JP2007111300A - 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来の局所投与型徐放性製剤は、非生体内分解性、硬化時間の制御が困難であるなどの問題を解決した局所投与型徐放性製剤担体を提供する。
【解決手段】生体分解性高分子を基材とし有機酸誘導体を架橋剤とする、シリンジ等による局所投与に適した性状を有する担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。基材および担体の種類・濃度、基材を溶解させる際に用いるリン酸緩衝溶液などの溶媒の種類と濃度、有機酸誘導体よりなる架橋剤の種類および濃度の変化によって、硬化時間や物理化学的特性を制御できる。
【選択図】なし
【解決手段】生体分解性高分子を基材とし有機酸誘導体を架橋剤とする、シリンジ等による局所投与に適した性状を有する担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。基材および担体の種類・濃度、基材を溶解させる際に用いるリン酸緩衝溶液などの溶媒の種類と濃度、有機酸誘導体よりなる架橋剤の種類および濃度の変化によって、硬化時間や物理化学的特性を制御できる。
【選択図】なし
Description
本発明は、生体分解性高分子を基材とし、有機酸誘導体を架橋剤とする、シリンジによ
る局所投与に適した性状を有する担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分解
吸収性医用材料に関する。
る局所投与に適した性状を有する担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分解
吸収性医用材料に関する。
薬剤を局所的に投与することにより副作用を軽減させる製剤として、局所投与型薬剤の
研究開発が行われている。従来の局所投与型薬剤として開発されているものの多くは非生
体内分解性材料を用いたものであり、生体内分解性を有するものも埋め込み型徐放製剤、
高分子を有機溶媒に溶解させたゲル状の製剤やペースト状のシリンジ等による局所投与型
製剤である。
研究開発が行われている。従来の局所投与型薬剤として開発されているものの多くは非生
体内分解性材料を用いたものであり、生体内分解性を有するものも埋め込み型徐放製剤、
高分子を有機溶媒に溶解させたゲル状の製剤やペースト状のシリンジ等による局所投与型
製剤である。
埋め込み型徐放製剤としては、特開平６−３２１８０３号公報に水溶性ペプチドホルモ
ンの徐放性製剤が開示されている。ここに開示された発明は、本質的に水不溶性の生体内
分解性高分子により構成された外径10mm以下の少なくとも一つの開放端を有する筒状部材
に、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、フィブリン等の賦形剤及び生理活性を有する水
溶性ペプチドホルモンを含む芯材から成る、埋め込み型徐放性製剤である。この製剤にお
いては、長期にわたり薬剤を徐放させることができ、薬剤放出後も筒状部材の摘出手術が
不要であるという利点がある。しかしながら、埋め込む際には手術を要し、また筒状部材
を製造するのに複雑な操作を要する。
ンの徐放性製剤が開示されている。ここに開示された発明は、本質的に水不溶性の生体内
分解性高分子により構成された外径10mm以下の少なくとも一つの開放端を有する筒状部材
に、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、フィブリン等の賦形剤及び生理活性を有する水
溶性ペプチドホルモンを含む芯材から成る、埋め込み型徐放性製剤である。この製剤にお
いては、長期にわたり薬剤を徐放させることができ、薬剤放出後も筒状部材の摘出手術が
不要であるという利点がある。しかしながら、埋め込む際には手術を要し、また筒状部材
を製造するのに複雑な操作を要する。
ゲル状製剤及びペースト状製剤は、歯周組織再生を助けるための方法及び組成物として
、水への溶解度が低い有機溶媒を用いた徐放性の組成物が特表平８−５１１５２８号公報
に開示されている。しかし、水への溶解度が低い有機溶媒を用いたゲルは、投与後、速や
かに硬化するようなものにはならない上に、生体内への投与に用いることができない。
、水への溶解度が低い有機溶媒を用いた徐放性の組成物が特表平８−５１１５２８号公報
に開示されている。しかし、水への溶解度が低い有機溶媒を用いたゲルは、投与後、速や
かに硬化するようなものにはならない上に、生体内への投与に用いることができない。
さらにゲル状製剤のもう一つの例として、特開平１０−２３６９８４号公報に徐放性局
所送達製剤が開示されている。ここに開示された発明は、フィブリノゲン、カルボキシル
基を有する多糖類もしくはその塩及び薬剤の混合液に生理的因子、例えば、2価のカルシ
ウムイオン及びトロンビンを含む溶液を加えてなる徐放性局所送達製剤である。この製剤
においては、ゲル状のインプラントの作製及び特開昭５０−１５２６４１号公報の方法に
準じてY字ピースを用いることによってシリンジ等による局所投与も可能である利点があ
る。しかし、ゲル形成における架橋反応は非共有結合的なものであることから、ゲルの強
度は小さく、必ずしも満足の行くものではない。
所送達製剤が開示されている。ここに開示された発明は、フィブリノゲン、カルボキシル
基を有する多糖類もしくはその塩及び薬剤の混合液に生理的因子、例えば、2価のカルシ
ウムイオン及びトロンビンを含む溶液を加えてなる徐放性局所送達製剤である。この製剤
においては、ゲル状のインプラントの作製及び特開昭５０−１５２６４１号公報の方法に
準じてY字ピースを用いることによってシリンジ等による局所投与も可能である利点があ
る。しかし、ゲル形成における架橋反応は非共有結合的なものであることから、ゲルの強
度は小さく、必ずしも満足の行くものではない。
本発明者らは、生体分解性高分子とジカルボン酸のカルボキシル基を２つ、及びトリカ
ルボン酸のカルボキシル基を２つ及び３つが電子吸引性基により活性化された有機酸誘導
体よりなる、硬化時間を制御することができる二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材
料を開発した（特許文献４〜７参照。）。
ルボン酸のカルボキシル基を２つ及び３つが電子吸引性基により活性化された有機酸誘導
体よりなる、硬化時間を制御することができる二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材
料を開発した（特許文献４〜７参照。）。
本発明の課題は、上述の問題点を解決するために、本発明者らが開発した生体内分解吸
収性粘着性医用材料を基材として、シリンジによる局所投与型徐放性生体内分解吸収性医
用材料を開発することである。
収性粘着性医用材料を基材として、シリンジによる局所投与型徐放性生体内分解吸収性医
用材料を開発することである。
上述の問題点を解決するために、本発明では、本発明者らが開発した生体内分解吸収性
粘着性医用材料に薬剤を混合することにより、シリンジによる局所投与に適した性状を有
する局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料を開発した。
粘着性医用材料に薬剤を混合することにより、シリンジによる局所投与に適した性状を有
する局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料を開発した。
すなわち、本発明は、生体分解性高分子を基材とし、ジカルボン酸のカルボキシル基の
２つ、又はトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つが電子吸引性基により活性化
された有機酸誘導体を架橋剤とする担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分
解吸収性医用材料からなる。
２つ、又はトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つが電子吸引性基により活性化
された有機酸誘導体を架橋剤とする担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分
解吸収性医用材料からなる。
本発明におけるシリンジによる局所投与に適した性状とは、生体分解性高分子を溶解し
た水溶液又は塩緩衝溶液と前記有機酸誘導体の粉末又は水溶液若しくは有機溶媒溶液の混
合溶液からなる担体中に薬剤を含有したものが17Gから27G注射針を抵抗無く通過する液体
又はゾル状態であることを意味する。
た水溶液又は塩緩衝溶液と前記有機酸誘導体の粉末又は水溶液若しくは有機溶媒溶液の混
合溶液からなる担体中に薬剤を含有したものが17Gから27G注射針を抵抗無く通過する液体
又はゾル状態であることを意味する。
本発明に用いられる薬剤には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。
本発明の局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料は、生体親和性が極めて高く、硬
化時間の制御が可能でかつシリンジによって容易に投与が可能であることから、低侵襲な
病巣局所への投与が可能となる。
化時間の制御が可能でかつシリンジによって容易に投与が可能であることから、低侵襲な
病巣局所への投与が可能となる。
本発明の局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料とは、生体分解性高分子、活性化
された有機酸誘導体及び生理活性薬剤を含有してなるものであり、制御し得るある一定時
間後に硬化する性質を有することを特徴とする。
された有機酸誘導体及び生理活性薬剤を含有してなるものであり、制御し得るある一定時
間後に硬化する性質を有することを特徴とする。
本発明における硬化とは、生体分解性高分子と有機酸誘導体との化学反応により硬化し
て流動性がなくなることを意味する。
て流動性がなくなることを意味する。
本発明における生体分解性高分子としては、コラーゲン、ゼラチン、血清アルブミン、
エラスチン、アクチン、ケラチン、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、デプシペプチド等
及びその誘導体、リコンビナントタンパク質からなる群より選ばれた少なくとも1種又は2
種以上が好ましい。
エラスチン、アクチン、ケラチン、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、デプシペプチド等
及びその誘導体、リコンビナントタンパク質からなる群より選ばれた少なくとも1種又は2
種以上が好ましい。
前記生体分解性高分子は、分子内にアミノ基を有しており、有機酸誘導体架橋剤との反
応に適した基材である。
応に適した基材である。
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体としては、ジ又はトリカルボン酸のカル
ボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１個以上修飾したものが挙げられる。
ボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１個以上修飾したものが挙げられる。
また、これら生体分解性高分子の重量平均分子量は、シリンジによる注入に適した性状
を損なわないという観点から、５００〜１０００００程度が好ましい。
を損なわないという観点から、５００〜１０００００程度が好ましい。
また、生体分解性高分子を溶解する溶媒は、蒸留水又は塩緩衝溶液の１種又は２種以上
の組み合わせが挙げられる。生体分解性高分子の溶液を調製する際の溶液濃度は、徐放性
及びシリンジによる注入という観点から、０．１重量％以上が好ましく、１０〜５０重量
％がより好ましい。
の組み合わせが挙げられる。生体分解性高分子の溶液を調製する際の溶液濃度は、徐放性
及びシリンジによる注入という観点から、０．１重量％以上が好ましく、１０〜５０重量
％がより好ましい。
生体分解性高分子の溶液を調製する際の塩緩衝溶液には特に限定はないが、リン酸塩、
ホウ酸塩、Tris塩酸塩、及びアミノエタンスルホン酸塩が挙げられる。塩緩衝液の濃度は
、０．０１Mから１０Mであり、０．１〜１．０Mがより好ましい。
ホウ酸塩、Tris塩酸塩、及びアミノエタンスルホン酸塩が挙げられる。塩緩衝液の濃度は
、０．０１Mから１０Mであり、０．１〜１．０Mがより好ましい。
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体は、ジカルボン酸のカルボキシル基の２
つ、及びトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つを電子吸引基で修飾したもので
ある。ジ又はトリカルボン酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、cis-アコニ
ット酸、コハク酸、フマル酸、α-ケトグルタル酸、酒石酸、又はこれらの誘導体が挙げ
られ、電子吸引性基にはスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、イ
ミダゾールイル、ニトロフェニル、及びトレジル基のうち少なくとも1種類を用いる。
つ、及びトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つを電子吸引基で修飾したもので
ある。ジ又はトリカルボン酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、cis-アコニ
ット酸、コハク酸、フマル酸、α-ケトグルタル酸、酒石酸、又はこれらの誘導体が挙げ
られ、電子吸引性基にはスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、イ
ミダゾールイル、ニトロフェニル、及びトレジル基のうち少なくとも1種類を用いる。
このように本発明は、生体分解性高分子を溶解した塩緩衝溶液と有機酸誘導体の粉末又
は水溶液若しくは有機溶媒溶液を架橋剤として用いる。
は水溶液若しくは有機溶媒溶液を架橋剤として用いる。
有機酸誘導体は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸0.001〜10重量％に対し、N-ヒドロ
キシスクシンイミドを0.001〜10重量％、カルボジイミド誘導体を0.001〜10重量％の割合
で用い、反応時間は１〜48時間、反応温度0〜100℃の適宜条件を選択して得られる。得ら
れた有機酸誘導体は、アルコールを用いた再結晶によって精製され、粉末として得られる
。
キシスクシンイミドを0.001〜10重量％、カルボジイミド誘導体を0.001〜10重量％の割合
で用い、反応時間は１〜48時間、反応温度0〜100℃の適宜条件を選択して得られる。得ら
れた有機酸誘導体は、アルコールを用いた再結晶によって精製され、粉末として得られる
。
なお、カルボジイミド誘導体としては1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（EDC）、1-シクヘキシル-3-(2-モノホリノエチル)カルボジイミド・
メト-p-トルエンスルホン酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いることが
できる。また、反応溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）を用いることができる。
ボジイミド・塩酸塩（EDC）、1-シクヘキシル-3-(2-モノホリノエチル)カルボジイミド・
メト-p-トルエンスルホン酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いることが
できる。また、反応溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）を用いることができる。
また、有機酸誘導体の再結晶による精製のために用いられるアルコールとしては、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、
１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、イソブチルアルコール,tert−ブチルア
ルコールを用いることができる。
ルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、
１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、イソブチルアルコール,tert−ブチルア
ルコールを用いることができる。
硬化させるために用いる有機酸誘導体の濃度は、シリンジによる注入に適した性状を損
なわないという観点から、生体分解性高分子の溶液1gに対して0.01〜1000mmolが好ましく
、10〜200mmolがより好ましい。例えば、生体高分子溶液１ｇに対し有機酸誘導体0.1mmol
を添加した場合、硬化時間は約20〜180秒程度であり、硬化前の混合溶液はシリンジによ
る注入に適した性状、すなわち流動性を有する液体もしくはゾル状態である。
なわないという観点から、生体分解性高分子の溶液1gに対して0.01〜1000mmolが好ましく
、10〜200mmolがより好ましい。例えば、生体高分子溶液１ｇに対し有機酸誘導体0.1mmol
を添加した場合、硬化時間は約20〜180秒程度であり、硬化前の混合溶液はシリンジによ
る注入に適した性状、すなわち流動性を有する液体もしくはゾル状態である。
生体分解性高分子の溶液と有機酸誘導体の混合方法は特に限定されないが、例えば使用
直前に小型のミキサー等を用いることができる。
直前に小型のミキサー等を用いることができる。
本発明に用いられる薬剤には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。抗癌
剤としては、塩酸ドキソルビシン、塩酸ペプロマイシン、塩酸ナイトロジェンマスタード
−Ｎ−オキシド、シクロファスファミド、チオデパ、カルボコン、塩酸ニムスチン、塩酸
ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチ
ンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、エトポシド、テニポシド、塩酸イリノテカン、
硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩
酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ペントスタチン、
ジゾフィラン、ポルフィマーナトリウム、イファスファミド、カタルバジン、メルカプト
プリン、チオイノシン、シタラビン、エノシタビン、フルオロウラシル、テガフール、塩
酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンＣ、アクチノマイシ
ン、塩酸ブレオマイシン、タキソールが挙げられる。
剤としては、塩酸ドキソルビシン、塩酸ペプロマイシン、塩酸ナイトロジェンマスタード
−Ｎ−オキシド、シクロファスファミド、チオデパ、カルボコン、塩酸ニムスチン、塩酸
ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチ
ンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、エトポシド、テニポシド、塩酸イリノテカン、
硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩
酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ペントスタチン、
ジゾフィラン、ポルフィマーナトリウム、イファスファミド、カタルバジン、メルカプト
プリン、チオイノシン、シタラビン、エノシタビン、フルオロウラシル、テガフール、塩
酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンＣ、アクチノマイシ
ン、塩酸ブレオマイシン、タキソールが挙げられる。
以下、実施例を挙げることにより、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる
実施例に何ら限定されるものではない。
実施例に何ら限定されるものではない。
生体分解性高分子としてヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を用い、電子吸引基により修飾
された有機酸誘導体としてN-ヒドロキシスクシンイミドによってカルボキシル基を修飾さ
れた酒石酸誘導体（TAD）を用いた。
された有機酸誘導体としてN-ヒドロキシスクシンイミドによってカルボキシル基を修飾さ
れた酒石酸誘導体（TAD）を用いた。
実施例１〜３
３３重量%（実施例１）、３４重量%（実施例２）、３５重量%（実施例３）のＨＳＡの
０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに塩酸ドキソルビシン（DOX）１．６
６８ｍｇを加えて、さらにTAD０．１ｍｍｏｌを添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製
した。
３３重量%（実施例１）、３４重量%（実施例２）、３５重量%（実施例３）のＨＳＡの
０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに塩酸ドキソルビシン（DOX）１．６
６８ｍｇを加えて、さらにTAD０．１ｍｍｏｌを添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製
した。
実施例４〜５
３５重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに塩酸ドキソ
ルビシン（DOX）１．６６８ｍｇを加えて、さらにＴＡＤをそれぞれ０．５ｍｍｏｌ（実
施例４）、０．７５ｍｍｏｌ（実施例５）を添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製した
。
３５重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに塩酸ドキソ
ルビシン（DOX）１．６６８ｍｇを加えて、さらにＴＡＤをそれぞれ０．５ｍｍｏｌ（実
施例４）、０．７５ｍｍｏｌ（実施例５）を添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製した
。
実施例１〜５を被験物質として、硬化時間の測定を行った。すなわち、37℃における各
被験物質の貯蔵弾性率（G’）と損失弾性率（G’’）の時間変化をRheorometer(Haake RS
1 Rheometer; Thermo Electron)により測定し、G’とG’’の交点を硬化点として評価を
行った。硬化時間測定の結果を表１に示す。
被験物質の貯蔵弾性率（G’）と損失弾性率（G’’）の時間変化をRheorometer(Haake RS
1 Rheometer; Thermo Electron)により測定し、G’とG’’の交点を硬化点として評価を
行った。硬化時間測定の結果を表１に示す。
表１の実施例１〜５の比較より、ＨＳＡ濃度が高くなるほど硬化時間が早くなることが
明らかとなった。また、実施例３〜５の比較より、一定濃度のＨＳＡ濃度では、ＴＡＤ濃
度が高くなるほど硬化時間が早くなることも明らかとなった。つまり、本発明の局所投与
型徐放性生体内分解吸収性医用材料の担体を形成する混合溶液は、シリンジによる注入に
適した性状、すなわち硬化時間が２０〜６００秒の範囲内で制御できることが示された。
明らかとなった。また、実施例３〜５の比較より、一定濃度のＨＳＡ濃度では、ＴＡＤ濃
度が高くなるほど硬化時間が早くなることも明らかとなった。つまり、本発明の局所投与
型徐放性生体内分解吸収性医用材料の担体を形成する混合溶液は、シリンジによる注入に
適した性状、すなわち硬化時間が２０〜６００秒の範囲内で制御できることが示された。
実施例６〜７
３５重量%のHSAの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇにＴＡＤをそれぞ
れ０．７５ｍｍｏｌ（実施例６）、０．１ｍｍｏｌ（実施例７）と塩酸ドキソルビシン（
ＤＯＸ）０．３２ｍｇを混合し、φ＝１３ｍｍ, 長さ＝４．８ｍｍの円筒状のゲルを作製
した。
３５重量%のHSAの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇにＴＡＤをそれぞ
れ０．７５ｍｍｏｌ（実施例６）、０．１ｍｍｏｌ（実施例７）と塩酸ドキソルビシン（
ＤＯＸ）０．３２ｍｇを混合し、φ＝１３ｍｍ, 長さ＝４．８ｍｍの円筒状のゲルを作製
した。
実施例８〜９
３４重量%（実施例８）、３３重量%（実施例９）のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．４）０．８ｇにＴＡＤを０．１ｍｍｏｌと塩酸ドキソルビシン（ＤＯＸ）０．
３２ｍｇを混合し、φ＝１３ｍｍ, 長さ＝４．８ｍｍの円筒状のゲルを作製した。
３４重量%（実施例８）、３３重量%（実施例９）のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．４）０．８ｇにＴＡＤを０．１ｍｍｏｌと塩酸ドキソルビシン（ＤＯＸ）０．
３２ｍｇを混合し、φ＝１３ｍｍ, 長さ＝４．８ｍｍの円筒状のゲルを作製した。
実施例６〜９を被験物質として、シリンジによる注入後の硬化体からの薬剤放出特性を
評価するために、０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）１００ｍｌ中におけるｉｎ
ｖｉｔｒｏによる薬剤の溶出を測定した。被験物質を３７℃、０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．４）１００ｍｌ中に浸し、外液を経時的に採取後、外液を定量するまでー２０
℃で保管した。ＤＯＸ濃度の測定は、蛍光分光光度計（ＦＰ−２０２０、日本分光）を用
いて励起波長４７０ｎｍ、測定波長５８５ｎｍで行った。
評価するために、０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）１００ｍｌ中におけるｉｎ
ｖｉｔｒｏによる薬剤の溶出を測定した。被験物質を３７℃、０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．４）１００ｍｌ中に浸し、外液を経時的に採取後、外液を定量するまでー２０
℃で保管した。ＤＯＸ濃度の測定は、蛍光分光光度計（ＦＰ−２０２０、日本分光）を用
いて励起波長４７０ｎｍ、測定波長５８５ｎｍで行った。
ＤＯＸの測定条件は以下の通りである。
測定条件；ＨＰＬＣカラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ４．６×１００ｍｍ （ナカライテス
ク株式会社）、移動相：水／アセトニトリル／酢酸＝７７／２２／１、カラム温度：４０
℃、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、励起波長：４７０ｎｍ、検出波長：５８５ｎｍ
測定条件；ＨＰＬＣカラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ４．６×１００ｍｍ （ナカライテス
ク株式会社）、移動相：水／アセトニトリル／酢酸＝７７／２２／１、カラム温度：４０
℃、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、励起波長：４７０ｎｍ、検出波長：５８５ｎｍ
溶出試験の結果を図１に示す。それぞれの被験物質（実施例６〜９）は長時間にわたり
、ＤＯＸの徐放性を示すことが明らかとなった。また、ＨＳＡ濃度もしくはＴＡＤ濃度の
変化によってＤＯＸの徐放性が異なることから、徐放性の制御が可能であることが明らか
となった。これは、各被験物質の架橋密度の違いにより得られたものである。
、ＤＯＸの徐放性を示すことが明らかとなった。また、ＨＳＡ濃度もしくはＴＡＤ濃度の
変化によってＤＯＸの徐放性が異なることから、徐放性の制御が可能であることが明らか
となった。これは、各被験物質の架橋密度の違いにより得られたものである。
実施例１０〜１５
３０重量%（実施例１０）、３３重量%（実施例１１）、３５重量%（実施例１２）、３
８重量%（実施例１３）、４０重量%（実施例１４）、４４重量%（実施例１５）のＨＳＡ
の０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに急性骨髄性白血病治療薬として認
可されている合成レチノイドであるＡｍ８０を０．１ｍｇ／０．５ｇＨＳＡ−ＴＡＤゲル
となるように加え、さらにＴＡＤを０．１ｍｍｏｌ加えることにより、φ＝１０ｍｍ, 厚
さ＝０．５ｍｍの円形膜状のゲルを作製した。この際の実施例１０〜１５調製時における
硬化時間はそれぞれ、１１６．３秒、１０９．２秒、７２．９秒、５６．７秒、３１．５
秒、２５．７秒であり、硬化前は流動性を有する性状を示した。
３０重量%（実施例１０）、３３重量%（実施例１１）、３５重量%（実施例１２）、３
８重量%（実施例１３）、４０重量%（実施例１４）、４４重量%（実施例１５）のＨＳＡ
の０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．８ｇに急性骨髄性白血病治療薬として認
可されている合成レチノイドであるＡｍ８０を０．１ｍｇ／０．５ｇＨＳＡ−ＴＡＤゲル
となるように加え、さらにＴＡＤを０．１ｍｍｏｌ加えることにより、φ＝１０ｍｍ, 厚
さ＝０．５ｍｍの円形膜状のゲルを作製した。この際の実施例１０〜１５調製時における
硬化時間はそれぞれ、１１６．３秒、１０９．２秒、７２．９秒、５６．７秒、３１．５
秒、２５．７秒であり、硬化前は流動性を有する性状を示した。
実施例１０〜１５を被験物質として、０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）１０ｍ
ｌ中におけるｉｎ ｖｉｔｒｏによる薬剤の溶出を測定した。被験物質を３７℃、０．１
Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に浸し、外液を経時的に採取後、外液を定
量するまで−２０℃で保管した。Ａｍ８０濃度の測定は、紫外可視検出器（ＵＶ−２０７
０、日本分光）を用いて検出波長２８６ｎｍにより行った。
ｌ中におけるｉｎ ｖｉｔｒｏによる薬剤の溶出を測定した。被験物質を３７℃、０．１
Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中に浸し、外液を経時的に採取後、外液を定
量するまで−２０℃で保管した。Ａｍ８０濃度の測定は、紫外可視検出器（ＵＶ−２０７
０、日本分光）を用いて検出波長２８６ｎｍにより行った。
Ａｍ８０の測定条件は以下の通りである。測定条件；ＨＰＬＣカラム：ＣＯＳＭＯＳＩ
Ｌ ４．６×１００ｍｍ （ナカライテスク株式会社）、移動相：５％酢酸水溶液／アセ
トニトリル＝３５／６５、カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２８
６ｎｍ
Ｌ ４．６×１００ｍｍ （ナカライテスク株式会社）、移動相：５％酢酸水溶液／アセ
トニトリル＝３５／６５、カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２８
６ｎｍ
溶出試験の結果を図２に示す。それぞれの被験物質（実施例１０〜１５）はおよそ２４
時間にわたり、Ａｍ８０を徐放することが明らかとなった。また、実施例６〜９の場合と
同様、ＨＳＡ濃度もしくはＴＡＤ濃度の変化によってＡｍ８０徐放性が異なることから、
徐放性の制御が可能であることが明らかとなった。これも、各被験物質の架橋密度の違い
により得られたものである。
時間にわたり、Ａｍ８０を徐放することが明らかとなった。また、実施例６〜９の場合と
同様、ＨＳＡ濃度もしくはＴＡＤ濃度の変化によってＡｍ８０徐放性が異なることから、
徐放性の制御が可能であることが明らかとなった。これも、各被験物質の架橋密度の違い
により得られたものである。
本発明は、硬化時間をコントロールできる、シリンジによる注入の可能な局所投与型徐
放性生体内分解吸収性医用材料であり、癌化学療法のための局所投与型徐放性ドラッグデ
リバリーシステム、薬剤放出能を有する血管塞栓剤や止血剤等の医用材料として用いるこ
とができる。
放性生体内分解吸収性医用材料であり、癌化学療法のための局所投与型徐放性ドラッグデ
リバリーシステム、薬剤放出能を有する血管塞栓剤や止血剤等の医用材料として用いるこ
とができる。
Claims (5)
- 生体分解性高分子を基材とし、ジカルボン酸のカルボキシル基の２つ、又はトリカルボン
酸のカルボキシル基の２つ又は３つが電子吸引性基により活性化された有機酸誘導体を架
橋剤とする担体中に薬剤が含有された局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。 - 前記基材は、生体分解性高分子を溶解した水溶液又は塩緩衝溶液であり、前記有機酸誘導
体は、粉末又は水溶液若しくは有機溶媒溶液であり、両者の混合溶液からなる担体が、液
体又はゾル状の、シリンジによる注入に適した性状を有することを特徴とする請求項１記
載の局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。 - 請求項２記載の薬剤複合体が体内への注入後、10分以内に流動性を失い硬化することを特
徴とする請求項１記載の局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。 - 前記の体内において硬化した担体-薬物複合体が、生体内分解吸収性と薬剤の徐放性を兼
備することを特徴とする請求項１記載の局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。 - 請求項１記載の薬剤が親水性又は疎水性薬剤の１種又は２種以上の組み合わせであること
を特徴とする局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005306815A JP2007111300A (ja) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005306815A JP2007111300A (ja) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007111300A true JP2007111300A (ja) | 2007-05-10 |
Family
ID=38094022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005306815A Pending JP2007111300A (ja) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007111300A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016143647A1 (ja) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 国立大学法人 東京大学 | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル |
| JP2017121307A (ja) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 国立大学法人 東京大学 | 眼科治療用ゲル材料 |
-
2005
- 2005-10-21 JP JP2005306815A patent/JP2007111300A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016143647A1 (ja) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 国立大学法人 東京大学 | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル |
| CN107428930A (zh) * | 2015-03-10 | 2017-12-01 | 国立大学法人东京大学 | 使用了凝胶前体簇的低浓度凝胶的制造方法和通过该制造方法得到的凝胶 |
| JPWO2016143647A1 (ja) * | 2015-03-10 | 2017-12-21 | 国立大学法人 東京大学 | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル |
| CN107428930B (zh) * | 2015-03-10 | 2020-01-17 | 国立大学法人东京大学 | 使用了凝胶前体簇的低浓度凝胶的制造方法和通过该制造方法得到的凝胶 |
| US10550225B2 (en) | 2015-03-10 | 2020-02-04 | The University Of Tokyo | Process for producing low-concentration gel using gel-precursor clusters, and gel obtained by said production process |
| JP2017121307A (ja) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 国立大学法人 東京大学 | 眼科治療用ゲル材料 |
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