예를 들어 상기 필러 조성물은 약물, 보톡스, 항산화물질, 소염진통제 및 비타민으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 성분을 추가로 혼합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물을 포함하는 조성물은, 자가지방 줄기세포 조직재생을 위한 치료용 줄기세포 등과 섞어 투여되면 줄기세포 지지체, 조직재생 지지체 및 필러의 용도로써 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 포스파젠계 하이드로젤은, 자외선 조사후에도 적정 온도 범위조건에서만 가교반응이 일어나므로, 생체 적용시 낮은 온도범위에서 용액상태로 취급 및 투여가 용이하며, 신체외에서 자외선을 조사하고 적정 온도범위 조건에서만 가교반응이 일어나므로 신체에 하이드로젤을 주입한 후에 가교반응 유도를 위한 자외선 조사가 필요하지 않으며 온도 범위조건의 변화로 용이하게 가교반응을 일으킬 수 있는 하이드로젤로서 생체 재료, 바람직하게는 피부 충진용 필러 조성물, 체내 삽입용 보형물의 제조용 조성물. 또는 다양한 조직공학용 생체 재료로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 가교 결합을 할 수 있는 온도 감응성 포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 솔-젤 거동을 보여주는 사진이다.
도 2, 도 3 및 도 4는 본 발명의 온도감응성 및 가교성 포스파젠계 고분자와 비교예 1의 온도 변화에 따른 강도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 온도감응 및 가교성 포스파젠계 고분자 하이드로젤이 상온으로 온도가 내려간 후에도 하이드로젤의 형태를 유지하는 모습의 사진이다.
도 6는 본 발명의 온도감응 및 가교성 포스파젠계 고분자의 온도변화에 따른 하이드로젤의 강도와 가교 결합 후의 강도변화를 비교한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 온도감응 및 가교성 포스파젠계 고분자가 메타아크릴레이트 치환체를 가졌을 때에만 자외선에 노출되어도 저온에서 솔루션 상태를 유지하는 것과, 온도를 올려주면 가교 결합을 형성하는 모습을 보여주는 것이다.
도 8은 본 발명의 온도감응 및 가교성 포스파젠계 고분자가 4 ℃에서 자외선 조사후, 37 ℃로 온도 상승한 이후, 경과시간에 따른 강도를 나타내는 그래프이다.　
본 발명은 하기 예시적인 실시예를 들어 더욱 자세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 의도는 아니다.
< 실시예 1 >
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.15 ( AMPEG550 ) 0.69 ( AEMA ) 0.16 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (9.79 g, 50.04 mmol)을 트리에틸아민(30 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(500 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 아미노메타아크릴레이트 염화수소(3.58 g, 21.57 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (100 ml)에 녹이고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃ 에서 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 다시 실온으로 내린 후, 건조시킨 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(8.07 g, 14.67 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(5 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자　　 [NP(IleOEt)1.15(AMPEG550)0.69(AEMA)0.16]n 8.59 g(수율 78%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 41000
< 실시예 2>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 0.98 ( AMPEG550 ) 0.60 ( AEMA ) 0.40 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (8.44 g, 50.04 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol), 아미노메타아크릴레이트 염화수소(3.58 g, 21.57 mmol), 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(14.24 g, 25.88 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(1000 ml) 및 트리에틸아민(40 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)0.98(AMPEG550)0.60(AEMA)0.40]n 10.59 g(수율 82%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 46000
< 실시예 3>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.13 ( AMPEG550 ) 0.66 ( AEMA ) 0.21 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (10.13 g, 51.77 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol), 아미노메타아크릴레이트 염화수소(2.15 g, 12.94 mmol), 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(11.86 g, 21.57 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(1000 ml) 및 트리에틸아민(40 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.13(AMPEG550)0.66(AEMA)0.21]n 11.75 g(수율 90%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 - 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 26000
< 실시예 4>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜750 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.40 ( AMPEG750 ) 0.37 ( AEMA ) 0.23 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (11.82 g, 60.40 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol), 아미노메타아크릴레이트 염화수소(1.43 g, 8.63 mmol), 분자량 750의 폴리에틸렌글라이콜(12.94 g, 17.26 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(1000 ml) 및 트리에틸아민(40 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.40(AMPEG750)0.37(AEMA)0.23]n 11.27 g(수율 89%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 21500
< 실시예 5>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜750 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.40 ( AMPEG750 ) 0.28 ( AEMA ) 0.22 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (11.82 g, 60.40 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol), 아미노메타아크릴레이트 염화수소(1.43 g, 8.63 mmol), 분자량 750의 폴리에틸렌글라이콜(12.94 g, 17.26 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(1000 ml) 및 트리에틸아민(40 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.40(AMPEG750)0.38(AEMA)0.22]n 11.23 g(수율 89%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 18400
< 실시예 6>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜750 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.45 ( AMPEG750 ) 0.35 ( AEMA ) 0.20 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (12.24 g, 62.56 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5.00 g, 43.14 mmol), 아미노메타아크릴레이트 염화수소(1.43 g, 8.63 mmol), 분자량 750의 폴리에틸렌글라이콜(11.33 g, 15.10 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(1000 ml) 및 트리에틸아민(40 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.45(AMPEG750)0.35(AEMA)0.20]n 11.15 g(수율 88%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 18400
< 실시예 7>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 히드록시에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.23 ( AMPEG550 ) 0.61 ( HEMA ) 0.15 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (4.15 g, 21.23 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.26 mmol), 히드록시에틸메타아크릴레이트 염화수소(0.86 g, 5.18 mmol), 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(14.48 g, 26.32 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(400 ml) 및 트리에틸아민(16 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.61(AEMA)0.15]n 9.53 g(수율 77%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -OCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -OCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -OCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 91800
< 실시예 8 >
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 글리실글리신 )( 글리실글리실아미노에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　
NP ( IleOEt ) 1.27 ( AMPEG550 ) 0.51 ( GlyGly ) 0.09 ( GlyGlyAEMA ) 0.13 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (4.29 g, 21.92 mmol)을 트리에틸아민(30 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(500 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃ 까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 글리실글리신알릴에스테르 트리플루오르 아세틱산염 (2.17 g, 7.59 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (100 ml)에 녹이고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃ 에서 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 다시 실온으로 내린 후, 건조시킨 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(12.10 g, 22.01 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(5 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자　　 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGlyOAll)0.22]n (14.21 g) 을 얻었다.
얻어진 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGlyOAll)0.22]n (14.21 g)을 무수 테트라하이드로퓨란 (200 ml)에 녹이고 15 몰%의 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(0.56 g)과 20 당량의 몰포린 (4.23 g)을 사용하여 상온에서 8시간 반응시켰다. 반응여액을 감압 농축하여 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 6-8000 멤브레인(Spectrum Laboratories, Inc.)에 넣고, 실온에서 메틸알코올에서 5일 동안 투석하고 이어서 4 ℃에서 증류수로 5일간 투석한 다음, 저온 건조하여 중간 생성물 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGlyOH)0.22]n (13.78 g)을 얻었다.
얻어진 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGlyOH)0.22]n (13.78 g)을 무수 디클로로메탄 (100 ml)에 녹이고 0.26 당량의 아미노에틸메타아크릴레이트 (0.39 g) 및 0.52 당량의 디사이클로헥실카보디이미드 (0.16 g)과 0.52 당량의 디메틸아미노피리딘 (0.10 g)을 첨가하여 0 ℃에서 24시간 반응시켰다. 반응여액을 감압 농축하여 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 6-8000 멤브레인(Spectrum Laboratories, Inc.)에 넣고, 실온에서 메틸알코올에서 5일 동안 투석하고 이어서 4 ℃에서 증류수로 5일간 투석한 다음, 저온 건조하여 최종 생성물 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGlyOH)0.22(GlyGlyAMEA)0.22]n 13.02 g (수율 89%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 169200
< 실시예 9>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 글리실글리신 )( 글리실글리실히드록시에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　
[ NP ( IleOEt ) 1.29 ( AMPEG550 ) 0.54 ( GlyGly ) 0.02 ( GlyGlyHEMA ) 0.15 ] n
실시예 8과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (4.36 g, 22.27 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.26 mmol), 글리실글리신알릴에스테르 트리플루오르 아세틱산염 (1.68 g, 5.87 mmol), 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(12.82 g, 23.30 mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(0.77 g, 0.59 mmol), 몰포린 (5.11 g, 58.68 mmol), 히드록시에틸메타아크릴레이트 (1.12 g, 6.70 mmol),　디사이클로헥실카보디이미드 (1.38 g, 6.70 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.82 g, 6.70 mmol), 트리에틸아민 (15 ml), 테트라하이드로 퓨란 (550 ml), 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 최종 생성물 [NP(IleOEt)1.29(AMPEG550)0.54(GlyGlyOH)0.02(GlyGlyHMEA)0.15]n 9.49 g (수율 77%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3, -OCH 2 CH 2 O2C(CH3)C=CH2),
δ 5.5(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 366900
< 실시예 10 >
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜750 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 )( 아미노엑소시엑소펜타오닉 에시드 ) 포스파젠 ],
[ NP ( IleOEt ) 1.45 ( AMPEG750 ) 0.41 ( AEMA ) 0.08 ( AEPA ) 0.06 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (23.13 g, 11.82 mmol)을 트리에틸아민(50 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(500 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(10.00 g, 8.63 mmol)을 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃ 까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 분자량 750의 폴리에틸렌글라이콜(32.03 g, 4.27 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(50 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액의 온도를 다시 실온으로 내리 후, 건조시킨 아미노에탄올(1.58 g, 2.59 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(2 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 전구체 고분자 폴리(디클로로포스파젠) [NP(IleOEt)1.45 (AMPEG750)0.41(AEOH)0.14]n 27.95 g (수율 86%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 내지 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 내지 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ2.67 내지 3.2(b, -NHCH 2 CH2OH, -NH(CH2CH2O)11 CH 3)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
평균분자량(Mw): 37000
위의 전구체 고분자 (7 g, 11.67 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 녹인 후 이 반응물에 4-(Dimethylamino) pyridine (0.5 g, 0.44 mmol)과 Methacrylic anhydride (0.36 g 21.04 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 첨가하고, 4-(Dimethylamino) pyridine (0.5 g, 0.44 mmol)과 Glutaric anhydride(0.2 g 0.22 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹힌 후 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다. 반응용액을 여과하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자[NP(IleOEt)1.45 (AMPEG750)0.41(AEMA)0.08(AEPA)0.06]n 8.03 g (수율 72%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 2.1 내지 2.3(b, -NHCH2CH2OCOCH2 CH 2 CH 2 COOH)
δ2.67 내지 3.2(b, -NHCH 2 CH2OH, -NH(CH2CH2O)11 CH 3)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3, -OCH 2 CH 2 O2C(CH3)C=CH2),
δ 5.5(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CONHCH2CONHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 37000
< 실시예 11 >
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 )( 뎁시펩타이드 ) 포스파젠 ],
[ NP ( IleOEt ) 1.03 ( AMPEG550 ) 0.56 ( AEMA ) 0.31 ( GlyLacOEt ) 0.1 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (3.47 g, 17.8 mmol)을 트리에틸아민(10 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(2 g, 17.24 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 텝시펩타이드 (0.37 g, 1.72 mmol)을 트리에틸아민 (5 ml) 이 포함된 무수 아세토나이트릴 (30 ml)에 용해 시킨 후 반응물에 서서히 적가하여 8시간 동안 상온에서 반응시킨다. 이후, 건조시킨 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(5.31 g, 9.7 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(5 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 아미노메타아크릴레이트 염화수소(0.05 g, 0.13 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (100 ml)에 녹이고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃ 에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 전구체 고분자 폴리(디클로로포스파젠) [NP(IleOEt)1.03 (AMPEG550)0.56(AEMA)0.31(GlyLacOEt)0.1]n
3.46 g (수율 68%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.0 내지 5.1(b, -NHCH2CO2 CH(CH3)CO2CH2CH3)
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 33000
< 실시예 12 >
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸메타아크릴레이트 )( 뎁시펩타이드 ) 포스파젠 ],
[ NP ( IleOEt ) 0.98 ( AMPEG550 ) 0.50 ( AEMA ) 0.34 ( GlyLacOEt ) 0.18 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (3.30 g, 16.9 mmol)을 트리에틸아민(10 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(2 g, 17.24 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 텝시펩타이드 (0.68 g, 3.1 mmol)을 트리에틸아민 (5 ml) 이 포함된 무수 아세토나이트릴 (30 ml)에 용해 시킨 후 반응물에 서서히 적가하여 8시간동안 상온에서 반응 시킨다. 이후, 건조시킨 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(4.74 g, 8.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(5 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 아미노메타아크릴레이트 염화수소(1.934 g, 11.7 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (100 ml)에 녹이고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃ 에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 전구체 고분자 폴리(디클로로포스파젠) [NP(IleOEt)0.98 (AMPEG550)0.50(AEMA)0.34(GlyLacOEt)0.18]n
3.98 g (수율 72%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.0 내지 5.1(b, -NHCH2CO2 CH(CH3)CO2CH2CH3)
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 21000
< 비교예 1>
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜750 )( 히드록시에틸메타아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.04 ( AMPEG750 ) 0.74 ( HEMA ) 0.22 ] n
실시예 1과 같은 방법으로 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (4.09 g, 20.88 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.26 mmol), 히드록시에틸메타아크릴레이트 염화수소(0.29 g, 1.73 mmol), 분자량 750의 폴리에틸렌글라이콜(23.95 g, 31.93 mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(400 ml) 및 트리에틸아민(16 ml)을 사용하여 최종 생성물
[NP(IleOEt)1.04(AMPEG750)0.74(AEMA)0.22]n 12.18 g(수율 78%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 1.9(s, -OCH2CH2O2C(CH 3 )C=CH2),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.5(s, -OCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
δ 6.1(s, -OCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 101200
< 실시예 13>
포스파젠 고분자의 온도 감응성 솔-젤 변화 관찰
실시예 1 내지 9 및 비교예 1에서 제조된 포스파젠계 고분자들을 각각 10 중량%의 농도로 4 ℃에서 인산완충식염수(pH 7.4)에 용해시켜, 이를 자동 온도 조절 욕조(bath, TC-501)에 강도계(Brookfield DV-III+ Rheometer)의 챔버(chamber)를 넣은 다음, 전단 속도를 초당 0.1 내지 1.7로 하여 분당 0.33 ℃로 온도를 상승시키면서 이들의 온도 변화에 따른 솔-젤 거동을 관찰하였다.　 실시예 11은 온도 감응성을 테스트 한 것으로서 자외선 조사는 사용하지 않았다.
도 1은 본 발명의 포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 솔-젤 거동의 사진으로서, 상온(25℃)에서는 흐르는 용액 상태이지만 체내 온도(37℃)에서는 젤 상태인 것을 보여준다.
아래의 표 3은 본 발명의 온도 감응성 포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 젤 특성 실험 결과를 나타낸 것이다. 이와 같은 본 발명의 폴리포스파젠 고분자의 온도 변화에 따른 강도 변화를 도 2 내지 도 4에 나타내었다.
표 2에서, '젤의 최고 온도'는 고분자 수용액의 강도가 최고점에 도달하는 온도를, '젤의 최고 강도'는 고분자 수용액의 강도가 최고점에 도달했을 때의 강도를 각각 나타내는 것이며, ‘체온에서의 젤 강도’는 37 ℃에서의 고분자 수용액의 강도를 나타낸다. 표 2과 표 3에서 나타낸 조건은 체온조건이 아닌. 가장 강한 점도를 나타낸 온도이기 때문에, 실시예들이 각각 다른 온도에서의 점도를 나타낸 것이다.
고분자 구조 젤의 최고 온도
(℃)		 젤의 최고 강도
(Pa.s)
실시예 1 [NP(IleOEt)1.15(AMPEG550)0.69(AEMA)0.16]n 40 290
실시예 2 [NP(IleOEt)0.98(AMPEG550)0.60(AEMA)0.40]n 41 210
실시예 3 [NP(IleOEt)1.13(AMPEG550)0.66(AEMA)0.21]n 44 305
실시예 4 [NP(IleOEt)1.40(AMPEG750)0.38(AEMA)0.22]n 45 481
실시예 5 [NP(IleOEt)1.40(AMPEG750)0.55(AEMA)0.25]n 52 1018
실시예 6 [NP(IleOEt)1.45(AMPEG750)0.35(AEMA)0.20]n 36 156
실시예 7 [NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.61(HEMA)0.15]n 37 115
실시예 8 [NP(IleOEt)1.27(AMPEG550)0.51(GlyGly)0.09(GlyGlyAEMA)0.13]n 18 1417
실시예 9 [NP(IleOEt)1.29(AMPEG550)0.54(GlyGly)0.02(GlyGlyHEMA)0.15]n 25 807
실시예 10 [NP(IleOEt)1.45(AMPEG750)0.41(AEMA)0.08(AEPA)0.16]n 37 1375
실시예 11 [NP(IleOEt)1.03(AMPEG550)0.56(AEMA)0.31(GlyLacOEt)0.11]n 39 115
실시예 12 [NP(IleOEt)0.98(AMPEG550)0.50(AEMA)0.34(GlyLacOEt)0.18]n 37 96
비교예 1 [NP(IleOEt)1.04(AMPEG750)0.74(HEMA)0.22]n - -
상기 표 2　및 도 2 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, 치환체들의 화학양론비를 조절함으로써 넓은 범위의 최고 젤 온도 및 최고 강도를 나타내는 포스파젠계 고분자들을 얻을 수 있었다.
또한 비교예 1과 같이 친수성 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜(AMPEG)의 사슬이 길면서 치환된 양이 일정한 값 이상을 (0.7 이상) 가질 때에는 온도 변화에 의한 졸-젤 변화의 특성을 보이지 않았다. 따라서, 실시예 1 내지 9의 포스파젠계 고분자는 온도 감응성 고분자임을 확인하였다.
< 실시예 14> 자외선 조사를 이용한 가교 하이드로젤의 제조
실시예 1의 포스파젠계 고분자가 10 중량% 농도로 인산완충식염에 용해되어 있는 용액에 광개시제인 2,2-디페닐-1-피크릴하이드라질을 1 중량% 넣고, 4 ℃ 온도에서 365 nm의 자외선에 5분간 노출하여 준 후 용액 상태인 것을 확인하였다. 상기 자외선 조사로 얻어진 용액을 37 ℃에서 10분간 놓아두어 온도에 의한 하이드로젤화 및 가교 결합 반응이 충분히 일어나게 둔 후, 하이드로젤을 직경 8 mm의 원형의 틀로 찍어내어 상온상태에서 다시 솔루션으로 변하는지 관찰하였다. 상기 실험결과를 도 4에 나타냈다.
상기 실시예 1의 포스파젠계 고분자 대신에, 비교예 1의 포스파젠계 고분자를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 자외선 노출에 의해 가교 결합을 형성한 포스파젠계 고분자 하이드로젤은 온도를 낮추어도 가교 결합에 의한 그물 구조를 유지하기 때문에 젤 상태가 유지되는 것을 관찰하였다.
반면에, 비교예 1과 같이 온도 감응성에 의한 강도 변화가 일어나지 않는 포스파젠계 고분자 용액은, 가교 결합을 할 수 있는 메타아크릴레이트 치환 그룹이 실시예 1 내지 9의 메타아크릴레이트 양과 비슷하더라도 가교 결합을 형성하지 못하였고 자외선 노출 후에도 하이드로젤을 형성하지 못하고 솔루션의 형태에 머물렀다.
< 실시예 15> 가교결합 유무에 따른 하이드로젤의 강도 측정
실시예 15-1: 온도 감응성에 의한 하이드로젤 제조 ( 가교무처리 )
실시예 1 및 2의 포스파젠계 고분자를 10 중량% 농도로 인산완충식염수에 용해하였다. 광개시제를 포함하지 않은 실시예 1 및 2의 포스파젠계 고분자 용액은 37 ℃로 맞춰진 레오미터 (TA Instruments AR-2000)를 이용하여 1Hz 진동모드에서 10분간 강도를 측정하였다. 측정된 강도를 도 6에 나타냈다.
실시예 15-2: 자외선 조사 및 온도 감응성에 의한 가교 하이드로젤 제조 ( 가교처리 )
광개시제인 2,2-디페닐-1-피크릴하이드라질을 1 중량% 포함하고 있는 실시예 1 및 2의 포스파젠계 고분자를 10 중량% 농도로 인산완충식염수 용액에 용해하여 준비하였다. 광개시제를 포함한 실시예 1 및 2의 포스파젠계 고분자 용액은 4 ℃ 온도 에서 365 nm의 자외선에 5분간 노출하였고, 저온에서는 가교결합이 일어나지 않은 채 용액 상태를 유지하는 것을 먼저 확인하였다.
이후에 광개시제를 포함한 실시예 1 및 2의 포스파젠계 고분자 용액에 4 ℃ 온도에서 자외선 조사하여 얻은 용액을, 37 ℃로 맞춰진 레오미터 (TA Instruments AR-2000)를 이용하여 1Hz 진동모드에서 10분간 강도를 측정하였다. 측정된 강도를 도 6에 나타냈다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 2의 포스파젠계 고분자 용액은 자외선 조사를 이용한 가교 결합 전에서는 온도 상승에 따라 솔-젤 변이로 하이드로젤을 형성하고 각각 255 Pa.s 과 232 Pa.s 의 강도를 가졌지만, 자외선 조사를 이용한 가교 결합 후에는 하이드로젤의 강도가 10,000 Pa.s 과 18,000 Pa.s 로 현저하게 상승하였다.
< 비교예 2 > 비닐계 폴리머
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸아크릴레이트 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.06 ( AMPEG550 ) 0.60 ( Acrylate ) 0.34 ] n
건조시킨 이소류신에틸에스테르 염화수소염 (3.50 g, 17.93 mmol)을 트리에틸아민(5 ml)이 포함된 무수 트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해시킨 후, 폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.24 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹인 용액을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후 서서히 40 내지 50 ℃ 까지 온도를 올려 24시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후, 건조시킨 분자량 550의 폴리에틸렌글라이콜(3.79 g, 6.8 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(2 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액의 온도를 다시 실온으로 내리 후, 건조시킨 아미노에탄올(1.76 g, 28.9 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(2 ml)을 첨가하고 반응물에 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 전구체 고분자 폴리(디클로로포스파젠) [NP(IleOEt)1.07 (AMPEG550)0.58(AEOH)0.35]n 3.59 g (수율 70%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 2.67 내지 3.2(b, -NHCH 2 CH2OH, -NH(CH2CH2O)11 CH 3)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
평균분자량(Mw): 40000
위의 전구체 고분자 (1.5 g, 2.5 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 이 반응물에 N,N-Dicyclohexylcarbodiimide (1.04 g, 5.05 mmol), 4-(Dimethylamino) pyridine (0.74 g, 6.06 mmol) 그리고 acrylic acid (0.36 g 5.05 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다. 반응용액을 여과하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자　　 [NP(IleOEt)1.06 (AMPEG550)0.60(Acrylate)0.34]n 의 전구체 고분자 1.67 g (수율 68%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 2.67 내지 3.2(b, -NHCH 2 CH2OH, -NH(CH2CH2O)11 CH 3)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4-3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.6 내지 5.8(b, - NHCH2CH2O2CCH=CH 2 ),
δ 6.0 내지 6.2(b, - NHCH2CH2O2CCH=CH2),
δ 6.2 내지 6.4(b, - NHCH2CH2O2CCH=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 43000
< 비교예 3 > 비닐설폰계 폴리머
폴리[( 이소류신에틸에스테르 )( 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550 )( 아미노에틸비닐설폰 ) 포스파젠 ],　 [ NP ( IleOEt ) 1.05 ( AMPEG550 ) 0.59 ( Vinylsulfone ) 0.36 ] n
[NP(IleOEt)1.05(AMPEG550)0.59(Vinylsulfone)0.36]n 고분자 합성을 위한 전구체 고분자는 폴리(디클로로포스파젠) [NP(IleOEt)1.07 (AMPEG550)0.58(AEOH)0.35]n 는 비교예 2에 나타낸 것과 같은 물질을 사용하였다.
위의 전구체 고분자 (1.5 g, 2.5 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 이 반응물에 N,N-Dicyclohexylcarbodiimide (1.04 g, 5.05 mmol), 4-(Dimethylamino) pyridine (0.74 g, 6.06 mmol) 그리고 vinyl sulfone 과 thioglycolic acid (2.26 g 10.758 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 녹인 후 첨가하여 40 내지 50 ℃에서 24시간 반응시켰다. 반응용액을 여과하고 반응용액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2번 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 1200 멤브레인 (Spectrum Laboratories, Inc.) 에 넣고, 실온에서 5일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자　　 [NP(IleOEt)1.05(AMPEG550)0.59(Vinylsulfone)0.36]n 1.50 g (수율 63%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3 )CH2 CH 3 )COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2 CH3)COOCH2 CH 3 ),
δ 1.4 내지 1.8(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ2.67 내지 3.2(b, -NHCH 2 CH2OH, -NH(CH2CH2O)11 CH 3)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.4 -3.9(b, -NH(CH 2 CH 2 O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.9 내지 4.3(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)COOCH 2 CH3),
δ 6.2 내지 6.4(b, - NHCH2CH2O2CCH2SCH2CH2SO2CH=CH 2 ),
δ 6.4 내지 6.6(b, - NHCH2CH2O2CCH2SCH2CH2SO2CH=CH 2 ),
δ 6.2 내지 6.4(b, - NHCH2CH2O2CCH2SCH2CH2SO2CH=CH 2 ),
평균분자량(Mw): 38000
< 실시예 16> 자외선 조사후 저온 가교 형성 시험
실시예 16-1: 자외선 조사후 저온 보관 시험
본 발명은 폴리포스파젠계 하이드로젤은 치환기에 메타아크릴레이트가 포함된 고분자가 온도 감응성을 가지며 화학적 가교 결합의 반응이 체온 이상에 도달하였을 때에만 수행되는 지를 시험하고자 하였다.
본 발명의 실시예 1의 포스파젠계 고분자를 10 중량%의 농도로 4 ℃에서 인산완충식염수(pH 7.4)에 용해시키고 4 ℃ 온도에서 365 nm의 자외선을 10분 이상 쬐어서 가교결합을 일으키는지 관찰하였고, 4 ℃ 온도에서 자외선 조사 후에도 솔루션 상태를 유지하는 특성을 확인하고자 표 3에서 나타낸 포스파젠계 고분자 용액을 위와 동일한 방법으로 준비하여 2시간 동안 비교 관찰하였다.
고분자 구조 젤 최고온도
(℃)		 젤 최고강도
(Pa.s)
실시예 1 [NP(IleOEt)1.15(AMPEG550)0.69(AEMA)0.16]n 40 290
비교예 2 [NP(IleOEt)1.06(AMPEG550)0.60(Acrylate)0.34]n 39 122
비교예 3 [NP(IleOEt)1.05(AMPEG550)0.59(Vinylsulfone)0.36]n 41 172
도 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 같이 메타아크릴레이트를 치환제로 가지는 포스파젠 고분자 용액은 4 ℃에서 자외선에 노출되어도 가교 결합을 일으키지 않았고, 온도를 올려주지 않은 상태에서는 1시간 이상 솔루션의 형태를 유지하였고 1시간 이후에도 형태의 변화가 없었다. 반면에 비교예 2의 아크릴레이트계 포스파젠계 고분자와 비교예 3의 비닐설폰기를 치환체로 가진 포스파젠계 고분자 용액은 4 ℃에서 일정 시간 이상 자외선에 노출한 결과, 온도 상승 없이도 10분 이상 지난 시점에서 서서히 가교 결합을 형성되면서 물성이 변화하였다.
실시예 16-2: 자외선 조사후 온도 상승 시험
실시예 16-1과 실질적으로 동일한 방법으로 4 ℃ 온도에서 365 nm의 자외선을 10분 이상 쬐어서 가교결합을 일으키는지 관찰하였다. 이후 4 ℃에서 자외선에 노출시킨 실시예 1의 포스파젠계 고분자 용액을 37 ℃에서 10분간 놓아둔 후 가교 하이드로젤을 형성하는 것을 관찰하였고 가교 결합 반응으로 인한 하이드로젤의 특징적인 색변화를 관찰할 수 있었다. 실험결과를 도 7에 나타냈다. 도 7은 본 발명의 온도감응 및 가교성 포스파젠계 고분자가 메타아크릴레이트 치환체를 가졌을 때에만 자외선에 노출되어도 저온에서 솔루션 상태를 유지하는 것과, 온도를 올려주면 가교 결합을 형성하는 모습을 보여주는 것이다.
< 실시예 17>
자외선 조사후 체온이상에서의 시간에 따른 젤의 강도 변화 관찰
실시예 17-1: 자외선 조사후 저온 보관 시험
본 발명의 목적에서와 같이 온도 감응성을 가지며 화학적 가교 결합의 반응이 체온 이상에 도달하였을 때에만 서서히 일어나도록 고안된 폴리포스파젠계 하이드로젤 온도별 강도 변화를 관찰하였다.
실시예 1의 포스파젠계 고분자를 10 중량% 농도로 인산완충식염에 용해하였고 광개시제인 2,2-디페닐-1-피크릴하이드라질을 1 중량% 넣고 4 ℃ 온도에서 365 nm의 자외선에 5분간 노출하여 준 후 4 ℃에서 시간에 따라 관찰한 결과 24시간 후에도 가교 결합이 발생하지 않고 솔루션의 상태를 유지하였다. 측정된 강도를 도 8에 나타냈다.
실시예 17-2: 자외선 조사후 체온 보관 시험
상기 실시예 17-1과 실질적으로 동일한 방법으로 4 ℃ 온도에서 365 nm의 자외선을 10분 이상 조사하였다.
4 ℃ 온도에서 자외선에 5분간 노출한 후 경과시간이 각각 1분, 10분, 20분, 30분 또는 60분 동안 37 ℃에서 가교 결합이 형성되도록 둔 후 저장탄성을 측정하여 가교 결합정도 및 하이드로젤의 강도를 측정하였다. 측정된 강도를 도 7에 나타냈다.
상기 도 8에서 나타낸 바와 같이, 자외선 조사후 37 ℃로 온도를 올려준 후 1분안에 강도를 측정하였을 때는 자외선 노출 없이 온도 감응성에 의한 하이드로젤을 형성하였을 때와 동일한 강도를 보여주었고, 10분 이상에서부터 가교 결합에 의해 증가된 강도 변화를 관찰하였다. 가교 결합에 의한 하이드로젤의 강도 변화는 시간에 따라 점차 증가하였고 1시간 이후부터는 현저한 강도의 증가는 관찰 되지 않았다.

Claims (18)

  1. 온도 감응성에 따른 솔-젤 전이특성을 갖는 화학식 1의 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물을 포함하는 피부 충진용 조성물:
    [화학식 1]
    [NP(NHPEG)a (B)b(R3)c(D)d]n
    상기 식에서
    NHPEG은 아미노알콕시폴리에틸렌글리콜이고, 상기 알콕시는 C1-C6 지방족 알콕시이며, 폴리에틸렌글리콜은 평균 중합도(m)가 5 내지 60 인 (CH2CH2O)m로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드이며,
    B는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬이며,
    R3는 자외선 가교형 메타아크릴레이트계 작용기로서, R3는 알킬메타아크릴레이트 또는 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트이며, 상기 알킬기는 C1-C30 직쇄 알킬기로서, 상기 알킬기는 수소, 히드록시기, 올리고펩티드 및 아미노기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
    D는 에틸-2-(O-글리실)글리콜레이트, 에틸-2-(O-글리실)락테이트, 또는 글리실글리신이며,
    a, b, c 및 d는 각 치환체의 화학양론비이며, a 및 b 는 각각 0.01 내지 1.9의 실수 값을 가지고, d는 0 내지 1.9의 실수 값을 가지며, a + b + c + d = 2.0이며,
    n은 폴리포스파젠의 중합도로서 3 내지 100,000의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    B는 페닐알라닌 에틸에스테르, 글리신 벤질에스테르 또는 이소류신 에틸에스테르이며,
    R3는 에틸 메타아크릴레이트, 부틸메타아크릴레이트, 프로필메타아크릴레이트, 헥실메타아크릴레이트, 글리신 에틸메타아크릴레이트, 또는 에틸렌글리콜이며,
    D는 에틸-2-(O-글리실)글리콜레이트, 에틸-2-(O-글리실)락테이트, 또는 글리실글리신인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 조성물:
    Figure 112015115752685-pat00004

  4. 제 1 항에 있어서, 광개시제를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은,
    상기 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물이 용매에 용해된 용액,
    4 ℃ 내지 20 ℃ 온도범위 조건에서 자외선을 조사하여 얻어지는 자외선 조사물, 또는
    자외선 조사없이 30 ℃ 내지 37 ℃ 온도범위 조건하에서 솔-젤 변이로 얻어지며 37 ℃ 온도에서 측정한 조성물의 강도가 80 내지 3,000 Pa.s 인 하이드로젤인, 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물에 대해 4 ℃ 내지 20 ℃ 온도범위에서 자외선 조사 및 30 ℃ 내지 37 ℃ 온도범위에서 솔-젤 변이와 가교결합을 형성한 가교 하이드로젤인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 37 ℃ 온도에서 측정한 강도가 3,000 내지 50,000 Pa.s인 가교 하이드로젤을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물의 솔-젤 변이와 가교결합은 비가역적인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물은 전체 조성물 100중량%를 기준으로, 5 내지 30 중량%로 포함되는 것인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 전체 조성물 100중량%를 기준으로, 0.1 내지 1중량%로 광개시제를 포함하는 것인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 주사제인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 줄기세포, 약물, 보톡스, 항산화물질, 소염진통제 및 비타민으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 온도 감응성에 따른 솔-젤 전이특성을 갖는 화학식 1의 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물, 광개시제 및 용매를 포함하는 조성물에, 4 ℃ 내지 20 ℃ 온도범위에서 자외선을 조사하여 자외선 조사물을 얻고,
    상기 자외선 조사물의 온도범위를 30 ℃ 내지 37 ℃ 로 조정하여, 솔-젤 변이와 가교결합을 형성시키는 단계를 포함하는
    가교 하이드로젤을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [NP(NHPEG)a(B)b(R3)c(D)d]n
    상기 식에서
    NHPEG은 아미노알콕시폴리에틸렌글리콜이고, 상기 알콕시는 C1-C6 지방족 알콕시이며, 폴리에틸렌글리콜은 평균 중합도(m)가 5 내지 60인 (CH2CH2O)m로 표시되는 폴리에틸렌옥사이드이며,
    B는 글리신, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 알라닌 및 발린으로 이루어지는 군에서 선택된 소수성 아미노산의 알킬 에스테르이고, 상기 알킬기는 C1-C6 지방족 알킬이며,
    R3는 자외선 가교형 메타아크릴레이트계 작용기로서, R3는 알킬메타아크릴레이트, 또는 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트이며, 상기 알킬기는 C1-C30 직쇄 알킬기로서, 상기 알킬기는 수소, 히드록시기, 올리고펩티드 및 아미노기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
    D는 에틸-2-(O-글리실)글리콜레이트, 에틸-2-(O-글리실)락테이트, 또는 글리실글리신이며,
    a, b, c 및 d는 각 치환체의 화학양론비이며, a 및 b 는 각각 0.01 내지 1.9의 실수 값을 가지고, d는 0 내지 1.9의 실수 값을 가지며, a + b + c + d = 2.0이며,
    n은 폴리포스파젠의 중합도로서 3 내지 100,000의 정수이다.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    B는 페닐알라닌 에틸에스테르, 글리신 벤질에스테르 또는 이소류신 에틸에스테르이며,
    R3는 에틸 메타아크릴레이트, 부틸메타아크릴레이트, 프로필메타아크릴레이트, 헥실메타아크릴레이트, 글리신 에틸메타아크릴레이트, 또는 에틸렌글리콜이며,
    D는 에틸-2-(O-글리실)글리콜레이트, 에틸-2-(O-글리실)락테이트, 또는 글리실글리신인, 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 방법:
    Figure 112015115752685-pat00005

  16. 제 13 항에 있어서, 상기 자외선 조사는 6 W 강도의 자외선을 5분 내지 30분 동안 조사하는 것인 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 가교 하이드로젤은 37 ℃ 온도에서 측정한 강도가 3,000 내지 50,000 Pa.s인 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 전체 조성물 100중량%를 기준으로, 5 내지 30 중량%의 메타아크릴계 폴리포스파젠 화합물과 0.1 내지 1중량%의 광개시제를 포함하는 것인 방법.
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