JPH11510173A - 血管塞栓形成用のセルロースジアセテート組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 血管を塞栓形成するのに使用するのに適した組成物が開示され、その組成物はセルロースジアセテートポリマー、生体適合性溶媒並びにタンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた水不溶性造影剤を含む。また、本明細書に記載された組成物を使用する血管の塞栓形成方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 血管塞栓形成用のセルロースジアセテート組成物 発明の背景発明の分野 本発明は血管塞栓形成に使用するのに適した組成物に関する。特に、本発明は セルロースジアセテート、生体適合性溶媒及び水不溶性造影剤を含む塞栓形成組 成物に関する。本発明の組成物は、例えば、動脈瘤の治療における血管塞栓形成 及び疾患組織の切除に特別な実用性がある。引用文献 下記の刊行物が上付き数字としてこの出願に引用される。¹ Mandaiら，“セルロースアセテートポリマーによる動脈瘤の直接の血栓症”， J.Neurosurg.，77:497-500(1992)² Kinugasaら，“セルロースアセテートポリマーによる動脈瘤の直接の血栓症” ,J.Neurosurg.，77:501-507(1992)³ Naitohら，“拡散単独によるβ−２−ミクログロブリンの除去が高度に透過性 の透析膜を使用して実施可能である”，Trans Am.Soc.Artif.Intern.Organs,630 -634(1988)⁴ Casarett及びDoullの毒物学，Amdurら編集，Pergamon Press，New York,661-6 64頁(1975) 上記の文献の全ては、あたかも夫々の個々の文献が参考として本明細書にその まま含まれるように詳細かつ個々に示されているのと同じ程度に参考として本明 細書にそのまま含まれる。従来技術の説明 血管を塞栓形成して出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤と 関連する出血）を防止／調節し、または疾患組織（例えば、腫瘍、等）を切除す ることが多くの臨床状況において望ましい。従来、血管の塞栓形成はポリマー組 成物及び粒状物、例えば、シリコーン、金属コイル、硬化剤等を使用していた。 ポリマー組成物中に使用されるポリマー物質として、血管部位でin situで重合 するポリマー物質（例えば、シアノアクリレート）及び予備生成されたポリマー が血管部位で担体溶液からin situで沈殿するポリマー物質が挙げられる。 カテーテルにより送出されたシアノアクリレートのin situ重合は早期重合及 び／またはカテーテルへのポリマーの付着のために合併症を生じる。それ故、最 近は、塞栓形成組成物に予備生成されたポリマー物質を混入することに集中して いた。理想的には、このような組成物は送出するのに容易であるべきであり（例 えば、低粘度）、かつ意図される血管部位中で迅速な塞栓形成を生じるべきであ る。更に、これらの組成物は無菌、安定、生体適合性かつラジオパクであるべき である。この最後の性質は、血管部位への塞栓形成組成物の注射を監視し、かつ その操作が完結した後にその存在を確かめるために必要である。 予備生成されたポリマーを使用する現在の塞栓形成組成物は典型的には理想的 な塞栓形成組成物の要件の一つ以上を満足することができず、しかも折衷が所定 の臨床症例に対し塞栓形成剤を選択する際になされる必要がある。時折、血管の 塞栓形成は、患者の臨床状態により要求されるが、所定の症例に使用するのに適 した塞栓形成組成物を選択する際の難点のために行われない。 このような塞栓形成組成物がこれらの理想的な要件を満足することができない ことは、塞栓形成組成物中に使用される塞栓形成剤及び造影剤の特別な組み合わ せからしばしば生じる。詳しくは、生体適合性塞栓形成剤は血液との接触後に良 く特定された凝集性栓／固体を生じるべきであり、造影剤は血栓形成の位置の適 切な特定を可能にするために形成された固体中に封入されるべきである。更に、 生体適合性塞栓形成剤と造影剤の組み合わせは適合性であるべきであり、かつ血 管部位における注射またはカテーテル送出による有効な配置が可能であるべきで あり、また余りに高い粘度を有する組み合わせは重大な送出上の難点及び送出中 の可能な血管損傷を生じる。 塞栓形成剤及び造影剤が組み合わせて血管を塞栓形成するのに好適であるか否 かは非常に経験的であり、別の薬剤による一種の塞栓形成剤または一種の造影剤 の置換は有害な結果をしばしばもたらす。この問題は特に驚くべきことではない 。何となれば、最終的に塞栓形成剤と造影剤の成功裏の組み合わせは造影剤をそ の中に封入した必要な凝集性沈殿を生じる際だけでなく、血管使用に必要な性質 を維持する際にこれらの成分間の適合性を必要とするからである。例えば、一種 の造影剤が別の造影剤により置換される場合、夫々の造影剤の化学的性質及び物 理的性質は、それが選択された塞栓形成剤と適合性であるか否かを指示するであ ろう。それ故、異なる化学的性質及び／または物理的性質を有する造影剤が塞栓 形成組成物の総合の性質の変化を生じることは予想されないことではない。 塞栓形成剤、造影剤及びジメチルスルホキシド(DMSO)の如き生体適合性溶媒を 含む或る種の組成物が従来開示されていた。例えば、Mandaiら¹及びKinugasaら² は血管部位へのカテーテル送出のための造影剤として三酸化ビスマスを使用して DMSO中に塞栓形成剤としてセルロースアセテートを含む塞栓形成組成物を開示し ている。その中に使用されるセルロースアセテートはNaitohら³により報告され たようにセルローストリアセテートであり、以下の実施例に示されたデータは、 血管を有効に塞栓形成するのに充分な濃度でセルローストリアセテートを使用す る塞栓形成組成物があまりに高い粘度を有して血管送出に容易には適しないこと を示す。更に、造影剤としての三酸化ビスマスの使用は、この薬剤への露出が進 行性精神錯乱、不規則な筋クロヌスの反射、歩行障害の特有のパターン、及び構 音障害の変化程度（これはその使用を続ける患者にとって致命的であった）をも たらし得ることを示す最近の証明⁴に鑑みて有利ではない。 上記に鑑みて、特に血管送出に適した性質を有する塞栓形成組成物に対する絶 え間ない要望がある。 発明の要約 本発明は、セルロースジアセテート（約31重量％から約40重量％までのアセチ ル含量を有する）を含む塞栓形成組成物が塞栓形成剤としてセルロースモノアセ テートまたはセルローストリアセテートを含む組成物に対し驚くべき予測されな かった性質を与えるという発見に関する。更に、本発明は、セルロースジアセテ ートと、タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた造影 剤とを含む塞栓形成組成物が適合性の塞栓形成剤／造影剤組み合わせを与えると いう更に別の発見に関する。 それ故、その組成物局面の一つにおいて、本発明は (a) 約2.5重量％から約8.0重量％までのセルロースジアセテート塞栓形成剤 （前記セルロースジアセテートは約31重量％から約40重量％までのアセチル含量 を有する）、 (b) タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた約10重 量％から約40重量％までの水不溶性造影剤、 (c) 約52重量％から約87.5重量％までの生体適合性溶媒 （セルロースアセテート、水不溶性造影剤及び生体適合性溶媒の重量％は全組成 物の合計重量を基準とする） を含む塞栓形成組成物に関する。 方法局面の一つにおいて、本発明は (a) 約2.5重量％から約8.0重量％までのセルロースジアセテート塞栓形成剤 （前記セルロースジアセテートは約31重量％から約40重量％までのアセチル含量 を有する）、 (b) タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた約10重 量％から約40重量％までの水不溶性造影剤、 (c) 約52重量％から約87.5重量％までの生体適合性溶媒 （セルロースアセテート、水不溶性造影剤及び生体適合性溶媒の重量％は全組成 物の合計重量を基準とする） を含む塞栓形成組成物の充分な量を、血管を塞栓形成する沈殿が生成される条件 下で血管に注射することによる血管の塞栓形成方法に関する。 好ましい実施態様において、セルロースジアセテート組成物の数平均分子量は 約25,000から約100,000まで、更に好ましくは約50,000から約75,000まで、更に 好ましくは約58,000から64,000までである。セルロースジアセテート組成物の重 量平均分子量は約50,000から200,000までであることが好ましく、約100,000から 約180,000までであることが更に好ましい。 生体適合性溶媒はジメチルスルホキシドであることが好ましい。 発明の詳細な説明 本発明は特定の塞栓形成剤、特定の造影剤及び生体適合性溶媒を含む特定の塞 栓形成組成物に関する。 本発明を更に詳しく説明する前に、以下の用語が最初に定義される。 “塞栓形成組成物”及び“塞栓形成剤”に関して使用される“塞栓形成”とい う用語は、物質が血管に注射され、その後にこれが血管を満たすか、もしくは詰 まらせ、かつ／または血餅形成を促進し、その結果、血管中の血流が停止するプ ロセスを表す。血管の塞栓形成は出血（臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤 と関連する出血）を防止／調節し、またはその血液供給を中断することにより疾 患組織（例えば、腫瘍、等）を切除するのに重要である。 “セルロースジアセテート”という用語は、少なくとも約95重量％の無水グル コース単位を含むセルロースポリマーを表し、その無水グルコース単位は酸素（ エーテル）結合により１→４β結合されて実質的に線状の鎖を形成し、そのポリ マーは約31重量％から約40重量％までのアセチル含量を有することを特徴とする 。 “セルローストリアセテート”という用語は、少なくとも約95重量％の無水グ ルコース単位を含むセルロースポリマーを表し、その無水グルコース単位は酸素 （エーテル）結合により１→４β結合されて実質的に線状の鎖を形成し、そのポ リマーは40重量％以上から44.8重量％までのアセチル含量を有することを特徴と する。 “セルロースモノアセテート”という用語は、少なくとも約95重量％の無水グ ルコース単位を含むセルロースポリマーを表し、その無水グルコース単位は酸素 （エーテル）結合により１→４β結合されて実質的に線状の鎖を形成し、そのポ リマーは約29.0重量％以上から31重量％未満までのアセチル含量を有することを 特徴とする。 異なるセルロースアセテートのアセチル含量の測定方法がNational Formulary ,Cellulose/Official Monograms 18:2232に示されており、これが参考として本 明細書にそのまま含まれる。 ここに使用されるセルロースジアセテートポリマーは市販されており、または 当業界で認められている操作により調製し得る。好ましい実施態様において、セ ルロースジアセテート組成物の数平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーに より測定して、約25,000から約100,000まで、更に好ましくは約50,000から約75, 000まで、更に好ましくは約58,000から約64,000までである。セルロースジアセ テート組成物の重量平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーにより測定して 、約50,000から200,000までであることが好ましく、約100,000から約180,000ま でであることが更に好ましい。当業者に明らかであるように、その他の全ての因 子が等しいとして、低い分子量を有するセルロースジアセテートポリマーは高い 分子量のポリマーと較べて組成物に低粘度を付与するであろう。それ故、組成物 の粘度の調節はポリマー組成物の分子量の単なる調節により容易に達成し得る。 “造影剤”という用語は、例えば、Ｘ線撮影により哺乳類被験者への注射中に 監視し得るラジオパク物質を表す。“水不溶性造影剤”という用語は水に実質的 に不溶性である造影剤（即ち、20℃で0.01mg/ml未満の水溶解度を有する）を表 す。本発明の範囲内に含まれる水不溶性造影剤はタンタル、酸化タンタル及び硫 酸バリウムであり、これらの夫々がin vivo使用に適した形態（約10μm以下の粒 子サイズを含む）で市販されている。本発明における使用に適したその他の造影 剤として、金及び白金が挙げられる。 “生体適合性溶媒”という用語は少なくとも哺乳類の体温で液体の有機物質を 表し、セルロースジアセテートがそれに可溶性であり、使用される量で、実質的 に無毒性である。好適な生体適合性溶媒として、例えば、ジメチルスルホキシド 、ジメチルスルホキシドの類似体／同族体、エタノール、アセトン、等が挙げら れる。生体適合性溶媒はジメチルスルホキシドであることが好ましい。 沈殿に封入される造影剤に関して使用される“封入”という用語は、カプセル が薬剤を封入する程多くの沈殿内の造影剤の物理的閉じ込めを示唆するものでは ないことを意味する。むしろ、この用語は、造影剤及びコポリマーがコポリマー 成分及び造影剤成分に分離しない一体の凝集沈殿を形成することを意味するのに 使用される。組成物 本発明の組成物は通常の方法により調製され、それにより成分の夫々が添加さ れ、全組成物が実質的に均一になるまで得られる組成物が一緒に混合される。詳 しくは、充分な量のセルロースジアセテートポリマーが生体適合性溶媒に添加さ れて完全な塞栓形成組成物に有効な濃度を得る。塞栓形成組成物は塞栓形成組成 物の合計重量を基準として約2.5重量％から約8.0重量％まで、更に好ましくは約 ４重量％から約5.2重量％までのセルロースジアセテートポリマー組成物を含む であろう。必要により、穏やかな加熱及び攪拌が、例えば、50℃で12時間の生体 適合性溶媒へのコポリマーの溶解を行うのに使用し得る。 次いで充分な量の造影剤が生体適合性溶媒に添加されて完全な塞栓形成組成物 に有効な濃度を得る。塞栓形成組成物は好ましくは約10重量％から約40重量％ま で、更に好ましくは約20重量％から約40重量％まで、更に好ましくは35重量％の 造影剤を含むであろう。造影剤が生体適合性溶媒に可溶性ではないので、攪拌が 得られる懸濁液の均一化を行うのに使用される。懸濁液の生成を促進するために 、造影剤の粒子サイズは約10μm以下に維持されることが好ましく、約１μm〜約 ５μm（例えば、約２μmの平均サイズ）に維持されることが更に好ましい。 生体適合性溶媒への成分の添加の特別な順序は重要ではなく、得られる懸濁液 の攪拌は組成物の均一性を得るために必要により行われる。組成物の混合／攪拌 は周囲圧力で無水雰囲気下で行われることが好ましい。得られる組成物は熱滅菌 され、次いで必要とされるまでシールされた褐色びんまたはバイアル中に貯蔵さ れることが好ましい。方法 次いで上記組成物は哺乳類の血管の塞栓形成方法に使用される。詳しくは、充 分な量のこの組成物が通常の手段（例えば、注射またはＸ線透視下のカテーテル 送出）により選択された血管に導入され、その結果、セルロースアセテートポリ マーの沈殿後に、血管が塞栓形成される。使用される塞栓形成組成物の特別な量 は塞栓形成すべき脈管構造の合計体積、組成物中のポリマーの濃度、ポリマーの 沈殿（固体生成）の速度、等により指示される。このような因子は充分に当業者 の技能内にある。沈殿の速度は、ポリマーの総合の疎水性／親水性を変化するこ とにより調節でき、速い沈殿速度は一層疎水性のポリマー組成物により得られ、 これは順にアセチル含量を増加することにより得られる。 本発明の塞栓形成組成物を選択された血管部位に送出するのに特に好ましい一 つの方法は小さい直径の医療用カテーテルによるものである。使用される特別な カテーテルは、ポリマーカテーテル成分が塞栓形成組成物と適合性であること（ 即ち、カテーテル成分が塞栓形成組成物中で容易に分解しないこと）を条件とし て重要ではない。これに関して、カテーテル成分にポリエチレンを使用すること が、本明細書に記載された塞栓形成組成物の存在下のその不活性のために好まし い。塞栓形成組成物と適合性のその他の物質は当業者により容易に決定でき、例 えば、その他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、テフロン^TM），シ リコーン、等が挙げられる。 カテーテルにより送出される場合、注射速度は血管部位における沈殿の形態を 一部指示する。詳しくは、約0.05〜0.3cc/分の低い注射速度は部位特異性塞栓形 成に特に有利である粒または小節の形態の沈殿を与えるであろう。何となれば、 沈殿が主として注射の位置で生成するからである。逆に、約0.1〜0.5cc以上／数 秒（例えば、10秒まで）の高い注射速度はカテーテル先端から下流に突出するフ ィラメント状塊を与え、これは血管樹の深部に塞栓形成剤を与えるのに特に有利 である。このような操作は腫瘍塊、臓器及び動静脈形成異常(AVM)を塞栓形成す るのに適している。 血管部位に導入される場合、生体適合性溶媒は血液に迅速に拡散し、固体沈殿 が生成し、その沈殿はその中に封入された造影剤を含むセルロースジアセテート ポリマーである。如何なる理論にも制限されないが、最初に、軟質のゲル〜スポ ンジ状固体の沈殿が血液と接触した後に生成し、その沈殿は構造が開放性かつ繊 維状であると考えられる。次いでこの沈殿が血流を制限し、赤血球を閉じ込め、 それにより血管の血餅塞栓形成を生じる。実用性 本明細書に記載された組成物は哺乳類の血管を塞栓形成するのに有益であり、 これが順に出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤と関連する出 血）を防止／調節し、または疾患組織（例えば、腫瘍、等）を切除するのに使用 し得る。それ故、これらの組成物は血管の塞栓形成を必要とするヒト及びその他 の哺乳類被験者に用途がある。 更に、これらの組成物は血管部位への薬剤の送出に適したビヒクルを与える。 詳しくは、好適な薬剤、例えば、化学療法薬剤、成長因子薬剤、抗炎症剤、抗痙 攣剤、等（これらは塞栓形成組成物と適合性である）が治療レベルでこの組成物 に含まれ、血管部位に直接送出し得る。 以下の実施例は本発明を説明するために示され、その限定と見なされるべきで はない。 実施例 特にことわらない限り、全ての温度は摂氏温度である。また、これらの実施例 において、以下に特にことわらない限り、使用される略号はそれらの一般に認め られる意味を有する。 cc ＝立方センチメートル DMSO ＝ジメチルスルホキシド ｇ ＝グラム mm ＝ミリメートル psi ＝ポンド／平方インチ 実施例１ この実施例の目的は塞栓形成剤としてのDMSO中の異なるセルロースアセテート ポリマーの適性を実証することである。そのポリマー溶液を食塩水に添加し、沈 殿パラメーターを測定することにより試験を行った。凝集性沈殿の迅速な生成が 塞栓形成剤としてのコポリマー組成物の適性を証明する。 詳しくは、種々のアセチル含量の３種のセルロースアセテートポリマー（即ち 、 米国、ペンシルバニア、フィラデルフィアにあるFMC Corp．、医薬品部門から夫 々入手し得る31.6重量％及び39.7重量％のアセチル含量を有する２種のセルロー スジアセテート並びに43.3重量％のアセチル含量を有する単一セルローストリア セテート）を使用した。セルロースジアセテート(セルロースアセテートNF CA 3 20S(約32％のアセチル含量))、セルロースアセテートNF CA 398-10(約39.8％の アセチル含量))及びセルローストリアセテート(セルロースアセテートNF CA 435 -75S(約43.5％のアセチル含量))を米国、ペンシルバニア、フィラデルフィアに あるFMC Corp．、医薬品部門から全て入手した。 サンプルをDMSO（M8180-2、99+％の純度として米国、ウィスコンシン、ミルウ ォーキーにあるアルドリッチ・ケミカル社から入手した）中5.2重量％、6.8重量 ％及び8.3重量％の濃度で調製した。溶解を52℃で24時間以内に完結した。 セルローストリアセテートを使用して調製したサンプルは血管を有効に塞栓形 成するのに充分な濃度でカテーテルによる有効な送出にはあまりに高い粘度であ り、溶液送出のためにシリンジを満たすことさえ極めて困難であった。2.5重量 ％未満へのセルローストリアセテート濃度の低下は拡散沈殿生成をもたらしたが 、これは血管塞栓形成に不適であった。これらの結果は、セルロースアセテート 中の高いアセチル含量が選択された血管部位へのカテーテルによる容易な送出に は許容できないセルロースアセテート溶液を与えたことを示す。 夫々のセルロースジアセテート溶液約0.1〜0.5mLをニードル／シリンジにより 37℃または室温の通常の食塩水溶液に添加した。全てのサンプルは食塩水との接 触後に直ちに白色の塊またはポリマーのストリングを生じた。等しい濃度で、39 .7重量％のアセチル含量を有するセルロースアセテートの溶液は31.6重量％のア セチル含量を有するセルロースアセテートの溶液よりも白色の靱性塊を与えた。 5.2％の濃度で、31.6重量％のアセチル含量を有するセルロースアセテートの溶 液は特に脆性である沈殿を生じ、約31重量％のアセチル含量がセルロースアセテ ート中のアセチル含量の有効な下限であることを示唆した。更に、31％未満のア セチル含量を有するセルロースアセテートは水溶性であり、それ故、塞栓形成剤 としての使用に不適である。 血管部位へのこれらの組成物のカテーテル送出に関する適性を評価するために 、 ３フレンチ(French)注入カテーテル（米国、カリフォルニア、アリソ・ビージョ にあるミクロ・セラポイチクス(Micro Therapeutics)社から入手し得る）を使用 して流量をこれらのサンプルの夫々について10 psiで37℃で３分間にわたって評 価した。この分析の結果を下記の表Ｉに示す。 上記の結果は、セルロースジアセテート組成物が血管部位へのカテーテル送出 に適した流量を有するが、セルローストリアセテート組成物が適した流量を有し ないことを示す。また、これらの結果は、生体適合性溶媒のみに対し約５重量％ 〜約７重量％の濃度で疎水性セルロースジアセテート組成物（例えば、約39.7重 量％のアセチル含量）を使用して、好ましい結果が得られることを示唆する。 上記に鑑みて、約31重量％から約40重量％までのアセチル含量を有するセルロ ースアセテートが塞栓形成組成物中の使用に適している。 また、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネー ト、等の如きその他のセルロースアセテートが塞栓形成組成物に有益であること が意図されている。 実施例２ この実施例の目的は、全てのポリマーが塞栓形成剤として適しているとは限ら ないことを実証することである。詳しくは、この実施例において、上記のセルロ ースジアセテートポリマーをポリウレタン（米国、ミシガン、ミッドランドにあ るダウ・ケミカル社のダウ・ペレタン(Dow PELLETHANE)2363-80A）、ポリメチル メタクリレート（米国、ペンシルバニア、フィラデルフィアにあるローム・アン ド・ハースから入手し得る）、ポリカーボネート（米国、ペンシルバニア、ピッ ツバーグにあるバイエル社のモバイ・マクロロン(MOBAY MAKROLON)2558-1112)、 エチレンビニルアルコールコポリマー(米国、イリノイ、リスルにある米国エバ ル社(EVAL Company of America))で置換した。 この分析の結果は、ポリウレタンサンプルが52℃でDMSOに徐々に溶解し、室温 に冷却すると、注射に不適な高粘度の溶液／ゲルを生成することを示した。ポリ メチルメタクリレートの場合、ポリマーがDMSOに溶解したが、沈殿が食塩水への 添加後に生成した沈殿が塞栓形成剤としての使用に不適であった。何となれば、 それは凝集性を欠如し、容易に断片化したからである。ポリカーボネートの場合 、ポリマーが52℃で３日間にDMSOに溶解しなかった。エチレンビニルアルコール のみがEVOHと同様に血管塞栓形成について適性を与え、塞栓形成剤としてのこの ようなポリマーの使用が“血管の塞栓形成用の新規組成物”という発明の名称の 代理人書類番号018413-002として本件と同時に出願された米国特許出願第08/507 ,863号に更に詳しく記載されており、その出願が参考として本明細書にそのまま 含まれる。 実施例３ この実施例の目的は、水溶性造影剤及び本発明の水不溶性造影剤をDMSO中にセ ルロースアセテートを含む塞栓形成組成物に混入することにより得られたin vit ro結果を比較することである。詳しくは、この実施例において、セルロースジア セテート（39.7重量％のアセチル含量）をDMSOに溶解してDMSO中6.8重量％のコ ポリマーの濃度を得た。この溶液に、タンタル（10重量％、米国、ニューヨーク 、ニューヨークにあるロイコ・インダストリィズから入手し得る、純度99.95％ 、サイズ43μm未満）またはメトリザミド（38.5重量％、米国、ウィスコンシン 、ミルウォーキーにあるアルドリッチ・ケミカル社から入手し得る）を水溶性造 影剤として添加した。これらの結果はin vitro結果であるので、タンタル粒子サ イ ズは重要ではなく、大きい粒子サイズがこれらの結果に影響するとは予想されな い。 タンタル組成物において、タンタル沈降は延長された放置により生じ得る。音 波処理(sonification)が助けになるかもしれないが、使用前の充分な混合が必要 とされる。 次いで夫々の組成物約0.2mLを37℃の食塩液にシリンジ／ニードルにより添加 し、得られる沈殿の特性を調べた。タンタルサンプルの場合、沈殿が直ちに生成 し、これは堅いスポンジ状フィラメント及び小節を特徴としていた。一方、メト リザミドサンプルは、メトリザミドサンプルが迅速に拡散したので良く特定され た固体塊を生成しなかった。 三酸化ビスマスはタンタルと同様の結果を示したが、生体適合性造影剤である とは考えられない。何となれば、最近の証拠⁴は、この薬剤への露出が進行性精 神錯乱、不規則な筋クロヌスの反射、歩行障害の特有のパターン、及び構音障害 の変化程度（これはその使用を続ける患者にとって致命的であった）をもたらし 得ることを示すからである。 以上の説明から、組成物及び方法の種々の改良及び変化が当業者に思いつくで あろう。請求の範囲内に入る全てのこのような改良がその中に含まれることが意 図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ マイケル エル アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92624 カピストラノビーチ カミノ エ ル モリノ 34441 (72)発明者 エヴァンス スコット アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92705 サンタアナ カントリー ヒルズ ドライヴ 1252

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(a) 約31重量％から約40重量％までのアセチル含量を有するセルロースジア セテート約2.5重量％から約８重量％まで、 (b) タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた約10 重量％から約40重量％までの水不溶性造影剤、 (c) 約52重量％から約87.5重量％までの生体適合性溶媒 （セルロースアセテート、水不溶性造影剤及び生体適合性溶媒の重量％は全組 成物の合計重量を基準とする） を含む組成物。 ２．前記セルロースジアセテートが約39.8重量％のアセチル含量を含む請求の範 囲第１項に記載の組成物。 ３．前記生体適合性溶媒がDMSOである請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４．前記造影剤がタンタルである請求の範囲第３項に記載の組成物。 ５．前記造影剤が酸化タンタルである請求の範囲第３項に記載の組成物。 ６．前記造影剤が硫酸バリウムである請求の範囲第３項に記載の組成物。 ７．(a) 約2.5重量％から約８重量％までのセルロースジアセテート塞栓形成剤 （前記セルロースジアセテートは約31重量％から約40重量％までのアセチル含量 を有する）、 (b) タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれた約10 重量％から約40重量％までの水不溶性造影剤、 (c) 約52重量％から約87.5重量％までの生体適合性溶媒 （セルロースアセテート、水不溶性造影剤及び生体適合性溶媒の重量％は全組 成物の合計重量を基準とする） を含む塞栓形成組成物の充分な量を、血管を塞栓形成する沈殿が生成される条 件下で血管に注射することによる血管の塞栓形成方法。 ８．前記セルロースジアセテートポリマーが約39.8重量％のアセチル含量を含む 請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．前記生体適合性溶媒がDMSOである請求の範囲第８項に記載の方法。 10．前記造影剤がタンタルである請求の範囲第９項に記載の方法。 11．前記造影剤が酸化タンタルである請求の範囲第９項に記載の方法。 12．前記造影剤が硫酸バリウムである請求の範囲第９項に記載の方法。 13．塞栓形成組成物を約0.05〜0.3cc/分の速度で血管に注射する請求の範囲第７ 項に記載の方法。 14．塞栓形成組成物を少なくとも0.6cc/分の速度で血管に注射する請求の範囲第 ７項に記載の方法。 15．腫瘍塊、臓器及び動静脈形成異常(AVM)を塞栓形成するために少なくとも0.6 cc/分の注射速度を使用してカテーテル先端から下流に突出するフィラメント状 塊を形成する請求の範囲第14項に記載の方法。