CN112533986B - 具有海绵状多孔结构的高分子凝胶 - Google Patents

具有海绵状多孔结构的高分子凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于，提供由具有微米级多孔结构的亲溶剂性高分子构成的凝胶材料。本发明提供亲溶剂性聚合物单元相互交联而成的高分子凝胶，其特征在于，包含溶剂，具有包括第一区域及第二区域的两个区域的三维网状结构，上述第一区域密集地存在上述聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在上述聚合物单元，由上述第一区域构成的网目大小为1～500μm。

Description

具有海绵状多孔结构的高分子凝胶
技术领域
本发明涉及具有由亲溶剂性聚合物成分的密集相及稀疏相两个区域组成的多孔结构的新型高分子凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来，由于具有其优秀的保湿能力及生物相容性等的特性，因此，具有网状结构的高分子凝胶为不仅用于诸如人造组织或再生支架用材料、密封、防止粘连、递送药物及隐形眼镜等的医疗目的，而且还有望应用于诸如传感器或表面涂层等的多种用途的材料(例如，非专利文献1)。尤其，在再生支架用材料等的用途中，期望开发具有微米级尺寸的多孔结构的高分子材料。
然而，在以往为了得到微米级的多孔结构，需要使用通过光刻技术等来精细加工预先制备的凝胶或聚合物结构体等的自上而下的方法，或者使用不溶于溶剂的聚合物原料来制备高分子材料。另一方面，在使用亲溶剂性聚合物原料的情况下，一般材料本身溶解在溶剂中，或者只能制备出纳米级小型多孔结构的凝胶。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：酒井等，高分子(Macromolecules)，41，5379-5384，2008
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于，提供由具有微米级多孔结构的亲溶剂性高分子构成的凝胶材料，进一步，提供适用于由亲溶剂性聚合物原料制备这种高分子凝胶材料的制备方法。
解决问题的方案
为解决上述问题而锐意研究的结果，本发明人发现，通过在小于重叠浓度且小于临界凝胶化浓度的条件下交联亲溶剂性聚合物原料，并可通过自下而上的方法在溶剂中由亲溶剂性高分子以一锅法制备以往无法实现的具有微米级多孔结构的凝胶。并且发现，所得到的凝胶材料具有在以往的高分子凝胶中从未见到的独特结构，其行为如同不良溶剂性高分子内的相分离，形成由密集地存在聚合物成分的密集区域及稀疏地存在的稀疏区域组成的海绵状三维网状结构(多孔结构)。基于这些发现，完成了本发明。
即，在本发明的一实施方式提供：
＜1＞亲溶剂性聚合物单元相互交联而成的高分子凝胶，其特征在于，
包含溶剂，具有包括第一区域及第二区域的两个区域的三维网状结构，上述第一区域密集地存在上述聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在上述聚合物单元，由上述第一区域构成的网目大小为1～500μm。
并且，与本发明的高分子凝胶有关的优选的实施方式提供：
＜2＞根据上述＜1＞所述的高分子凝胶，其透射率低于凝胶化之前的聚合物单元的透射率；
＜3＞根据上述＜1＞或＜2＞所述的高分子凝胶，相对于凝胶化之前的聚合物单元的渗透压，其渗透压的范围为1/5～1/2；
＜4＞根据上述＜1＞至＜3＞中任一项所述的高分子凝胶，从凝胶化开始经过一定时间后的渗透压(ΠOS)与弹性压力(ΠEL)具有ΠEL＞ΠOS的关系；
＜5＞根据上述＜1＞至＜4＞中任一项所述的高分子凝胶，上述第一区域的高分子浓度为10～99重量百分比，上述第二区域的高分子浓度为0～1重量百分比；
＜6＞根据上述＜1＞至＜5＞中任一项所述的高分子凝胶，其高分子含量为5重量百分比以下；
＜7＞根据上述＜1＞至＜6＞中任一项所述的高分子凝胶，上述聚合物单元为亲水性聚合物；
＜8＞根据上述＜7＞所述的高分子凝胶，上述亲水性聚合物为具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架的聚合物；
＜9＞根据上述＜1＞至＜8＞中任一项所述的高分子凝胶，上述聚合物单元由第一聚合物单元及第二聚合物单元组成，上述第一聚合物单元在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物单元在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团；以及
＜10＞根据上述＜9＞所述的高分子凝胶，上述亲核性官能团选自由巯基、氨基及-CO2PHNO2组成的组中，上述亲电子性官能团选自由马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)基、磺基琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、丙烯酰基及硝基苯基组成的组中。
在另一实施方式中，本发明涉及上述高分子凝胶的制备方法，并提供：
＜11＞高分子凝胶的制备方法，其特征在于，a)在小于重叠浓度且小于临界凝胶化浓度的条件下，使亲溶剂性原料聚合物交联以形成凝胶前体的步骤，其中，上述凝胶前体在储能模量G’与损耗模量G”之间具有G’＜G”的关系；以及
b)通过交联剂使上述凝胶前体相互交联而得到上述高分子凝胶的步骤，上述高分子凝胶具有由第一区域及第二区域的两个区域构成的结构，上述第一区域密集地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元；以及
＜12＞高分子凝胶的制备方法，其特征在于，C)在存在规定浓度的非反应性聚合物的情况下，通过使小于重叠浓度且临界凝胶化浓度以上的亲溶剂性原料聚合物相互交联而得到上述高分子凝胶的步骤，其中，上述非反应性聚合物为分子内不具有能够与原料聚合物发生交联反应的官能团的聚合物，上述高分子凝胶具有由第一区域及第二区域的两个区域构成的结构，上述第一区域密集地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元。
与本发明的制备方法有关的优选的实施方式提供：
＜13＞根据上述＜11＞或＜12＞所述的制备方法，上述原料聚合物为亲水性聚合物；
＜14＞根据上述＜13＞所述的制备方法，上述亲水性聚合物为具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架的聚合物；
＜15＞根据上述＜11＞至＜14＞中任一项1项所述的制备方法，上述原料聚合物由第一聚合物及第二聚合物组成，上述第一聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团；
＜16＞根据上述＜15＞所述的高分子凝胶，上述亲核性官能团选自由巯基、氨基及-CO2PHNO2组成的组中，上述亲电子性官能团选自由马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)基、磺基琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、丙烯酰基及硝基苯基组成的组中；
＜17＞根据上述＜11＞所述的制备方法，上述凝胶前体的直径范围为10～1000nm；
＜18＞根据上述＜11＞所述的制备方法，上述凝胶前体由第一凝胶前体及第二凝胶前体组成，上述第一凝胶前体及上述第二凝胶前体都由第一聚合物及第二聚合物组成，上述第一聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团，在上述第一凝胶前体中，第一聚合物的含量多于第二聚合物的含量，在上述第二凝胶前体中，第二聚合物的含量多于第一聚合物的含量；
＜19＞根据上述＜11＞所述的制备方法，上述步骤b)在存在分子内不具有能够与凝胶前体发生交联反应的官能团的非反应性聚合物的情况下进行；以及
＜20＞根据上述＜12＞或＜19＞所述的制备方法，上述非反应性聚合物为不具有交联反应基的聚乙二醇或纤维素。
发明的效果
本发明的高分子凝胶形成由亲溶剂性聚合物成分密集地存在的密集区域及稀疏地存在的稀疏区域组成的海绵状三维网状结构结构，从而，由于具有微米级多孔结构，可变成适用于细胞浸润或粘附的材料。由于这种多孔结构可选择性地反射红外光，因此可适用于诸如滤光器等的光学材料用途。
并且，根据本发明的制备方法，可通过自下而上的方法在溶剂中由亲溶剂性高分子以一锅法制备以往无法实现的具有这种微米级多孔结构的凝胶。并且，通过使用以刚好在凝胶化之前的状态下形成的凝胶前体作为种子并使用凝胶化方法，由于可将凝胶前体注入到生物体内等之后当场进行凝胶化反应，因此可用作生物体内封闭腔体或半封闭腔体中的可注射的凝胶材料。
附图说明
图1为示出在实施例2中制备的本发明的高分子凝胶中的凝胶化反应的时间尺度的曲线图。
图2为示出本发明的凝胶化步骤中的透射率的变化的曲线图。
图3为示出未经过凝胶前体的比较例凝胶的透射率的变化的曲线图。
图4为示出本发明的高分子凝胶的溶胀度的时间变化的曲线图。
图5为示出本发明的高分子凝胶的渗透压(ΠOS)的变化的曲线图。
图6为本发明的高分子凝胶(右)及比较例凝胶(左)的荧光显微镜图像。
具体实施方式
以下，将说明本发明的实施方式。本发明的范围不限于这些说明，对于除了以下的示例以外，在不损害本发明的主旨的范围内，可适当地进行变更。
(1)高分子凝胶
本发明的高分子凝胶为亲溶剂性聚合物单元相互交联而形成凝胶化的高分子凝胶，其特征在于，包含溶剂，
i)具有包括第一区域及第二区域的两个区域的三维网状结构，上述第一区域密集地存在上述聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在上述聚合物单元，
ii)由上述第一区域构成的网目大小为1～500μm。
即，尽管本发明的高分子凝胶由亲溶剂性聚合物单元形成，但其行为表现为如同不良溶剂性高分子在溶剂中相分离的状态，并在凝胶中具有形成如聚合物成分密集地存在的密集相(第一区域)及稀疏地存在的稀疏相(第二区域)的聚合物浓度不同的两个区域的结构。而且，本发明的高分子凝胶通过该相分离而形成如海绵一样的三维网状结构/多孔结构(以下，这种结构称为“海绵状多孔结构”)，其特征在于，其网目尺寸为远大于以往的凝胶中所得到的纳米级的微米级。其中，从相对的意义上说，第一区域被称为“密集相”，在该区域中存在的聚合物单元的浓度(密度)高于第二区域中的密度。优选地，第一区域具有第二区域浓度(密度)的约100倍。
在本说明书中，“凝胶”是指一般因高粘度而失去流动性的高分子的分散体系且在储能模量G’及损耗模量G”中具有G’≥G”的关系的状态。
如上所述，本发明的高分子凝胶的特征在于具有微米级多孔结构。具体地，由第一区域构成的网目尺寸可以为1～500μm，优选地，可以为10～100μm。该网目尺寸是指由作为密集相的第一区域形成外周的网目单元(即，孔)中的变长的长度。或者在该网目单元基本上为圆形的情况下，可以为其直径的长度。在这种网目单元的内部，存在作为稀疏相的第二区域和/或溶剂。
典型地，基于包含溶剂的整体凝胶，作为密集相的第一区域具有10～99重量百分比的高分子浓度，作为稀疏相的第二区域具有0～1重量百分比的高分子浓度。优选地，第一区域具有40～80重量百分比的高分子浓度，第二区域具有0.01～0.1重量百分比的高分子浓度。
并且，本发明的整体高分子凝胶中的高分子含量为5重量百分比以下，优选地，为4重量百分比以下，更优选地，为1.5～3.0重量百分比。
作为包含在本发明的高分子凝胶中的溶剂，可使用水或有机溶剂。作为有机溶剂，可使用诸如乙醇等的酒精类及诸如二甲基亚砜(DMSO)等的极性溶剂。优选地，溶剂为水。在使用水作为溶剂的情况下，包含这种溶剂的高分子凝胶为水凝胶。
以下，将说明构成本发明的高分子凝胶的聚合物单元及由本发明的高分子凝胶表现出的特征性物性。
1-a.聚合物单元
用于形成本发明的高分子凝胶的聚合物单元为亲溶剂性，即为可溶于凝胶中所含溶剂的聚合物。例如，在凝胶为包含水作为溶剂的水凝胶的情况下，该聚合物单元优选为亲水性聚合物。若该聚合物单元可通过溶液中的凝胶化反应(交联反应等)形成凝胶，则根据最终的凝胶的用途或形状等使用本技术领域中已知的聚合物单元。更详细地，最终的凝胶优选可通过使聚合物单元相互交联而形成网状结构，尤其，形成三维网状结构的聚合物单元。
作为用作该聚合物单元的亲水性聚合物，优选地，可以为具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架的聚合物。代表性地，具有聚乙二醇骨架的聚合物包含具有多个聚乙二醇骨架分支的聚合物类，尤其，优选为具有四个聚乙二醇骨架分支的聚合物类。由这种四个分支型聚乙二醇骨架组成的凝胶通常称为四臂聚乙二醇(Tetra-PEG)凝胶，通过分别在末端具有诸如活性酯结构等的亲电子性官能团与诸如氨基等的亲核性官能团的两种四分支高分子之间的AB型交叉末端偶联反应来构建网状结构网络(松永等，高分子，Vol.42，No.4，pp.1344-1351，2009)。并且，四臂聚乙二醇凝胶可通过每个高分子溶液的单纯的两种溶液混合来轻松地当场制备，也可通过调节制备凝胶时的pH或离子强度来控制凝胶化时间。而且，由于该凝胶以PEG为主要成分，因此生物相容性也优秀。
只要是能够相互交联并凝胶化，也可使用除聚乙二醇骨架以外的聚合物，例如，也可使用具有诸如甲基丙烯酸甲酯等的聚乙烯骨架的聚合物。
虽然并不限定于此，但是在最终的凝胶中，为了形成海绵状多孔结构，上述聚合物单元使在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团的第一聚合物单元及在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团的第二聚合物单元的两种类型的聚合物类进行反应并交联的手段为优选的。其中，亲核性官能团及亲电子性官能团的合计优选为5以上。这些官能团更优选存在于末端。并且，第一聚合物单元的含量可多于第二聚合物单元的含量，或第二聚合物单元的含量也可多于第一聚合物单元的含量。如下所述，在优选的实施方式中，在形成像这种不同成分的两种以上类型的凝胶前体之后，可进一步交联这种凝胶前体而得到高分子凝胶。
存在于聚合物单元的亲核性官能团可包括巯基(-SH)、氨基、或-CO2PHNO2(PH表示邻-、间-或对-亚苯基)等，本发明所属领域的普通技术人员可适当地使用已知的亲核性官能团。优选地，亲核性官能团为-SH基。亲核性官能团分别可以相同或不同，但是优选相同。通过使官能团相同，与形成交联键的亲电子性官能团的反应性变得均匀，容易得到具有均匀的立体结构的凝胶。
作为存在于聚合物单元的亲电子性官能团，可使用活性酯基。这种活性酯基可包括马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基、磺基琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、丙烯酰基或硝基苯基等，只要是本发明所属领域的普通技术人员，可适当地使用其他已知的活性酯基。优选地，亲电子性官能团为马来酰亚胺基。亲电子性官能团分别可以相同或不同，但是优选相同。通过使官能团相同，与形成交联键的亲核性官能团的反应性变得均匀，容易得到具有均匀的立体结构的凝胶。
作为在末端具有亲核性官能团的聚合物单元，优选的非限制性具体例可例举由诸如具有四个聚乙二醇骨架的分支且在末端具有巯基的下式(I)表示的化合物。
化学式1
Figure BDA0002912561510000081
N11～N14可分别相同或不同。N11～N14的值越接近，可获得的立体结构越均匀且强度越高。因此，优选相同，以便得到高强度凝胶，优选相同。若N11～N14的值过高，则凝胶的强度变弱，若N11～N14的值过低，则因化合物的立体障碍而难以形成凝胶。因此，N11～N14可包括25～250，优选为35～180，更优选为50～115，特别优选为50～60的整数值。而且，其分子量可包括5×103～5×104Da，优选为7.5×103～3×104Da，更优选为1×104～2×104Da。
在上述式(I)中、R11～R14为连接官能团与核心部分的连接部位。R11～R14可分别相同或不同，但优选相同，以便制备具有均匀的立体结构的高强度凝胶。R11～R14表示C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16-CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-、R16-NH-CO-R17-或-R16-CO-NH-R17-。其中，R15表示C1-C7亚烷基。R16表示C1-C3亚烷基。R17表示C1-C5亚烷基。
其中，“C1-C7亚烷基”是指可具有分支的碳原子数为1以上且7以下的亚烷基，是指具有直链C1-C7亚烷基或一个以上分支的C2-C7亚烷基(包括分支的碳原子数为2以上且7以下)。C1-C7亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基及亚丁基。C1-C7亚烷基的实例可例举-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-(CH2)2-CH(C2H5)-、-(CH2)6-、-(CH2)2-C(C2H5)2-及-(CH2)3C(CH3)2CH2-等。
“C2-C7亚烯基”是指在链中具有一个或两个以上双键的主链或支链的炭素原子数为2～7个的亚烯基，例如，可包括具有从上述亚烷基中除去2～5个相邻碳原子的氢原子而形成的具有双键的2价基团。
另一方面，作为在末端具有亲电子性官能团的聚合物单元，优选的非限制性具体例可例举由诸如具有四个聚乙二醇骨架的分支且在末端具有马来酰亚胺基的下述式(II)表示的化合物。
化学式2
Figure BDA0002912561510000101
在上述式(II)中，N21～N24可分别相同或不同。由于N21～N24的值越接近，可获得的立体结构越均匀且强度越高，因此，优选地，优选相同。若N21～N24的值过高，则凝胶的强度变弱，若N21～N24的值过低，则因化合物的立体障碍而难以形成凝胶。因此，N21～N24可包括5～300，优选为20～250，更优选为30～180，更优选为45～115，更优选为45～55的整数值。本发明的第二四分支化合物的分子量可包括5×103～5×104Da，优选为7.5×103～3×104Da，更优选为1×104～2×104Da。
上述式(II)中，R21～R24为连接官能团与核心部分的连接部位。R21～R24可分别相同或不同，但优选相同，以便制备具有均匀的立体结构的高强度凝胶。在式(II)中，R21～R24分别相同或不同，并表示C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、-NH-R25-、-CO-R25-、-R26-O-R27-、-R26-NH-R27-、-R26-CO2-R27-、-R26-CO2-NH-R17-、-R26-CO-R27-、-R26-NH-CO-R27-、或-R26-CO-NH-R27-。其中，R25表示C1-C7亚烷基。R26表示C1-C3亚烷基。R27表示C1-C5亚烷基。
在本说明书中，亚烷基及亚烯基可具有一个以上的任意取代基。该取代基可包括例如烷氧基、卤素原子(可以为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子)、氨基、单或二取代氨基、取代甲硅烷基、酰基、或芳基等，但不限定于此。在烷基具有两个以上的取代基的情况下，它们可相同或不同。同样适用于包括烷基部分的其他取代基(例如，烷氧基或芳烷基等)的烷基部分。
并且，在本说明书中，在定义某个官能团“可具有取代基”的情况下，取代基的种类、取代位置及取代基数量没有特别现实，在具有两个以上的取代基的情况下，它们可相同或不同。取代基可包括例如烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素原子、磺基、氨基、烷氧基羰基及氧基等，但不限定于此。在这些取代基中可进一步存在取代基。
1-b.高分子凝胶的物性
如上所述，本发明的高分子凝胶具有由凝胶中的密集相(第一区域)及稀疏相(第二区域)形成的微米级海绵状多孔结构，并且由于这种结构，在各种物性方面具有特征性性质。
本发明的高分子凝胶的透射率低于凝胶化之前的聚合物单元的透射率。这是由于本发明的高分子凝胶在凝胶中具有不同的聚合物浓度的密集相(第一区域)及稀疏相(第二区域)的两个区域且如同不良溶剂性高分子在溶剂中相分离的状态，因此，呈白浊现象而不是完全透明。优选地，本发明的高分子凝胶的透射率的范围为90～96％。就这种透射率而言，表现出与普通高分子凝胶完全不同的几乎透明的特性。
相对于凝胶化之前的聚合物单元的渗透压，本发明的高分子凝胶的渗透压的范围为1/5～1/2。并且，具有低于由相同聚合物单元形成的单相高分子凝胶的渗透压。
并且，在本发明的高分子凝胶中，从凝胶化开始经过一定时间后的渗透压(ΠOS)与弹性压力(ΠEL)具有ΠEL＞ΠOS的关系。其ΠEL大于ΠOS的关系表示凝胶处于收缩状态。这与通常具有ΠEL＜ΠOS的关系并倾向于溶胀的普通高分子凝胶形成对照。
尽管并不一定受到理论的束缚，但应该理解，由于本发明的高分子凝胶具有诸如密集相及稀疏相的两相分离的结构，因此，稀疏相的渗透压(ΠOS)低于普通单相高分子凝胶的渗透压，另一方面，因弹性压力的増加而导致凝胶倾向于收缩。在这方面，可以说本发明的高分子凝胶具有与现有高分子凝胶大不同的特征性性质。
进一步，如上所述，由于聚合物单元在密集相及稀疏相中具有不同的高分子密度，本发明的高分子凝胶可在这两个区域中具有不同的含水量。具体地，在本发明的高分子凝胶中，上述第一区域(密集相)的含水量的范围为10～99％，上述第二区域(稀疏相)的含水量的范围为99～100％。
根据其用途，本发明的高分子凝胶可加工成诸如薄膜状等的各种形状。这种加工可使用本技术领域中抑制的任意方法。例如，在薄膜的情况下，可通过例如在凝胶完全固化之前具有流动性的状态下将其涂敷到诸如玻璃等的平面基板上等的方法来获得薄膜。
(2)高分子凝胶的制备方法
接着，将说明本发明的高分子凝胶的制备方法(凝胶化步骤)。本发明的高分子凝胶可通过以下第一实施方式及第二实施方式所示的步骤来制备，但是，任意一个实施方式的特征在于在小于重叠浓度的条件下使亲溶剂性原料聚合物交联。在本发明的制备方法中，最新发现，可通过在这种条件下进行凝胶化步骤来从亲溶剂性聚合物制备以往难以形成的具有微米级多孔结构的高分子凝胶。
2-a.制备方法的第一实施方式
在第一实施方式中，本发明的制备方法的特征在于包括以下步骤。
步骤a)，在小于重叠浓度且小于临界凝胶化浓度的条件下，使亲溶剂性原料聚合物交联以形成凝胶前体的步骤。
步骤b)，通过交联剂使上述凝胶前体相互交联而得到作为最终目标产物的高分子凝胶的步骤。
步骤a)为如下的步骤，即，使最终构成高分子凝胶的原料聚合物(聚合物单元)在即将凝胶化之前的状态下进行反应，使其具有尚未形成凝胶的结构，即，形成溶胶状态的凝胶前体(聚合物簇)。在此基础上，在步骤b)中，根据需要加入适当的交联剂，使这些凝胶前体进一步反应，使其相互三维交联来获得作为最终产物的高分子凝胶。其中，如下所述，凝胶前体并不局限于必须为相同成分的单一种类，也可使用具有不同成分的多种凝胶前体。如上所述，本发明的制备方法的第一实施方式基于以下概念：将凝胶前体用作所谓最终凝胶的中间体。
在步骤a)中，原料聚合物的初始浓度满足小于重叠浓度且小于临界凝胶化浓度的条件。可通过使用这种原料聚合物的初始浓度来形成尚未凝胶化的溶胶状态，优选地，形成具有即将凝胶化之前的结构的凝胶前体。
在步骤a)中，原料聚合物的初始浓度小于重叠浓度C＊，优选地，小于1/3C＊。其中，“重叠浓度”(也称为“相重叠浓度”)是溶剂中的高分子开始相互空间性接触的浓度，通常，重叠浓度C＊由下式表示。
数学式1
C*＝3Mw/(4π·α·NA·Rg 3)
(式中、Mw为高分子的重均分子量；α为溶剂的比重；NA为阿伏伽德罗常数；Rg为高分子的惯性半径)。
重叠浓度C＊的计算方法可参照例如高分子物理(Polymer PHysics)(由鲁宾斯坦、科尔比著)。具体地，例如，可通过弗洛里福克斯(Flory-Fox)公式从稀溶液的粘度测量中计算。
并且，在步骤a)中，原料聚合物的初始浓度设定为低于临界凝胶化浓度。其中，“临界凝胶化浓度”是指在通过使原料聚合物交联而构建三维结构的凝胶的体系中实现该凝胶化所需的原料聚合物的最低浓度，并还称为最低凝胶化浓度。在本发明中，对于术语“临界凝胶化浓度”，例如，在使用两种以上的原料聚合物的体系中，除了它们整体浓度未达到凝胶化的浓度的情况之外，在只有一种原料聚合物的浓度低的情况下，即，还包括因每个原料聚合物的比率为非当量而不发生凝胶化的情况。
通常，临界凝胶化浓度(最低凝胶化浓度)取决于所使用的原料聚合物的种类，但是，这种浓度为本技术领域中已知的，或者可以由本发明所属领域的普通技术人员容易地通过实验来掌握。典型地，其为0.5～5重量百分比，其下限为重叠浓度的约1/5的浓度。
作为将原料聚合物的初始浓度调节至低于临界凝胶化浓度的条件的方法，例如，在如上所述使用具有亲核性官能团或亲电子性官能团的两种类型的聚合物单元的情况下，可使用低浓度条件以包含当量但不足以导致整体凝胶化，或者可使用通过将一种聚合物单元的浓度设定为低浓度，即非当量来使其不发生凝胶化的条件。
典型地，步骤a)可通过混合或刺激包含两种类型的原料聚合物的溶液来进行。并且，也可通过使用自由基引发剂的单体的自由基聚合来进行。对各溶液的浓度、添加速度、混合速度及混合比例没有特别现实，可由本发明所属领域的普通技术人员适当地进行调节。并且，显然，即使在使用3种以上的原料聚合物的情况下也能够以相同方法制备包含相对应的原料聚合物的溶液，并且适当地混合它们。作为包含原料聚合物的溶液的溶剂，可使用诸如水、乙醇等的酒精类及二甲基亚砜等。在该溶液为水溶液的情况下，可使用适当的pH缓冲液，例如，磷酸缓冲液等。
作为混合方法，例如，可使用国际公开WO2007/083522号公报中所公开的两种溶液混合注射器来进行。当混合时的两种溶液的温度没有特别限定，只要前体单元分别溶解且各溶液具有流动性的状态的温度即可。例如，当混合时的溶液温度的范围可以为1℃～100℃。两种溶液的温度可以不同，但是优选温度相同，因为容易混合两种溶液。
在步骤a)中所得到的该凝胶前体具有前体单元相互连接并交联的结构，但在尚未达到凝胶化的条件下形成。因此，该凝胶前体在储能模量G’与损耗模量G”之间具有G’＜G”的关系。通常，已知在凝胶化之前聚合物中的损耗模量G”的值大于储能模量G’，之后随着凝胶化其物性值的大小发生逆转而使G’变得较大。而且，成为G’＝G”的点为所谓的凝胶化点。因此，凝胶前体簇为G’＜G”的事实意味着其处于溶胶状态且尚未达到凝胶化的状态。优选地，在1Hz的频率下为G’＜G”＜100G’。
优选地，该凝胶前体的G”在1Hz的频率下的范围为0.005～5Pa，更优选地，范围为0.01～1Pa，更优选地，范围为0.01～0.5Pa。这些弾性率可通过使用诸如流变仪等的已知测量装置并使用诸如动态粘弹性测量等的已知方法来计算。
本发明中的凝胶前体的直径优选为10～1000nm，更优选为50～200nm。并且，优选地，直径为约100nm的凝胶前体的存在比例在其分布中最多。
用于形成凝胶前体簇的原料聚合物为亲溶剂性，即，可溶于凝胶中所包含的溶剂的聚合物。这些详细说明与在上述本发明的高分子凝胶中的聚合物单元中所述相同。
接下来，在步骤b)中，可通过使步骤a)中所得到的凝胶前体相互进一步反应并相互三维交联而得到作为最终产物的高分子凝胶。如上所述，由于凝胶前体形成以使其处于凝胶化点之前的状态，因此，用于交联各凝胶前体的取代基保持未反应的状态。因此，可通过使凝胶前体中的该取代基与其他凝胶前体的残留取代基反应并进一步交联以形成最终的凝胶。
在步骤b)中最终得到的高分子凝胶的特征在于，具有由来源于上述原料聚合物的聚合物单元密集地存在的第一区域及来源于上述原料聚合物的聚合物单元稀疏地存在的第二区域的两个区域构成的结构。结果，如根据本发明的高分子凝胶的说明中已经说明的可以从亲溶剂性原料聚合物得到具有微米级多孔结构的高分子凝胶。
优选地，在该步骤b)中，可添加或刺激用于使凝胶前体相互交联的交联剂。作为这种交联剂，可使用与具有取代基相同的原料聚合物中的交联基，也可将原料聚合物本身用作交联剂并追加添加。例如，在步骤a)中，在使具有亲核性官能团或亲电子性官能团的两种类型的原料聚合物以非当量进行反应而得到凝胶前体的情况下，可通过添加具有较低浓度的官能团的交联剂来使凝胶前体之间进一步交联。作为这种交联剂，可使用双磺基丁二酰亚胺戊二酸(BS2G)或二硫苏糖醇(DTT)、或在末端具有巯基的合成肽等。并且，作为用于交联的刺激，例如，可用紫外线照射引起光二聚化官能团(马来酰亚胺基等)。
并且，在优选的实施方式中，步骤b)也可在非反应性聚合物的存在下进行，所述非反应性聚合物在分子内不具有能够与凝胶前体进行交联反应的官能团。这种非反应性聚合物适合用于得到诸如密集相及稀疏相的两相分离的三维结构。这种非反应性聚合物的实例可包括诸如不具有交联反应基的聚乙二醇等的具有与原料聚合物相同的基本骨架但在侧链或末端不具有交联反应基的聚合物。或者，可使用诸如纤维素或修飾纤维素等的材料。
步骤b)中的其他反应溶液条件等与步骤a)相同。优选地，在步骤b)中，可在2小时以内的反应时间，优选地，在1小时以内的反应时间得到最终的凝胶。通常，在以低浓度制备包含高分子的凝胶的情况下，相对于需要较长的反应时间(取决于体系，例如，在高分子含量为1重量百分比以下的情况下，约为8小时)，本发明可在非常短的时间内制备凝胶。
2-b.制备方法的第二实施方式
在第二实施方式中，本发明的制备方法的特征在于包括以下步骤。
步骤c)，在存在规定浓度的非反应性聚合物的情况下，通过使小于重叠浓度且临界凝胶化浓度以上的亲溶剂性原料聚合物相互交联而得到上述高分子凝胶的步骤。
即，在本发明的制备方法的第二实施方式中，可通过将规定浓度的非反应性聚合物添加至溶液中而以一步法得到本发明的高分子凝胶，而不是如第一实施方式那样从原料聚合物经过凝胶前体。在这种情况下，可通过使用低于重叠浓度的原料聚合物，获得具有密集相及稀疏相的两个区域且具有微米级多孔结构的高分子凝胶。
其中，非反应性聚合物为在分子内不具有能够与原料聚合物进行交联反应的官能团的聚合物，可包括诸如不具有交联反应基的聚乙二醇等的具有与原料聚合物相同的基本骨架但在侧链或末端不具有交联反应基的聚合物。或者，可使用纤维素或修飾纤维素等的材料。优选地，非反应性聚合物的浓度的范围为原料聚合物浓度的1/10～10，更优选地，范围为1/5～2。
并且，与第一实施方式相同，第二实施方式中的原料聚合物初始浓度低于重叠浓度。另一方面，在第二实施方式中，与第一实施方式的不同之处在于，原料聚合物的初始浓度设定为临界凝胶化浓度以上且以一步法进行凝胶化。
另外，反应溶液条件及混合方法手法等与第一实施方式相同。
实施例
以下，将通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于此。在以下的实验中，使用日本电子公司的JNM-ECS400(400MHz)分析了1H NMR光谱。二氢氯仿用作溶剂，四甲基硅烷用作内部标准。使用Brucardaltonics的Ultraflex III质量分析仪的线性阳离子模式确定了分子量。并且，在以下的实施例中，使用聚合物浓度g/L的单位，但是相当于1g/L＝约0.1重量百分比。
实施例1
凝胶前体的合成(四硫醇-聚乙二醇(SHPEG)+四马来酰亚胺基-聚乙二醇(MAPEG))
作为凝胶化反应中的前体的凝胶前体使用在末端具有-SH基的四硫醇-聚乙二醇及在末端具有马来酰亚胺基的四马来酰亚胺基-聚乙二醇进行如下合成。作为这些原料聚合物的四硫醇-聚乙二醇及四马来酰亚胺基-聚乙二醇分别从日油股份公司购买(均具有10000的分子量)。
分别制备分别溶解有四硫醇-聚乙二醇及四马来酰亚胺基-聚乙二醇的50mM的柠檬酸-磷酸缓冲水溶液(物质量比：四硫醇-聚乙二醇/四马来酰亚胺基-聚乙二醇＝1/1，整体聚合物浓度：20g/L)。将所得到的的两种溶液在不同的容器中混合、自转/公转混合器进行消泡/搅拌。然后，将混合液迅速移至猎鹰管，加盖以防止干燥，并在室温下静置12小时。此时，制备包含任意一个过量的两种凝胶前体的多个样品，使得四硫醇-聚乙二醇：四马来酰亚胺基-聚乙二醇的摩尔比为0.78：0.22及0.22：0.78。
使用流变仪来观察该步骤中的储能模量G’及损耗模量G”的时间变化(25℃，1Hz)。当反应结束时，确认具有G’＜G”的关系且为尚未形成凝胶的溶胶状态的聚合物簇。
实施例2
高分子凝胶的合成
使用在实施例1中合成的凝胶前体合成了如下的高分子凝胶(寡聚四乙二醇(Oligo-TetraPEG)凝胶)。
将实施例1中得到的R＝0.78的凝胶前体溶液A及R＝0.22的凝胶前体溶液B分别用水稀释至10g/L(或20g/L)。计算溶液中未反应的SH基量，加入交联剂以使其等量(双磺基丁二酰亚胺戊二酸(Bis-(sulfosuccinimidyl)glutarate，BS2G)，并通过自转/公转混合器进行消泡/搅拌。然后，将混合液迅速移至猎鹰管，加盖以防止干燥，在室温下静置5小时。通过流变仪进行观察(25℃，1Hz)，当反应结束时，确认具有G’＞G”的关系且通过铰链凝胶前体形成了高分子凝胶(图1)。
实施例3
高分子凝胶的透射率
实施例2的凝胶化步骤中的透射率的变化示于图2。在混合凝胶前体的两种溶液之后注入到细胞内并由25℃下波长为400nm的吸光度的时间变化计算透射率。并且，在图中，还同时示出了G’及G”的变化，变成G’＝G”的点为凝胶化点。
并且，作为比较例，在未经过凝胶前体的情况下，通过分别混合60g/L的四硫醇-聚乙二醇溶液及四马来酰亚胺基-聚乙二醇溶液的两种溶液而得到的单相高分子凝胶中的透射率变化、G’及G”变化示于图3。
比较图2及图3可知，在未经过凝胶前体的普通凝胶(图3)中，相对于凝胶化之前及之后中几乎未观察到透射率的变化(T＝约98％)，在实施例2的高分子凝胶(图2)中，透射率T随着凝胶化从约99％大幅降至约94％并变得白浊。这是因为，在本发明的高分子凝胶中，随着凝胶化产生聚合物单元密集地存在的密集相及聚合物单元稀疏地存在的稀疏相的两个区域并发生相分离。
实施例4
高分子凝胶的溶胀试验
对本发明的高分子凝胶(a，b)及比较例的凝胶(c)的三种类型进行了溶胀试验。根据实施例2合成了凝胶a及b。
a)寡聚四乙二醇凝胶(10g/L)：
根据实施例2，以20g/L，R＝0.78；20g/L，R＝0.22制备了两种凝胶前体。将每种凝胶前体溶液稀释至10g/L，将两种溶液混合并凝胶化。
b)寡聚四乙二醇凝胶(20g/L)：
根据实施例2，以20g/L，R＝0.78；20g/L，R＝0.22制备了两种凝胶前体。将每种凝胶前体溶液原样混合并凝胶化。
C)四臂聚乙二醇凝胶(比较例)：
将60g/L的四硫醇-聚乙二醇溶液及四马来酰亚胺基-聚乙二醇溶液的两种溶液混合并凝胶化。
制备圆柱形样品(高为7mm，直径为15mm)，在充分完成凝胶化反应之后(1日)，浸入纯水中，在25℃下测量溶胀度的时间变化。得到的结果示于图4。
在未经过凝胶前体的普通凝胶c中，观察到凝胶随时间膨胀。相对于此，本发明的高分子凝胶则显示出长时间缓慢收缩的特征性性质。
实施例5
高分子凝胶的渗透压试验
测量了根据实施例2制备的本发明的高分子凝胶的渗透压(ΠOS)及弹性压力(ΠEL)。作为比较例，同样测量了凝胶化前的原料聚合物及未经过凝胶前体的普通凝胶。
·本发明的高分子凝胶：
根据实施例2，使用了在凝胶前体溶液的浓度为10、12.5、15、17.5及20g/L的多个条件下制备的凝胶。
·原料聚合物：
使用了浓度为10、20、30、40、50及60g/L的各四马来酰亚胺基-聚乙二醇溶液。
·比较例凝胶：
使用了分别混合并凝胶化浓度为10、20、30、40、50及60g/L的四硫醇-聚乙二醇溶液及四马来酰亚胺基-聚乙二醇溶液的两种溶液。
在透析膜中制备样品，针对PVP溶液(29k，5～120g/L)进行透析，确定为从初始状态溶胀的PVP浓度。在这方面，凝胶的溶胀压力(ΠOS-ΠEL)与PVP的渗透压(ΠPVP)相协调。另外，使用流变仪测量弹性压力(ΠEL＝G’)，使用下式确定ΠOS。
数学式2
ΠOS＝ΠPVP+Πel
在每种凝胶化浓度(c)下得到的渗透压(ΠOS)的图表示于图5。其结果发现，本发明的高分子凝胶对在重叠浓度(C＊)以下的相同浓度的原料聚合物及比较例凝胶均具有低渗透压。
实施例6
高分子凝胶的荧光显微镜图像
使用双光子激光显微镜(Zeiss)观察了本发明的凝胶及比较例的凝胶的结构。
a)寡聚四乙二醇凝胶(10g/L)：
根据实施例2，以20g/L，R＝0.78；20g/L，R＝0.22制备了两种凝胶前体。将每种凝胶前体溶液稀释至10g/L，将两种溶液混合并凝胶化。
b)四臂聚乙二醇凝胶(比较例)：
将60g/L的四硫醇-聚乙二醇溶液及四马来酰亚胺基-聚乙二醇溶液的两种溶液混合并凝胶化。
在制备上述凝胶样品a及b之后，在水中静置7天。
第一次染色：浸入抗聚乙二醇(anti-PEG)溶液(0.04g/L)，静置1小时，并清洗3次，每次15分钟。
第二次染色：浸入抗体-AlexaFloar488(0.04g/L)中，静置1小时，并清洗3次，每次15分钟。
所得到的的荧光显微镜图像示于图6。在比较例的四臂聚乙二醇凝胶(右图)中，相对于纳米级的网状结构，发现本发明的高分子凝胶(左图)具有比由分子结构预测的结构大得多的微米级网状结构(多孔结构)。并且，该微米级网状结构形成于聚合物密集地存在的密集相的外围，其内部为稀疏相或溶剂。
实施例7
高分子凝胶的细胞粘附性
还评价了细胞对实施例2中制备的本发明的高分子凝胶的粘附性。其结果发现，本发明的高分子凝胶与未经过凝胶前体的普通四臂聚乙二醇凝胶(比较例)相比可有效地粘附ATDC5(体细胞型多能细胞)。
以上结果证明，通过在低于重叠浓度且低于临界凝胶化浓度的条件下交联聚合物原料，所得到的的凝胶如同不良溶剂性的高分子中的相分离的状态，并且能够在溶剂中以一锅法制备以往无法达到的具有微米级多孔结构的凝胶。

Claims (19)

1.一种亲溶剂性聚合物单元相互交联而成的高分子凝胶，其特征在于，
包含溶剂，
具有包括第一区域及第二区域的两个区域的三维网状结构，上述第一区域密集地存在上述聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在上述聚合物单元，
由上述第一区域构成的网目大小为10～500μm；以及
其中，所述亲溶剂性聚合物是具有聚乙二醇骨架的聚合物。
2.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，其透射率低于凝胶化之前的聚合物单元的透射率。
3.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，相对于凝胶化之前的聚合物单元的渗透压，其渗透压的范围为1/5～1/2。
4.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，从凝胶化开始经过一定时间后的渗透压(ΠOS)与弹性压力(ΠEL)具有ΠEL＞ΠOS的关系。
5.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，上述第一区域的高分子浓度为10～99重量百分比，上述第二区域的高分子浓度为0～1重量百分比。
6.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，其高分子含量为5重量百分比以下。
7.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，上述溶剂为水，上述聚合物单元为亲水性聚合物。
8.根据权利要求1所述的高分子凝胶，其特征在于，上述聚合物单元由第一聚合物单元及第二聚合物单元组成，上述第一聚合物单元在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物单元在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团。
9.根据权利要求8所述的高分子凝胶，其特征在于，上述亲核性官能团选自由巯基、氨基及-CO2PHNO2组成的组中，上述亲电子性官能团选自由马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基、磺基琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、丙烯酰基及硝基苯基组成的组中。
10.一种高分子凝胶的制备方法，其特征在于，
包括：
步骤a)，在小于重叠浓度且小于临界凝胶化浓度的条件下，使亲溶剂性原料聚合物交联以形成凝胶前体的步骤，其中，上述凝胶前体在储能模量G’与损耗模量G”之间具有G’＜G”的关系；以及
步骤b)，通过交联剂使上述凝胶前体相互交联而得到上述高分子凝胶的步骤，
其中，所述的亲溶剂性原料聚合物是具有聚乙二醇骨架的聚合物；
上述高分子凝胶具有由第一区域及第二区域的两个区域构成的结构，上述第一区域密集地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元；
其中，由上述第一区域构成的网目大小为10～500μm。
11.一种高分子凝胶的制备方法，其特征在于，
包括步骤c)，在存在规定浓度的非反应性聚合物的情况下，通过使小于重叠浓度且临界凝胶化浓度以上的亲溶剂性原料聚合物相互交联而得到上述高分子凝胶的步骤，其中，上述非反应性聚合物为在分子内不具有能够与原料聚合物发生交联反应的官能团的聚合物，和
所述的亲溶剂性原料聚合物是具有聚乙二醇骨架的聚合物；
上述高分子凝胶具有由第一区域及第二区域的两个区域构成的结构，上述第一区域密集地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元，上述第二区域稀疏地存在来源于上述原料聚合物的聚合物单元。
12.根据权利要求10或11所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述原料聚合物为亲水性聚合物。
13.根据权利要求12所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述亲水性聚合物为具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架的聚合物。
14.根据权利要求10或11所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述原料聚合物由第一聚合物及第二聚合物组成，上述第一聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团。
15.根据权利要求14所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述亲核性官能团选自由巯基、氨基及-CO2PHNO2组成的组中，上述亲电子性官能团选自由马来酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺基、磺基琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、丙烯酰基及硝基苯基组成的组中。
16.根据权利要求10所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述凝胶前体的直径范围为10～1000nm。
17.根据权利要求10所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，
上述凝胶前体由第一凝胶前体及第二凝胶前体组成，
上述第一凝胶前体及上述第二凝胶前体都由第一聚合物及第二聚合物组成，上述第一聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲核性官能团，上述第二聚合物在侧链或末端具有一个以上的亲电子性官能团，
在上述第一凝胶前体中，第一聚合物的含量多于第二聚合物的含量，在上述第二凝胶前体中，第二聚合物的含量多于第一聚合物的含量。
18.根据权利要求10所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述步骤b)在存在分子内不具有能够与凝胶前体发生交联反应的官能团的非反应性聚合物的情况下进行。
19.根据权利要求11或18所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于，上述非反应性聚合物为不具有交联反应基的聚乙二醇或纤维素。
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