DE102021123107A1

DE102021123107A1 - Gelbildendes System zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Fremdkörpers aus einem Trakt eines Patienten

Info

Publication number: DE102021123107A1
Application number: DE102021123107.8A
Authority: DE
Inventors: Markus Schönberger
Original assignee: Urotech GmbH
Current assignee: Urotech GmbH
Priority date: 2021-09-07
Filing date: 2021-09-07
Publication date: 2023-03-09

Abstract

Die Erfindung betrifft ein gelbildendes System (10) zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements (12), welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei das System (10) eine wässrige Zusammensetzung umfasst, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere von 37 °C, durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist. Die Zusammensetzung kann in das in das Organ (16), den Trakt (14) und/oder den Hohlraum, enthaltend das wenigstens eine zu entfernende Element (12), eingebracht werden, wo sie durch die pH-Wert-Änderung in den gelierten Zustand überführt wird, um das wenigstens eine zu entfernende Element (12) teilweise oder vollständig zu umschließen. Anschließend kann das Gel (11) zusammen mit dem wenigstens einen davon teilweise oder vollständig umschlossenen Element (12) aus dem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum entfernt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein gelbildendes System zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen eines solchen gelbildenden Systems sowie ein Gel zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten.
Aus der EP 2 796 100 B1 ist ein gelbildendes Systems zur Anwendung in einem Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus dem Körper bekannt. Bei Nierensteinen und Harnsteinen handelt es sich um unerwünschte Ablagerungen ausgefallener Salze im Urogenitaltrakt, insbesondere um Oxalate, Urate und Phosphate. Das gelbildende System enthält zwei reaktive Komponenten A und B, welche nacheinander in die Niere, den Nierenkelch oder den Harnleiter des Patienten eingebracht werden, um den Nieren- oder Harnstein in ein Gel einzubetten. Die Gelbildung aus der flüssigen Phase beginnt sofort beim Inkontaktbringen der beiden Komponenten A und B. Das gebildete Gel umschließt dann den Nieren- oder Harnstein und kann zusammen mit diesem abtransportiert werden.
Der Nachteil dieser Technik ist der zweistufige Einbringungsprozess in den Patienten. Hierfür ist es in der Anwendung notwendig, dass erst die Komponente A über die Nierensteinkomponenten in den Nierenkelch, Niere oder Harnleiter über den Arbeitskanal eines Endoskops eingespritzt wird. Der Arbeitskanal muss dann gereinigt oder gespült werden, um eine verfrühte Gelierung bzw. Verfestigung während der Einspritzung zu im Arbeitskanal zu vermeiden. Alternativ werden separate Katheter verwendet, die in den Arbeitskanal ein- und ausgeführt werden. Dies ist nachteilig, da es die Komplexität der Behandlung erhöht und die Behandlungszeit des Patienten verlängert.
Zudem befindet sich die Komponente A nach dem Einbringen zunächst im flüssigen Zustand im Bereich des zu entfernenden Nierensteins bzw. Nierensteinfragments und kann sich dort frei bewegen, bis sie mit der anschließend eingebrachten Komponente B in Kontakt kommt. Vor allem bei Anwendung in den oberen Nierenkelchen kann es dabei aber bereits zum Abfließen der Komponente A kommen. Mit anderen Worten können sich die Position und Verteilung der eingespritzten Komponente A im Patienten so lange verändern, bis die zweite Komponente B eingespritzt wurde und in Kontakt mit Komponente A kommt. Dies kann dazu führen, dass der Nierenstein bereits nicht mehr von der Komponente A umschlossen ist und somit bei der Gelierung der Einschluss des Nierensteins unterbleibt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein gelbildendes System der eingangs genannten Art zu schaffen, welches einfacher und zuverlässiger in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten verwendet werden kann. Weitere Aufgaben der Erfindung bestehen darin, ein Verfahren zum Herstellen eines derart verbesserten gelbildenden Systems sowie ein Gel zu schaffen, welches einfacher und zuverlässiger in einem vorstehend genannten Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten verwendet werden kann.
Die Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein gelbildendes System mit den Merkmalen des Anspruch 1, ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruch 12 zum Herstellen eines solchen gelbildenden Systems sowie durch ein Gel gemäß Anspruch 13 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen beschrieben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen der jeweils anderen Erfindungsaspekte anzusehen sind.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein gelbildendes System zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten. Eine vereinfachte und sicherere Verwendung des gelbildenden Systems wird erfindungsgemäß dadurch ermöglich, dass das System eine wässrige Zusammensetzung umfasst, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist, wobei das Verfahren die Schritte Bereitstellen der wässrigen Zusammensetzung, wobei ein erster pH-Wert eingestellt wird, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet, Einbringen der Zusammensetzungen in das Organ und/oder den Trakt und/oder den Hohlraum, enthaltend das wenigstens eine zu entfernende Element, wobei im Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum ein zweiter pH-Wert herrscht, bei welchem die Zusammensetzung in den gelierten Zustand überführt wird, so dass im Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum ein Gel entsteht, welches das wenigstens eine zu entfernende Element teilweise oder vollständig umschließt, und Entfernen des Gels zusammen mit dem wenigstens einen davon teilweise oder vollständig umschlossenen Element aus dem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum umfasst oder aus den genannten Schritten besteht. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass das gelbildende System eine wässrige Zusammensetzung umfasst oder aus dieser besteht, wobei die Zusammensetzung bei einer Temperatur von idealerweise 37 °C durch eine pH-Wertänderung vom ersten pH-Wert zum zweiten pH-Wert von einem ungelierten Zustand in einen gelierten Zustand überführt bzw. geschaltet werden kann. Im gelbildenden System kann sich dabei ein dritter pH-Wert einstellen, der sich vom ersten und/oder zweiten pH-Wert unterscheidet. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung reagiert damit bei Körpertemperatur bzw. bei Temperaturen im Körpertemperaturbereich zwischen etwa 20 °C und etwa 45 °C (insbesondere bei etwa 37 °C) auf Protonen als chemischen Reiz, um die Zustandsänderung zu bewirken und zu gelieren. Die Zustandsänderung kann dabei grundsätzlich auf pH-induzierten Vernetzungsreaktionen, auf einem chemoresponsiven Verhalten oder auf anderen Mechanismen beruhen. Die Zustandsänderung ist vorzugsweise irreversibel, das heißt die Zusammensetzung geht zumindest bei Körpertemperatur vorzugsweise nicht mehr vom gelierten in den ungelierten Zustand zurück, um eine unerwünschte Freigabe von bereits umschlossenen Elementen zu vermeiden. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung nicht thermoresponsibel ausgebildet, wobei die Zusammensetzung grundsätzlich dazu geeignet sein kann, auch bei von 37 °C abweichenden Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich zwischen 20 °C und 45 °C, vom ungelierten in den gelierten Zustand geschaltet bzw. überführt werden zu können. Das erfindungsgemäße System ist im Unterschied zum Stand der Technik „einkomponentig“ im Sinne der Anwendung ausgebildet, das heißt, dass die Zusammensetzung vor der Behandlung bzw. außerhalb des Körpers des zu behandelnden Patienten vorbereitet und als einzelne Zusammensetzung in den Bereich des zu entfernenden Elements eingebracht werden kann, wo sie dann durch die pH-Wert-Änderung und ohne die Notwendigkeit, weitere Komponenten einzubringen, geliert. Der Anwender muss also nur eine einzige Zusammensetzung in das Organ bzw. den Trakt einspritzen. Im Organ bzw. Trakt kommt also nur „eine Flüssigkeit“ an, die durch die pH-Wertänderung geliert, ohne dass weitere Komponenten oder Substanzen eingespritzt werden müssen. Damit entfällt das bisher erforderliche, zeitlich gestaffelte Einbringen mehrerer Einzelkomponenten, die erst im Körper des Patienten die gelierende Zusammensetzung bilden. Es versteht sich, dass die Zusammensetzung an sich mehrere Bestandteile enthalten kann, die aber im ungelierten Zustand bereits gemeinsam in der zu verabreichenden Zusammensetzung vorliegen und dementsprechend gemeinsam in einem einzigen Schritt und ohne nachträgliches Zumischen weiterer Komponenten eingebracht werden können. Das ungelierte System kann grundsätzlich mittels geeigneter Methoden und Geräte, beispielsweise über einen Einspritzkatheter oder über den Arbeitskanal eines Endoskops, an den Ort transportiert werden, wo das unerwünschte Element entfernt werden soll. Bei dem Element kann es sich um jegliche Art von Fremdkörper, um Steine und/oder um Steinfragmente handeln, die aus einem Organ, Trakt und/oder Hohlraum des Patienten entfernt werden sollen. Beispielsweise kann das System bzw. die Zusammensetzung in den Urogenitaltrakt des Patienten im Bereich vorliegender Nierensteine bzw. Nierensteinfragmente eingebracht werden, um diese Steine teilweise oder vollständig zu umschließen. Anschließend können die vom Gel umschlossenen Elemente, die in der Regel nicht chemisch an das Gel gebunden sind, zusammen mit dem Gel aus dem Urogenitaltrakt herausgezogen oder anderweitig abtransportiert werden. Hierzu können geeignete Entnahmeinstrumente wie beispielsweise eine Fasszange oder Steinfangkörbchen verwendet werden. Das Gel zeichnet sich vorzugsweise durch eine gute Verformbarkeit und hohe Reißfestigkeit aus.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der erste pH-Wert höchstens 10 und vorzugsweise höchstens 7, insbesondere höchstens 3,0 beträgt, und/oder dass der zweite pH-Wert mindestens 0,1 pH-Wert-Punkte, insbesondere mindestens 1,0 pH-Wert-Punkte oder mehr höher ist als der erste pH-Wert. Mit anderen Worten kann eine Differenz zwischen dem zweiten und dem ersten pH-Wert 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10 oder mehr betragen. Beispielsweise kann der erste pH-Wert 6,5 und der zweite pH-Wert 7,0 betragen, wodurch sich eine Differenz von 0,5 ergibt. Vorzugsweise beträgt der zweite pH-Wert etwa 7 oder mehr. Mit anderen Worten befindet sich das System im Sauren bei mit einem pH-Wert von höchstens 6,9, also beispielsweise bei einem pH von 6,9, 6,8, 6,7, 6,6, 6,5, 6,4, 6,3, 6,2, 6,1, 6,0, 5,9, 5,8, 5,7, 5,6, 5,5, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0 oder weniger, im ungelierten Zustand. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass sich das Gel bei pH-Werten im Bereich 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0 oder mehr im gelierten Zustand befindet bzw. geliert, wobei der zweite pH-Wert mindestens um 0,1 pH-Wert-Punkte oberhalb des ersten pH-Wertes liegen muss. Vorzugsweise liegt der zweite pH-Wert im Bereich 3,0 bis 8,0, insbesondere 4,0 bis 7,0. Hierdurch kann besonders zuverlässig sichergestellt werden, dass die Gelbildung außerhalb des Körpers des Patienten unterbleibt und im Körper des Patienten zuverlässig einsetzt bzw. erfolgt. Der pH-Wert von Urin liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 8. Während einer Nierensteintherapie wird der Bereich der Nierensteine zudem mit neutralen Kochsalzlösungen gespült, wodurch üblicherweise ein de-facto neutrales Milieu mit einem pH im Bereich von etwa 7,0 vorliegt.
Eine besonders sichere Handhabung des erfindungsgemäßen Systems wird in weiterer Ausgestaltung dadurch erreicht, dass die Zusammensetzung eine Pufferlösung umfasst, mittels welcher die Zusammensetzung vor dem Einbringen auf den ersten pH-Wert gepuffert ist. Hierdurch kann das Gelieren zuverlässig unterbunden bzw. gestoppt oder zumindest so wesentlich verlangsamt werden, dass eine sichere und problemlose Handhabung der Zusammensetzung im Rahmen eines eingangs genannten Verfahrens ermöglicht ist.
Dabei hat es sich als vorteilhaft gezeigt, dass die Pufferlösung ein Phosphatpuffer ist, da Phosphatpuffer physiologisch unbedenklich sind. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass die die Pufferlösung auf einen pH-Wert im Bereich zwischen 0,1 und 10, ins besondere zwischen 2,0 und 6,5, puffert und/oder dass die Pufferlösung im ungelierten Zustand des Systems einen Volumenanteil zwischen 1 % und 99,9 % besitzt. Hierdurch können die Puffereigenschaften optimal an den jeweiligen Einsatzzweck und die zum Gelieren vorgesehene pH-Schwelle zwischen erstem und zweitem pH-Wert angepasst werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Zusammensetzung im ungelierten Zustand bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45C, insbesondere bei 37 °C eine dynamische Viskosität zwischen 0,8 cP und 100 cP, also beispielsweise 0,8 cP, 1 cP, 6 cP, 11 cP, 16 cP, 21 cP, 26 cP, 31 cP, 36 cP, 41 cP, 46 cP, 51 cP, 56 cP, 61 cP, 66 cP, 71 cP, 76 cP, 81 cP, 86 cP, 91 cP, 96 cP oder 100 cP besitzt. 1000 cP entsprechend dabei 1 kg/ms bzw. 1 Pa*s im SI-System. Hierdurch ist sichergestellt, dass die Zusammensetzung die notwendige Fließfähigkeit bei der Anwendung besitzt. Die Viskosität der Zusammensetzung kann gemäß EN ISO 3219 mit Hilfe eines Viskosimeters gemessen werden.
Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass die Zusammensetzung mindestens eine erste Komponente und eine zweite Komponente umfasst, welche bei einer vorgegebenen Temperatur beim ersten pH-Wert nicht oder langsamer unter Gelbildung miteinander reagieren als beim zweiten pH-Wert. Mit anderen Worten kann die Zusammensetzung zwei oder mehr Komponenten umfassen, welche beim zweiten pH-Wert unter Gelbildung miteinander reagieren und ein dreidimensionales Netzwerk ausbilden, wohingegen sie beim ersten pH-Wert nicht oder zumindest so langsam miteinander reagieren, dass die Verwendbarkeit der Zusammensetzung für das vorgesehene Verfahren gegeben ist. Die vorgegebene Temperatur liegt vorzugsweise zwischen 20 °C und 45 °C und beträgt insbesondere etwa 37 °C, das heißt im Bereich der Körperkerntemperatur.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, dass die erste Komponente und/oder die zweite Komponente ein verzweigtes und/oder sternförmiges Monomer und/oder Polymer, insbesondere ein Polyethylenglycol-enthaltendes Polymer, ist. Unter dem Begriff Monomer werden dabei generell Bausteine verstanden, aus denen das Gel aufgebaut wird. Unter dem Betriff Polymer werden in diesem Zusammenhang auch Oligomere bzw. Präpolymere verstanden, die beim Gelieren inter- und/oder intramolekular zu einem Polymer mit einem höheren Molekulargewicht reagieren. Vorzugsweise sind die erste und die zweite Komponente derart aufeinander abgestimmt, dass jedes Monomer, Oligomer und/oder Polymer bzw. jeder Bildungsblock beim Gelieren mindestens zweifach, insbesondere mindestens dreifach und vorzugsweise mindestens vierfach räumlich vernetzt (hochverzweigt), das heißt mindestens zwei, drei und vorzugsweise mindestens vier funktionale Gruppen umfasst, die mit korrespondierenden funktionalen Gruppen unter Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerks reagieren können. Die einzelnen Gruppen können dabei gleich oder unterschiedlich ausgebildet sein. Das resultierende Polymer kann verzweigt (drei Bindungen pro Block), hochverzweigt (vier oder mehr Bindungen pro Block), sternförmig und/oder ein Dendrimer sein. Vorzugsweise ist das Polymer ein Polyethylenglycol-enthaltendes Polymer, beispielsweise ein modifizierter Tetra-Polyethylenglycolether (Tetra-PEG, multi-arm PEG). Das Polymer kann beispielsweise die allgemeinen Formel X1-(OCH₂CH₂)_n-X2 (I) besitzen, in welcher X1 und X2 unabhängig voneinander -R¹COONHS (R¹ = C1-7 Alkylen), -COR¹COONHS, -NOCOR¹-R² (R² = Maleimido), -R¹NH₂, -R¹SH, oder -CO₂PhNO₂ sind und n eine Ganzzahl zwischen 80 und 1000 ist.
Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass die erste Komponente nucleophile Endgruppen, insbesondere Amino-Gruppen, Thiol-Gruppen und/oder CO₂PhNO₂-Gruppen, umfasst und/oder dass die zweite Komponente elektrophile Endgruppen, insbesondere N-Hydroxysuccinimidylgruppen, Sulfosuccinimidylgruppen, Maleimidylgruppen, Phthalimidylgruppen, Imidazolgruppen, Acryloylgruppen und/oder Nitrophenylgruppen, umfasst. Hierdurch können die Geschwindigkeit der Gelierung sowie die Eigenschaften des resultierenden Gels, beispielsweise Reißfestigkeit, Elastizität und Adhäsion, optimal an den jeweiligen Einsatzzweck und -ort angepasst werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die erste und die zweite Komponente im ungelierten Zustand des Systems in einem Volumenverhältnis zwischen 0,1:1, und 1:0,1, insbesondere in einem Volumenverhältnis von etwa 1:1, vorliegen. Über diese Mischungsverhältnisse können wichtige Eigenschaften des ungelierten und gelierten Gels, wie z. B. Viskosität, Reißfestigkeit, Elastizität, Adhäsion, Biokompatibilität und dergleichen, optimal eingestellt werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die wässrige Zusammensetzung wenigstens eine dritte Komponente umfasst, welche beim zweiten pH-Wert unter Gelbildung mit der ersten und/oder zweiten Komponente reagiert. Mit Hilfe einer grundsätzlich optionalen dritten (oder weiteren) Komponente, können wichtige Eigenschaften des ungelierten und gelierten Gels, wie z. B. Viskosität, Reißfestigkeit, Elastizität, Adhäsion, Biokompatibilität und dergleichen, ebenfalls optimal eingestellt werden.
Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das System zusätzlich wenigstens einen Farbstoff, der nach der Gelbildung eine vorzugsweise transluzente Farbe des Gels hervorruft, und/oder wenigstens ein röntgenkontrastgebendes Element, insbesondere chelatförmig gebundenes Calcium, und/oder magnetisierbare und/oder permanentmagnetische Teilchen umfasst. Hierdurch kann das System bzw. das Gel mit weiteren Funktionen versehen sein. Ein Farbstoff erleichtert dabei generell die Anwendung, insbesondere, wenn das Gel ansonsten farblos wäre. Der Farbstoff kann dabei in der Zusammensetzung bzw. im Gel eingebettet sein. Bevorzugt ist der Farbstoff aber kovalent mit einer der Komponenten bzw. mit dem Gel verbunden, um ein Herausdiffundieren in angrenzendes Gewebe zu vermeiden. Röntgenkontrastgebende Elemente sowie magnetisierbare bzw. magnetische Teilchen erleichtern die Lokalisierung des Systems bzw. Gels im Körper des Patienten während der Behandlung.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines gelbildenden Systems gemäß dem ersten Erfindungsaspekt zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei als gelbildendes System eine wässrige Zusammensetzung hergestellt wird, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführt wird. Die derart hergestellte Zusammensetzung kann einfacher und zuverlässiger in einem vorstehend genannten Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten verwendet werden. Vorzugsweise wird zur Verwendung im genannten Verfahren zunächst ein erster pH-Wert der wässrigen Zusammensetzung eingestellt, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des zweiten Erfindungsaspekts und umgekehrt anzusehen sind.
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft ein Gel zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei das Gel erhältlich oder erhalten ist durch ein Verfahren, welches die Schritte Bereitstellen einer wässrigen Zusammensetzung, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C durch Änderung eines pH-Werts von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist, wobei die Zusammensetzung einen ersten pH-Wert besitzt, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet, und Ändern des pH-Werts der Zusammensetzung auf einen zweiten pH-Wert, bei welchem die Zusammensetzung in den gelierten Zustand überführt wird, so dass das Gel entsteht, welches dazu ausgebildet ist, das wenigstens eine zu entfernende Element teilweise oder vollständig zu umschließen, umfasst oder aus den genannten Schritten besteht. Das erfindungsgemäße Gel ermöglicht eine einfachere und zuverlässigere Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des dritten Erfindungsaspekts und umgekehrt anzusehen sind.
Weitere Aspekte der Erfindung betreffen folgende Punkte:

1. Ein Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei ein gelbildendes System verwendet wird, welches eine wässrige Zusammensetzung umfasst, die durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist, und wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
- - Bereitstellen der wässrigen Zusammensetzung, wobei ein erster pH-Wert eingestellt wird, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet,
- - Einbringen der Zusammensetzungen in das Organ und/oder den Trakt und/oder den Hohlraum, enthaltend das wenigstens eine zu entfernende Element, wobei im Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum ein zweiter pH-Wert herrscht, bei welchem die Zusammensetzung in den gelierten Zustand überführt wird, so dass im Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum ein Gel entsteht, welches das wenigstens eine zu entfernende Element teilweise oder vollständig umschließt, und
- - Entfernen des Gels zusammen mit dem wenigstens einen davon teilweise oder vollständig umschlossenen Element aus dem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum.
2. Das Verfahren gemäß Punkt 2, bei welchem das wenigstens eine zu entfernende Element vor und/oder nach dem Umschließen mit dem Gel fragmentiert, insbesondere zertrümmert wird.
3. Das Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, bei welchem die Zusammensetzung im ungelierten Zustand über einen Arbeitskanal eines Endoskops in einen Urogenitaltrakt des Patienten eingespritzt wird.
4. Das Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 3, bei welchem das Organ und/oder der Trakt und/oder der Hohlraum vor dem Einbringen der Zusammensetzung gespült wird, insbesondere mit einer NaCl-Lösung.
5. Das Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 4, bei welchem das Gel mit Hilfe eines Fassinstruments, insbesondere einer Fasszange, gegriffen und gegebenenfalls zusammen mit einem Endoskop aus dem Organ und/oder Trakt und/oder Hohlraum gezogen wird.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen, den Figuren und der Figurenbeschreibung. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend in der Figurenbeschreibung genannten und/oder in den Figuren alleine gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Figuren nicht explizit gezeigt und erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Es sind darüber hinaus Ausführungen und Merkmalskombinationen, insbesondere durch die oben dargelegten Ausführungen, als offenbart anzusehen, die über die in den Rückbezügen der Ansprüche dargelegten Merkmalskombinationen hinausgehen oder von diesen abweichen. Dabei zeigt:

1 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen gelbildenden Systems, wobei sich eine wässrige Zusammensetzung des Systems in einem ungelierten Zustand befindet;
2 eine schematische Darstellung des Systems nach dem Einspritzen in einen Urogenitaltrakt eines Patienten;
3 eine schematische Darstellung des Systems, das durch pH-Änderung im Urogenitaltrakt in einen gelierten Zustand überführt ist; und
4 eine schematische Ansicht des Urogenitaltrakts mit dem eingespritzten gelbildenden System.

1 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen gelbildenden Systems 10. Das gelbildende System 10 dient zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements 12, welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfassen kann, aus einem Organ und/oder Trakt 14 und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten (s. 4). Das System 10 umfasst eine wässrige Zusammensetzung, welche bei einer Temperatur von 37 °C durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von dem in 1 gezeigten ungelierten Zustand in einen in 3 und 4 gezeigten gelierten Zustand überführbar ist.
Zu diesem Zweck umfasst das System 10 bzw. die Zusammensetzung im vorliegenden Ausführungsbeispiel eine erste reaktive Komponente A und eine zweite reaktive Komponente B, welche bei einer Temperatur von etwa 37 °C (Körperkerntemperatur) bei einem ersten pH-Wert nicht oder deutlich langsamer unter Gelbildung miteinander reagieren als bei einem zweiten pH-Wert, so dass das System 10 für den Einbringungsvorgang in den Patienten in einem fließfähigen, ungelierten bzw. noch nicht vollständig ausgelierten Zustand vorliegt. Der erste pH-Wert liegt hier bei einem Wert ≤6,9, vorzugsweise <5, während der zweite pH-Wert ungefähr 7 oder mehr beträgt. Alternativ oder zusätzlich kann vorgesehen sein, dass der zweite pH-Wert mindestens 0,5 über dem zweiten pH-Wert liegt. Beispielsweise können der erste pH-Wert 6,5 und der zweite pH-Wert 7,0 betragen. Die dynamische Viskosität des ungelierten Systems liegt bei einer Temperatur von 37 °C zwischen 0,8 cP und 100 cP, um die notwendige Fließfähigkeit bei der Anwendung zu gewährleisten.
Die erste Komponente A ist ein verzweigtes bis hochverzweigtes oder sternförmiges, Polyethylenglycol-enthaltendes Polymer, beispielsweise Tetra-Polyethylenglycolether (Tetra-PEG, multi-arm PEG) und besitzt nucleophile Endgruppen, bevorzugt Amino-, SH- und/oder CO₂PhNO₂-Gruppen. Die zweite Komponente B ist ebenfalls ein verzweigtes bis hochverzweigtes oder sternförmiges, Polyethylenglycol-enthaltendes Polymer, beispielsweise ein Tetra-Polyethylenglycolether (Tetra-PEG, multi-arm PEG) und besitzt elektrophile Endgruppen, bevorzugt N-Hydroxysuccinimidylgruppen, Sulfosuccinimidylgruppen, Maleimidylgruppen, Phthalimidylgruppen, Imidazolgruppen, Acryloylgruppen und/oder Nitrophenylgruppen. Die Komponenten A und B können im Volumenverhältnis von 0,1:1, über 1:1 bis 1:0,1 im ungelierten Gelsystem vorliegen.
Zusätzlich umfasst das System 10 bzw. die wässrige Zusammensetzung im vorliegenden Ausführungsbeispiel einen grundsätzlich optionalen Puffer C, mittels welchem die Zusammensetzung auf den ersten pH-Wert gepuffert ist. Der Puffer C ist im vorliegenden Beispiel ein Phosphatpuffer, der auf einen pH-Wert von 0,1 bis 5 eingestellt ist. Der Puffer C bzw. die wässrige Pufferlösung C besitzt bezüglich des Gesamtvolumens des ungelierten Systems 10 einen Volumenanteil zwischen 1 % und 99,9 %, insbesondere zwischen 90 % und 98 %.
Die chemische Grundstruktur der Monomere bzw. Bildungsblöcke sowie die Molmassenverteilungen und Mischungsverhältnisse der Komponenten A, B bzw. der Pufferlösung C im ungelierten Gel-System 10 beeinflussen die mit Bezug auf die Anwendung wichtigen Eigenschaften des ungelierten und des gelierten Systems 10, insbesondere die Viskosität, Reißfestigkeit, Elastizität, Adhäsion und Biokompatibilität. Darüber hinaus können grundsätzlich noch weitere Komponenten (nicht gezeigt) mit linearen, verzweigten, hochverzweigten oder sternförmigen Polymeren in der Zusammensetzung vorliegen, die beispielsweise mit der Komponente A oder B die Eigenschaft der elektrophilen bzw. nukleophilen Endgruppen teilen. Mit diesen zusätzlichen Komponenten lassen sich die Geleigenschaften nach der Ausgelierung, wie z. B. Reißfestigkeit, Elastizität, Adhäsion etc. situationsangepasst noch genauer einstellen.
Darüber hinaus kann das System 10 bzw. die Zusammensetzung eine oder mehr weitere Komponenten enthalten, die gegebenenfalls chemisch an eine andere Komponente gebunden sind. Bei diesen weiteren Komponenten kann es sich um Farbstoffe, die dem Gel vorzugsweise eine transluzente Färbung verleihen, zur besseren Sichtbarkeit in der Anwendung, um röntgenkontrastgebende Gruppen wie beispielsweise chelatförmig gebundenes Calcium, um Ferromagneten oder um beliebige Mischungen hieraus handeln.
2 zeigt eine schematische Darstellung des Systems 10 nach dem Einspritzen in den Urogenitaltrakt 14 eines Patienten. Man erkennt, dass sich die Komponenten A und B zunächst weiterhin im unvernetzten und damit ungelierten Zustand befinden, da die Pufferlösung C den pH-Wert für eine gewisse Zeit noch im Bereich des ersten pH-Werts hält. Bei Kontakt mit der Umgebung des Urogenitaltrakts 14 im Bereich der Niere 16 (s. 4) wird die Pufferkapazität der sauren Pufferlösung C erschöpft und das System 10 geliert zum Gel 11. Die Erschöpfung der Pufferkapazität des Puffers C erfolgt also passiv durch das leicht saure bis leicht basische Umgebungsniveau innerhalb des Urogenitaltrakts 14. Der pH-Wert von Urin liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 8. Während einer Nierensteintherapie wird der zu behandelnde Bereich aber zunächst mit einer neutralen NaCl-Lösungen gespült, wodurch ein im Wesentlichen pHneutrales Milieu vorliegt.
3 zeigt eine schematische Darstellung des Systems 10, dessen Komponenten A und B durch die pH-Änderung im Urogenitaltrakt 14 miteinander vernetzen und das System 10 in den gelierten Zustand überführen. Die Pufferkapazität der Pufferlösung C ist zu diesem Zeitpunkt erschöpft.
4 zeigt eine schematische Ansicht des Urogenitaltrakts 14 mit dem eingespritzten gelbildenden System 10. Der anatomische Aufbau des Urogenitaltrakts 14 ist an sich bekannt und umfasst die Harnröhre 18, die Blase 20, Harnleiter 22 und die Nieren 16 als Organe. Man erkennt, dass das gelierte System 10, das über einen Arbeitskanal 24 eines Uroendoskops 26 in die Niere 16 eingebracht wurde, mehrere Steine 12 bzw. Steinfragmente 12 umschlossen hat. Jetzt kann ein Fassinstrument 28, z. B. eine Fasszange, zum Greifen des gelierten Systems 10 über den Arbeitskanal 24 oder einen weiteren Arbeitskanal (nicht gezeigt) des Uroendoskops 26 eingebracht werden. Nach dem Fassen des gelierten Systems 10 wird die Einheit aus Uroendoskop 26 mit der Fasszange 28, dem gegriffenen Gel 10 und den von diesem umschlossenen Steinen 12 aus dem Urogenitaltrakt 14 herausgezogen.
Bezugszeichenliste

10: System
11: Gel
12: Element
14: Trakt
16: Niere
18: Harnröhre
20: Blase
22: Harnleiter
24: Arbeitskanal
26: Uroendoskop
28: Fassinstrument
A: erste Komponente
B: zweite Komponente
C: Puffer

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 2796100 B1 [0002]

Claims

Gelbildendes System (10) zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements (12), welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei das System (10) eine wässrige Zusammensetzung umfasst, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere von 37 °C, durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist, und wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: - Bereitstellen der wässrigen Zusammensetzung, wobei ein erster pH-Wert eingestellt wird, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet, - Einbringen der Zusammensetzungen in das Organ (16) und/oder den Trakt (14) und/oder den Hohlraum, enthaltend das wenigstens eine zu entfernende Element (12), wobei im Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum ein zweiter pH-Wert herrscht, bei welchem die Zusammensetzung in den gelierten Zustand überführt wird, so dass im Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum ein Gel (11) entsteht, welches das wenigstens eine zu entfernende Element (12) teilweise oder vollständig umschließt, und - Entfernen des Gels (11) zusammen mit dem wenigstens einen davon teilweise oder vollständig umschlossenen Element (12) aus dem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum.
Gelbildendes System (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der erste pH-Wert höchstens 6,9 und vorzugsweise höchstens 3 beträgt und/oder dass der zweite pH-Wert mindestens 1 oder mehr, vorzugsweise etwa 7 oder mehr beträgt und/oder dass der zweite pH-Wert mindestens 0,1 pH-Wert-Punkte, insbesondere mindestens 1,0 pH-Wert-Punkte oder mehr höher ist als der erste pH-Wert.
Gelbildendes System (10) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Pufferlösung (C) umfasst, mittels welcher die Zusammensetzung vor dem Einbringen auf den ersten pH-Wert gepuffert ist.
Gelbildendes System (10) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung (C) ein Phosphatpuffer ist und/oder dass die Pufferlösung auf einen pH-Wert im Bereich zwischen 0,1 und 10 puffert und/oder dass die Pufferlösung (C) im ungelierten Zustand des Systems (10) einen Volumenanteil zwischen 1 % und 99,9 %, insbesondere zwischen 90 % und 98 % besitzt.
Gelbildendes System (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung im ungelierten Zustand bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C eine dynamische Viskosität zwischen 0,8 cP und 100 cP besitzt.
Gelbildendes System (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mindestens eine erste Komponente (A) und eine zweite Komponente (B) umfasst, welche bei einer vorgegebenen Temperatur beim ersten pH-Wert nicht oder langsamer unter Gelbildung miteinander reagieren als beim zweiten pH-Wert.
Gelbildendes System (10) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente (A) und/oder die zweite Komponente (B) ein verzweigtes und/oder sternförmiges Monomer und/oder Polymer, insbesondere ein Polyethylenglycol-enthaltendes Polymer, ist.
Gelbildendes System (10) nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente (A) nucleophile Endgruppen, insbesondere Amino-Gruppen, Thiol-Gruppen und/oder CO₂PhNO₂-Gruppen, umfasst und/oder dass die zweite Komponente (B) elektrophile Endgruppen, insbesondere N-Hydroxysuccinimidylgruppen, Sulfosuccinimidylgruppen, Maleimidylgruppen, Phthalimidylgruppen, Imidazolgruppen, Acryloylgruppen und/oder Nitrophenylgruppen, umfasst.
Gelbildendes System (10) nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite Komponente (A, B) im ungelierten Zustand des Systems (10) in einem Volumenverhältnis zwischen 0,1:1, und 1:0,1, insbesondere in einem Volumenverhältnis von etwa 1:1, vorliegen.
Gelbildendes System (10) nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Zusammensetzung wenigstens eine dritte Komponente umfasst, welche beim zweiten pH-Wert unter Gelbildung mit der ersten und/oder zweiten Komponente (A, B) reagiert.
Gelbildendes System (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass dieses zusätzlich wenigstens einen Farbstoff und/oder wenigstens ein röntgenkontrastgebendes Element, insbesondere chelatförmig gebundenes Calcium, und/oder magnetisierbare und/oder permanentmagnetische Teilchen umfasst.
Verfahren zum Herstellen eines gelbildenden Systems (10) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements (12), welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei als gelbildendes System (10) eine wässrige Zusammensetzung hergestellt wird, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C durch Änderung eines pH-Werts der Zusammensetzung von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführt wird.
Gel (11) zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Elements (12), welches Steine und/oder Steinfragmente und/oder Fremdkörper umfasst, aus einem Organ (16) und/oder Trakt (14) und/oder Hohlraum eines menschlichen oder tierischen Patienten, wobei das Gel (11) erhältlich oder erhalten ist durch ein Verfahren, welches folgende Schritte umfasst: - Bereitstellen einer wässrigen Zusammensetzung, welche bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 45 °C, insbesondere bei 37 °C durch Änderung eines pH-Werts von einem ungelierten in einen gelierten Zustand überführbar ist, wobei die Zusammensetzung einen ersten pH-Wert besitzt, bei welchem sich die Zusammensetzung im ungelierten Zustand befindet, und - Ändern des pH-Werts der Zusammensetzung auf einen zweiten pH-Wert, bei welchem die Zusammensetzung in den gelierten Zustand überführt wird, so dass das Gel (11) entsteht, welches dazu ausgebildet ist, das wenigstens eine zu entfernende Element (12) teilweise oder vollständig zu umschließen.