DE60110413T2

DE60110413T2 - Polyacrylamid hydrogel und seine verwendung als endoprothese

Info

Publication number: DE60110413T2
Application number: DE60110413T
Authority: DE
Inventors: Jens Petersen; Richard Schmidt; Robert Lessel; Jens-Erik Sorensen
Original assignee: Contura SA; Contura AS
Current assignee: Contura AS
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2001-08-25
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2021-08-26
Also published as: EP1418188A2; EE200200692A; DE60110413T3; IL152803A; ES2214988T3; EP1287048A1; DK1287048T4; DK1564230T3; DE60110413D1; DE60144200D1; EP1287048B1; ATE447987T1; ES2214988T1; DK1287048T3; PT1287048E; IL152803A0; WO2002016453A1; AU8176301A; EP2272881A2; HUP0302054A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Polyacrylamidhydrogel vernetztes Polyacrylamid. Das Hydrogel ist durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in einem spezifischen Verhältnis erhältlich, so dass dem Hydrogel physikalische Eigenschaften verliehen werden. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung des Hydrogels zur Herstellung einer Endoprothese zur Behandlung von Inkontinenz und zur Behandlung von vesikoureteralem Reflux.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Natürliche und synthetische Polymere wie Collagen, Soja, Glycerin, Silicon, Polyvinylpyrolidon und Hyaluronsäure sind als Endoprothesen verwendet worden. Die für Endoprothesen verwendeten Materialien versuchen im Allgemeinen, die natürlichen Weichteile nachzuahmen und sollten für die Gesundheit des Patienten ungefährlich sein.
Polyacrylamidgele sind auch offenbart worden. US 5,798,096 betrifft ein biokompatibles Hydrogel, das 3,5 bis 6,0% vernetztes Polyacrylamid enthält. Jedoch lehrt US 5,798,096 , dass Konzentrationen unter 3,5% das Hydrogel instabil machen.
GB 2114578 betrifft ein Polyacrylamidgel für medizinische und biologische Zwecke, das 3 bis 28% Polyacrylamid enthält, wobei der Restbestand der Gelmasse eine physiologische Lösung umfasst.
US 5,658,329 betrifft eine implantierbare Endoprothese, umfassend eine Hülle, gefüllt mit einem Polyacrylamidgel, umfassend 2 bis 20 Gew.-% Polyacrylamid und einen Viskositätsbereich von 15 bis 75 Pa·s.
Formacryl^® Polyacrylamid ist eine Weichteilendoprothese, bestehend aus einem 5%-igen vernetzten Polyacrylamidpolymer und 95% apyrogenem Wasser, das als eine injizierbare Vorrichtung für die medizinische und zahnärztliche Verwendung vermarktet wird, um angeborene oder erworbene Defizite wie Falten, Linien und Narben zu korrigieren. Es soll mit einer Spritze in die Hypodermis implantiert werden.
US 5,306,404 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyacrylamidgelplatten für die Elektrophorese.
WO 99/10021 betrifft ein injizierbares, biokompatibles Hydrogel, umfassend 0,5 bis 10% Polyacrylamid und ein Antibiotikum oder Antiseptikum. WO 99/10021 soll das Problem der Eiterung und Abstoßung des Gels bei seiner Verwendung als Endoprothese lösen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung im Allgemeinen betrifft das biostabile Hydrogel, das durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich etwa 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist. Das biostabile Hydrogel weist typischerweise ein Molekulargewicht zwischen 0,01 × 10⁶ und 20 × 10⁶ auf. Das Polymer ist gegenüber biologischem Abbau beständig und dringt nicht durch biologische Membranen. Das Polyacrylamidhydrogel der Erfindung ist völlig biokompatibel (gemäß ISO Standardtest ISO10993). Das Polyacrylamid Hydrogel weist keine zytotoxische Wirkung auf menschliche Fibroblasten auf, ist nicht toxisch, nicht karzinogen, kein Allergen, nicht mutagen und gegenüber enzymatischem und mikrobiologischem Abbau beständig. Weiter ist das Polymer nicht wasserlöslich. Das Hydrogel ist als eine endoprosthetische Menge nützlich, das Gel wird auf den Defekt, den es zu korrigieren versucht, abgestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer Ausführungsform ein biokompatibles Hydrogel, umfassend i) weniger als 3,5% (Gew./Gew.) Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) pyrogenfreies Wasser. Konkret betrifft sie ein Hydrogel, umfassend weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, erhältlich durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis- acrylamid, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser, wobei das Kombinieren in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1 geschieht.
Eine Aufgabe der Erfindung ist, ein Hydrogel für die Verwendung als injizierbare oder implantierbare Endoprothese bereitzustellen, umfassend i) weniger als 3,5% (Gew./Gew.) Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung.
Eine wichtige Ausführungsform der Erfindung betrifft ein biostabiles Hydrogel für die Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux, wobei das Hydrogel durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung eines biostabilen Hydrogels, umfassend 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, zur Herstellung einer Endoprothese zur Behandlung und Vorbeugung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux und ein Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Inkontinenz oder vesikoureteralem Reflux, umfassend das Verabreichen eines Hydrogels an einen Säuger, wobei das Hydrogel 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, umfasst.
Ein wichtiger Gegenstand der Erfindung ist eine prothetische Vorrichtung zur Steigerung des Widerstands der Conduits, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Harnröhre; dem Rektum oder Kolon; und dem Harnleiter zur Behandlung von Harninkontinenz, Stuhlinkontinenz beziehungsweise vesikoureteralem Reflux bereitzustellen, wobei die Vorrichtung injizierbar ist und das biostabile Hydrogel der Erfindung umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Hydrogele und deren Herstellung
Der Erfolg der plastischen oder rekonstruktiven Chirurgie hängt zu einem großen Maß von den physikalischen Eigenschaften der verwendeten Materialien ab. Sie müssen zweifellos biokompatibel, stabil und nicht toxisch sein, aber sie müssen auch physikalische Eigenschaften aufweisen, die das körperliche Gewebe, das sie ersetzen, nachahmen wie in der rekonstruktiven Chirurgie oder das körperliche Gewebe in der Nähe der Endoprothese nachahmen, wie in der kosmetischen Chirurgie.
Materialien wie Collagen werden innerhalb kurzer Zeiträume in den Körper resorbiert. Silicon und Soja haben zu ernsten Sicherheitsproblemen geführt. Es gibt gegenwärtig einen Bedarf für ein sicheres, stabiles, biokompatibles Material, das die physikalischen Eigenschaften aufweist, um die Weichteile nachzuahmen.
Die vorliegenden Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass ein Polyacrylamidhydrogel, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, eine wirksame Endoprothese mit vorteilhaften physikalischen Eigenschaften ist. Im Gegensatz zu US 5,798,096 ist das Polyacrylamidgel stabil. Das durch ein erfindungsmäßiges Verfahren hergestellte Hydrogel ist mit Methylen-bis-acrylamid zu einem solchen Grad vernetzt, dass die aus dem Hydrogel hergestellte Endoprothese vorteilhafte physikalische Kennzeichen besitzt. Das Hydrogel gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine neue chemische Einheit, wie durch seine neuen und vorteilhaften physikalischen Kennzeichen angezeigt wird. Diese sekundären Kennzeichen zeigen, dass sich der Vernetzungsgrad in dem Hydrogel der vorliegenden Erfindung sehr von den Polyacrylamidhydrogelen, die durch die offenbarten Verfahren hergestellt werden, unterscheidet.
Dieser Vernetzungsgrad trägt kritisch zu seinen physikalischen Eigenschaften bei.
Die vorliegenden Forscher haben ein biostabiles Hydrogel bereitgestellt, erhältlich durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich etwa 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung. Das biostabile Hydrogel weist typischerweise ein Molekulargewicht zwischen 0,01 × 10⁶ und 20 × 10⁶ auf. Das Polymer ist gegenüber biologischem Abbau beständig und dringt nicht durch biologische Membranen. Das Polyacrylamidhydrogel der Erfindung ist völlig biokompatibel (gemäß ISO Standardtest ISO10993). Das Polyacrylamid Hydrogel weist keine zytotoxische Wirkung auf menschliche Fibroblasten auf, ist nicht toxisch, nicht karzinogen, kein Allergen, nicht mutagen und gegenüber enzymatischem und mikrobiologischem Abbau beständig. Weiter ist das Polymer nicht wasserlöslich.
Eine grundlegende Aufgabe der Erfindung ist es, ein Hydrogel bereitzustellen, umfassend weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, wobei das Hydrogel durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist; und wobei das Hydrogel biokompatibel ist, und das Kombinieren in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1 geschieht.
Eine grundlegende Aufgabe der Erfindung ist es, ein Hydrogel bereitzustellen, umfassend weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, wobei das Hydrogel durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist; und wobei das Hydrogel biokompatibel ist, und das Kombinieren in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1 geschieht.
Anders definiert betrifft eine Ausführungsform der Erfindung ein Hydrogel umfassend i) weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) mindestens 95% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Hydrogel zur Verwendung als injizierbare oder implantierbare Endoprothese, wobei das Hydrogel i) weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) mindestens 95% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung umfasst.
In allen Ausführungsformen, in denen das Hydrogel weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, umfasst, umfasst das Hydrogel typischerweise weiterhin mindestens 95% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung.
Das Hydrogel umfasst weniger als 3,5% Polyacrylamid, vorzugsweise umfassend mindestens 0,5%, wie z.B. mindestens 1%, vorzugsweise mindestens 1,5% Polyacrylamid, wie z.B. mindestens 1,6 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels.
Die Hydrogele, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, sind chemisch stabil und biostabil, aber können sehr fluide sein, so dass sie dadurch gekennzeichnet sein können, dass sie eine komplexe Viskosität von nicht weniger als 2 Pa·s, wie nicht weniger als 3, 4 oder 5 Pa·s aufweisen. In einer geeigneten Ausführungsform ist das Hydrogel, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, dadurch gekennzeichnet, dass es eine komplexe Viskosität von 2 bis 90, wie z.B. 5 bis 80 Pa·s, vorzugsweise von 6 bis 76, wie z.B. von 6 bis 60, 6 bis 40, 6 bis 20, wie z.B. 6 bis 15 Pa·s aufweist.
Das Hydrogel, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, weist dadurch elastische Eigenschaften auf, so dass das Hydrogel dadurch gekennzeichnet sein kann, dass es einen Elastizitätsmodul von nicht weniger als 10 Pa, wie z.B. nicht weniger als 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34 oder 35 Pa, wie z.B. nicht weniger als 38 Pa aufweist.
Typischerweise weist das Hydrogel einen Elastizitätsmodul von 10 bis 700 Pa, wie z.B. 35 bis 480 Pa auf.
Diese rheologischen Merkmale sind teilweise auf den Vernetzungsgrad und auf den Grad der Quellung des Hydrogels zurückzuführen. Das Hydrogel, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, kann dadurch gekennzeichnet sein, dass das Polyacrylamid in einem solchen Grad vernetzt ist, dass es eine wirksame Vernetzungsdichte von 0,2 bis 0,5%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 0,4% aufweist.
Die Vernetzungsdichte wiederum ist teilweise auf das molare Verhältnis zwischen dem Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid zurückzuführen. Typischerweise liegt das Verhältnis im Bereich von 175:1 bis 800:1, wie z.B. von 225:1 bis 600:1, vorzugsweise von 250:1 bis 550:1, am stärksten bevorzugt von 250:1 bis 500:1.
Die absolute und relative Menge an Redoxmittel (TEMED) und an Initiator beeinflusst auch den Vernetzungsgrad. Wie anhand von Tabellen 1, 2, 3, 4 ersichtlich ist, haben die vorliegenden Forscher diese Parameter eingestellt, um die rheologischen Eigenschaften des Hydrogels zu beeinflussen.
Die biokompatiblen Hydrogele der Erfindung, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, können geeignet, zumindest teilweise, durch eines oder mehrere der nachstehenden Merkmale charakterisiert werden: i) eine Vernetzungsdichte von 0,2% bis 0,5%; ii) einen Elastizitätsmodul (G') von 10 bis 700 Pa; iii) eine komplexe Viskosität von 2 bis 90 Pa·s; iv) einen Trockensubstanzgehalt von weniger als 3,5%, wie z.B. weniger als 3,4, wie z.B. weniger als 3,3, wie z.B. weniger als 3,2, wie z.B. weniger als 3,1, wie z.B. weniger als 3,0, wie z.B. weniger als 2,9, wie z.B. weniger als 2,8, wie z.B. weniger als 2,7, wie z.B. weniger als 2,6 Pa·s; v) einen Brechungsindex zwischen 1,33 und 1,34.
Wie angegeben, umfasst das Hydrogel in allen Ausführungsformen der Erfindung, in denen das Hydrogel weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels umfasst, weiterhin mindestens 95% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung. In allen Ausführungsformen, in denen das Hydrogel weiterhin Salzlösung umfasst, umfasst das Hydrogel vorzugsweise weniger als 3 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels.
Das Hydrogel ist im Wesentlichen frei von jedem anderen Polymergehalt. Das Hydrogel umfasst weiterhin mindestens 75 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung, vorzugsweise pyrogenfreies Wasser. In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Hydrogel mindestens 80 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung, vorzugsweise mindestens 85%, stärker bevorzugt mindestens 90%, noch stärker bevorzugt mindestens 95 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung.
Das Hydrogel umfasst pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung. Das Kombinieren der Reagenzien und das Gießen des Gels können deshalb in pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung durchgeführt werden. Die Verwendung von Salzlösung wird den gesamten Gehalt an Feststoff des Hydrogels deutlich erhöhen, wird aber den Gehalt an Polyacrylamid während der Polymerisationsreaktion nicht wesentlich beeinflussen.
Eine geeignete Salzlösung weist eine Osmolarität ähnlich zu der einer interstitiellen Flüssigkeit auf. Geeignete Salzlösungen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die Gruppe, ausgewählt aus 0,25-1% wässrigem Natriumchlorid, einer Ringer-Lockart Lösung, einer Earle Lösung, einer Hanks Lösung, einem Eaglemedium, einer 0,25-1% Glukoselösung, einer Kaliumchloridlösung und einer Calciumchloridlösung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Salzlösung eine 0,8-1% wässrige Natriumchloridlösung, wie z.B. eine 0,8, 0,9 oder 1% wässrige Natriumchloridlösung.
Wie angegeben wird pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung für das Waschverfahren verwendet. Das Waschverfahren dient teilweise dazu, alle Acrylamid und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere außer Spurenmengen zu entfernen. Diese Monomere sind für den Patienten toxisch wie auch für die Stabilität des Hydrogels nachteilig. Das Waschverfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Konzentrationen der Acrylamid- und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere unter 50 ppm, stärker bevorzugt unter 40 ppm, wie z.B. unter 30 ppm, am stärksten bevorzugt unter 20 ppm, typischerweise unter 10 ppm, typischerweise unter 5 ppm liegen. In dem erfindungsmäßigen Verfahren umfasst der Waschschritt das Quellen des Produkts für 50 bis 250 Stunden, noch typischer für 70 bis 200 Stunden.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass das Hydrogel, umfassend weniger als 3,5% Polyacrylamid, bei einem sehr geringen Gehalt an Feststoff stabil ist, im Gegensatz zu der Lehre der US 5,798,096 .
Polyacrylamidhydrogele mit einem Gehalt an Feststoff von 0,5% sind von den vorliegenden Forschern hergestellt worden. Bevorzugte Ausführungsformen des Hydrogels der Erfindung umfassen mindestens 0,5%, wie z.B. mindestens 1%, vorzugsweise mindestens 1,5% Polyacrylamid, wie z.B. mindestens 1,6 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels.
Das Hydrogel ist geeigneterweise ein Verbundstoff von vernetzten Polyacrylamidketten und pyrogenfreiem Wasser. Wasser, das in dem Hydrogel als Teil eines Verbundstoffs enthalten ist, ist lose mit den Polymerketten verbunden. Wenn in einem Körper vorhanden, bewegen sich einige der Wassermoleküle durch Osmose in das Gewebe, was zu einer Glättung der betroffenen Hautoberfläche führt. In der Ausführungsform, in der das Hydrogel eine Salzlösung umfasst, minimiert die Isoosmolarität der Salzlösung mit der interstitiellen Flüssigkeit die Immunantwort.
Wie erwähnt werden die physikalischen Eigenschaften des Hydrogels teilweise durch den Vernetzungsgrad beeinflusst. Der Vernetzungsgrad kann teilweise durch das molare Verhältnis des Vernetzungsmittels, Methylen-bis-acrylamid, zu Acrylamid gesteuert werden.
Deshalb ist eine weitere Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels, umfassend die Schritte des Kombinierens von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung, so dass sich weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyacrylamids ergeben. Das Verfahren ist vorzugsweise so, dass das Hydrogel mindestens 0,5%, wie z.B. mindestens 1%, vorzugsweise midestens 1,5% Polyacrylamid, wie z.B. mindestens 1,6 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels umfasst.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Hydrogel durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid ergeben, und in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich.
Das Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis zwischen Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid von 175:1 bis 800:1, wie z.B. von 225:1 bis 600:1, vorzugsweise von 250:1 bis 550:1, am stärksten bevorzugt von 250:1 bis 500:1 durchgeführt.
Eine veranschaulichende Herstellung des Hydrogels nach der vorliegenden Erfindung wird in Beispiel 1 beschrieben. Das Hydrogel mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften ist durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in einem Verhältnis von 250:1, wie z.B. 252:1, 254:1, 256:1, 258:1 und 260:1, wie auch durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in einem Verhältnis von 500:1, wie z.B. 498:1, 496:1, 494:1, 492:1 oder 490:1 erhalten worden. Das Hydrogel gemäß der vorliegenden Erfindung weist vorzugsweise eine komplexe Viskosität von 2 bis 90, wie z.B. 5 bis 80 Pa·s, typischerweise von etwa 6 bis 76, wie z.B. von 6 bis 60, 6 bis 40, 6 bis 20, wie z.B. 6 bis 15 Pa·s auf. In einer geeigneten Ausführungsform umfasst der Waschschritt das Quellen des Produkts des Radikalinitiierungsschrittes bis die Komplexviskosität 6 bis 100 Pa·s beträgt.
In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung weist das Hydrogel einen solchen Vernetzungsgrad auf, dass es eine komplexe Viskosität von nicht weniger als 2 Pa·s, wie z.B. nicht weniger als 3, 4 oder 5 Pa·s, wie z.B. nicht weniger als 5,5 Pa·s, wie z.B. nicht weniger als 6 Pa·s, vorzugsweise nicht weniger als 6,2 Pa·s aufweist.
Der Elastizitätsmodul ist ein anderes physikalisches Kennzeichen des Hydrogels, der teilweise auf den Vernetzungsgrad des Hydrogels gemäß der vorliegenden Erfindung hinweist. Typischerweise ist der Vernetzungsgrad so, dass das Hydrogel einen Elastizitätsmodul von nicht weniger als 10 Pa, wie z.B. nicht weniger als 25, 30, 31, 32, 33, 34 oder 35 Pa, wie z.B. nicht weniger als 38 Pa aufweist. Das Gel kann dadurch gekennzeichnet sein, dass es einen Elastizitätsmodul von 10 bis 700 Pa, wie z.B. 35 bis 480 Pa aufweist.
Wie angegeben, ist das Hydrogel in einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid ergeben und in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich. Der Schritt der Radikalinitiierung ergibt ein Hydrogel, das immer noch toxische Reagenzien umfasst und noch nicht die nützlichen physikalischen Eigenschaften des Hydrogels der vorliegenden Erfindung besitzt. Der Waschschritt umfasst das Quellen des durch den Radikalinitiierungsschritt hergestellten Hydrogels bis die Komplexviskosität 2 bis 90 Pa·s beträgt.
Auf andere Art gemessen, kann der Waschschritt die Quellung des Produkts des Radikalinitiierungsschritts, bis der Elastizitätsmodul einem Elastizitätsmodul von 10 bis 700 Pa, wie z.B. von 35 bis 480 Pa entspricht, umfassen.
Naturgemäß führt ein niedriger Vernetzungsgrad typischerweise zu einer höheren Quellrate daher zu einer Herabsetzung des Trockensubstanzgehalts (Prozentsatz Acrylamid), wie auch zur Herabsetzung des Elastizitätsmoduls und der Viskosität. Zusätzlich zu dem Vernetzungsgrad beeinflusst so die Zeit, in der das Hydrogel dem Waschschritt ausgesetzt ist, bis zu einem gewissen Maß die physikalischen Eigenschaften des Gels.
Der Waschschritt umfasst typischerweise die Produktquellung für 80 bis 100 Stunden, wie z.B. 90-95 Stunden. Dies führt gewöhnlich zu einer Gewichtszunahme des Hydrogels von 75 bis 150%, gewöhnlich ungefähr 100% Zunahme.
Weiter beeinflussen die Mengen an Radikalinitiator in dem Radikalinitiierungsschritt und die Menge an Co-Initiator die Kettenlänge und so die physikalischen Eigenschaften des Hydrogels. In einer typischen Herstellung des Hydrogels wird N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin (TMED) als Co-Initiator verwendet und Ammoniumpersulfat (APS) wird als Radikalinitiator (Redoxsystem) verwendet. Angemessene Mengen an Initiator und Co-Initiator werden benötigt, um das Hydrogel gemäß der Erfindung zu erhalten. Als Veranschaulichung wird eine ungenügende Menge dieser Reagenzien zu kürzeren Kettenlängen führen und folglich den Vernetzungsgrad und daher die physikalischen Eigenschaften des Hydrogels beeinflussen. Andere Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, beeinflussen auch die Kettenlänge.
Wie angegeben beeinflusst der Vernetzungsgrad die physikalischen Eigenschaften des Hydrogels. Der Vernetzungsgrad des Hydrogels der vorliegenden Erfindung kann, wie vorstehend beschrieben, indirekt durch den Elastizitätsmodul und/oder durch die komplexe Viskosität gemessen werden.
Ein alternatives Maß für den Vernetzungsgrad des Hydrogels ist seine wirksame Vernetzungsdichte. Das Hydrogel der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise 1,6 bis 3,5% (Gew.-%) Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung, vorzugsweise in einem solchen Verhältnis, dass der durch seine wirksame Vernetzungsdichte gemessene Vernetzungsgrad so ist, dass die wirksame Vernetzungsdichte 0,2 bis 0,5%, vorzugsweise 0,25 bis 0,4% beträgt.
In einer geeigneten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Hydrogel 1,6 bis 3,25% (Gew.-%) Polyacrylamid, wie z.B. 1,8 bis 3,1, 2,0 bis 3,0, 2,0 bis 2,9, vorzugsweise 2,0 bis 2,8 (Gew.-%) Polyacrylamid umfassen.
Medizinische Verwendung der Polyacrylamidhydrogele
Die Hydrogele der Erfindung sind für Verwendung als endoprothetische Vorrichtungen vorgesehen. Die endoprothetischen Vorrichtungen der Erfindung und Verfahren der hier beschriebenen Behandlung können das Hydrogel in jeder der oben beschriebenen Ausführungsformen verwenden.
Die endoprothetische Vorrichtung kann dem Körper eines Individuums durch Injektion, z.B. durch eine Spritze oder Katheter oder durch chirurgische Implantation verabreicht werden. In der Ausführungsform, bei der das Hydrogel für die Verwendung als implantierbare Endoprothese vorgesehen ist, kann das Hydrogel gegebenenfalls als Füllmaterial in einer Hülle dienen, welche als Ganzes in den Körper implantiert wird. So kann das Hydrogel oder die Endoprothese eine Hülle auf Siliconbasis, die das Hydrogel aufnimmt, umfassen.
Wie angegeben, ist eine Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines kosmetischen oder funktionellen Defekts mit einer injizierbaren biokompatiblen Endoprothese umfassend:

a) Herstellung eines 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid Hydrogel, wobei das Polyacrylamid wird unter Verwendung von Methylen-bis-acrylamid vernetzt ist,
b) Injektion einer ausreichenden Menge an Hydrogel in eine Körperregion, die durch einen kosmetischen oder funktionellen Defekt beeinträchtigt ist. Das in einen beeinträchtigten Bereich injizierte Hydrogel ist durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid ergeben und in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich. Das Verhältnis von Acrylamid zu Methylen-bis-acrylamid ist B. 5 bis 80 vorzugsweise so, dass die komplexe Viskosität 2 bis 90, wie z.Pa·s, vorzugsweise 6 bis 76 Pa·B. 35 bis 480 s beträgt oder so, dass der Elastizitätsmodul 10 bis 700 Pa, wie z.Pa beträgt. Der Waschschritt kann bis zu einem solchem Grad durchgeführt werden, dass die komplexe Viskosität 6 bis 80 Pa·s beträgt oder so, dass der Elastizitätsmodul 10 bis 700 Pa, wie z.B. 35 bis 480 Pa beträgt.

Die endoprothetische Vorrichtung kann jede der Ausführungsformen der hier erörterten Hydrogele umfassen und kann entweder implantierbar oder injizierbar sein. So ist eine wichtige Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Hydrogels umfassend i) weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) mindestens 95% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung zur Herstellung einer Endoprothese für die kosmetische Chirurgie, rekonstruktive Chirurgie und Therapie. In besonders interessanten Ausführungsformen der Erfindung ist die Endoprothese injizierbar.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein wie oben beschriebenes Hydrogel für die Verwendung bei der Herstellung einer Endoprothese. Konkret ist eine Aufgabe der Erfindung die Verwendung eines Hydrogels umfassend i) 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid vernetzt unter Verwendung von Methylen-bis-acrylamid und ii) pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung zur Herstellung einer Endoprothese für die kosmetische Chirurgie, rekonstruktive Chirurgie und Therapie. Die Endoprothese gemäß der vorliegenden Erfindung kann implantierbar oder injizierbar sein.
Ein wie oben beschriebenes Hydrogel kann zur Herstellung einer Endoprothese verwendet werden.
So ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine injizierbare Endoprothese umfassend i) 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und ii) pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung. Eine injizierbare Endoprothese gemäß der vorliegenden Erfindung weist vorzugsweise einen Vikositätskomplex von 2 bis 90, wie z.B. 5 bis 80 Pa·s, vorzugsweise von 6 bis 76, wie z.B. von 6 bis 60, 6 bis 40, 6 bis 20, wie z.B. 6 bis 15 Pa·s auf.
Worin die Endoprothese auch injiziert wird, das Hydrogel ist im Allgemeinen in Natura ein wenig flüssig.
Viele Störungen betreffen einen Verlust der effektiven Wirkung des Gewebes an einer funktionellen Schnittstelle zwischen zwei Organen. Zum Beispiel betrifft Harninkontinenz einen unzureichenden Schließmuskel zwischen der Harnblase und der Harnröhre. Durch Injizieren oder Implantieren einer aus dem Hydrogel gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Endoprothese in die proximale Submukosa der Harnröhre, wodurch die Harnröhre verengt wird, kann die Störung wirksam kontrolliert werden. Auf ähnliche Weise betrifft Reflux-Ösophagitis einen unzureichenden Widerstand zwischen der Speiseröhre und dem Magen. Durch Injizieren oder Implantieren einer aus dem Hydrogel gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Endoprothese entlang dem Schließmuskel zwischen der Speiseröhre und dem Magen kann der Kontakt zwischen den Inhalten des Magens und der Speiseröhre verringert werden. So wird das Hydrogel in geeigneten Ausführungsformen zur Herstellung einer Endoprothese verwendet, um Harninkontinenz oder Reflux-Ösophagitis zu behandeln. Die Endoprothese kann im Allgemeinen verwendet werden, um Störungen, die einen unzureichenden Widerstand an einer funktionellen Schnittstelle zwischen zwei Organen oder zwischen Segmenten eines Organs betreffen, zu behandeln.
Der Gehalt an Feststoff des Gewichtsprozentsatzes Acrylamid, gemessen nach dem Waschschritt, wie auch der Vernetzungsgrad wird je nach Verwendung der aus dem Hydrogel hergestellten Endoprothese angepasst. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Endoprothese vorzugsweise aus einem Hydrogel hergestellt, umfassend 1,6 bis 3,25% (Gew.-%) Polyacrylamid, wie z.B. 1,8 bis 3,1, 2,0 bis 3,0, 2,0 bis 2,9, vorzugsweise 2,0 bis 2,8 (Gew.-%) Polyacrylamid. Anders definiert kann der Vernetzungsgrad des Hydrogels für die Verwendung als eine Endoprothese vorzugsweise so sein, dass die komplexe Viskosität des Hydrogels von 2,0 bis 15 Pa·s, wie z.B. von 5,5 bis 15 Pa·s, wie z.B. von 6 bis 12 Pa·s beträgt.
Auf andere Art gemessen, ist für Gesichtskorrekturen der Vernetzungsgrad des Hydrogels vorzugsweise so, dass der Elastizitätsmodul von 10 bis 100 Pa, wie z.B. 35 bis 75, besonders 35 bis 60 Pa, wie z.B. 35 bis 50 Pa beträgt.
Die Endoprothese kann verwendet werden, um einen Defekt zu korrigieren, welcher das Ergebnis einer Verletzung, z.B. Tumoren oder einer physischen Verletzung oder auch von angeborenen Defekten, ist.
In einer geeigneten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das oben beschriebene Hydrogel als Füllmaterial verwendet, um ein Reservoir auf Siliconbasis oder eine Hülle zu füllen oder teilweise zu füllen, zur Herstellung einer implantierbaren Endoprothese. So ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine implantierbare Endoprothese, umfassend i) ein Hydrogel, umfassend 1,6 bis 3,5% (Gew.-%) Polyacrylamid vernetzt mit Methylen-bis-acrylamid und pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung ii) eine Hülle auf Siliconbasis, die für die Aufnahme des Hydrogels angepasst wird. Das Hydrogel, das verwendet wird, um die Hülle auf Siliconbasis zu füllen oder teilweise zu füllen, kann ein Hydrogel sein, das durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acryalmid in solchen Mengen, dass sich 1,6 bis 3,5 Gew.-% Polyacrylamid ergeben und in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1, Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist. In Ausführungsformen, in denen die Endoprothese implantierbar ist, umfasst die Herstellung der Endoprothese aus einem Hydrogel gegebenenfalls weiter den Schritt des Einbringens des Hydrogels in eine Hülle auf Siliconbasis.
Nachdem das Hydrogel in die Hülle auf Siliconbasis gegeben worden ist, kann sie vorzugsweise auf chemischem, mechanischem oder thermischem Weg oder durch Laser oder Licht verschlossen werden. Typischerweise wird die äußere Oberfläche der Hülle chemisch oder physikalisch so modifiziert, dass sie biokompatibel ist und einen solchen Reibungskoeffizient aufweist, dass ihre Bewegung oder ein Verrutschen von der Position, an die sie platziert wurde, minimiert wird.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann die Endoprothese ein Medikament zur Verwendung in der Therapie umfassen.
Polyacrylamidhydrogel zur Behandlung von Inkontinenz. und vesikoureteralem Reflux Der Verlust der willkürlichen Kontrolle von Schließmuskeln liegt der Harn- und Stuhlinkontinenz zu Grunde. Harninkontinenz, das Unvermögen seinen Urin willkürlich in seiner Blase zu halten, tritt häufig bei Älteren auf. Die Detrusormuskelkontraktion der Blase kann willkürlich sein, zustande gebracht durch Stress, Reflex oder Drang. Die Detrusormuskelkontraktion, die durch Stress zustande kommt, führt zu einer unwillkürlichen Blasenentleerung, wenn der Blasenschließmuskel nicht willkürlich kontrahiert ist. Im Falle, dass jemand die Kontrolle über den Blasenschließmuskel verloren hat, kann eine Blasenentleerung durch geringfügigen Stress, wie leichte abdominelle Kontraktionen während der täglichen Aktivitäten Niesen, Husten, Lachen, Gasretention, Überraschungen und zahllose andere Stimuli zustande kommen, welche zur Kontraktion des Detrusormuskels führen können. Ein ähnliches Prinzip liegt der Stuhlinkontinenz zu Grunde, wobei man eine verminderte Kontrolle des analen Schließmuskels hat. Harn- und Stuhlinkontinenz kann durch Altern, Trauma (wie in Paraplegikern) verursacht werden oder angeboren sein.
Vesikoureteraler Reflux ist. das Ergebnis von vermindertem Widerstand des Harnleiters, wobei Harn von der Blase zurück in die Niere refluxiert. Dies kann zum Transport von Bakterien von der Blase zurück durch den Harnleiter, Kalikodilatation, den Pyramides renales und den Nieren führen und kann sowohl zu Infektionen und wieder auftretender Pyelonephritis führen als auch eine physiologische Verletzung an dem Nierenparenchym verursachen. Dies kann zu einem Nierenversagen führen.
Harninkontinenz, Stuhlinkontinenz und vesikoureteraler Reflux können durch Steigerung der Durchgangswiderstands durch die Harnröhre, das Kolon oder den Enddarm (oder Canalis analis) beziehungsweise den Harnleiter, bekannt als Bulkingverfahren, behandelt werden.
An Versuchen, Harninkontinenz zu behandeln, waren hydraulische Geräte wie in WO 01/50833 und US 4,969,474 und andere kontrollierbare Geräte wie prothetische Schließmuskel mit aufblasbaren Manschetten wie in US 4,571,749 und WO 01/47433 beteiligt. Gewichtsverlust, Bewegung, medizinische Behandlung und Operation haben gewöhnlich die Erhöhung des Blasenhalses zur Folge oder Konstruieren einer zunehmenden Resistenz durch die Harnröhre unter Verwendung des umliegenden Gewebes oder unter Verwendung von prothetischem Material. Materialien wie Collagen, PTFE, Silicon und Teflon sind zu diesem Zwecke verwendet worden (Literaturstellen sind hinzuzufügen).
Stuhlinkontinenz ist auch über kontrollierbare und betriebene Vorrichtungen wie in WO 01/47431 behandelt worden. Vesikoureteraler Reflux ist chirurgisch (um den Harnleiter zu dehnen, gewöhnlich beim Säugling) und mit Antibiotika behandelt worden.
Eine prinzipielle Aufgabe dieser Ausführungsform der Erfindung ist es, ein Polyacrylamidhydrogel bereitzustellen, um den Widerstand in den relevanten Conduits bei der Behandlung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux zu erhöhen.
US 6,129,761 offenbart die Verwendung eines injizierbaren Hydrogels und zellulären Zusammensetzungen zu diesem Zweck. Die Zusammensetzungen sind Zellsuspensionen, umfassend Zellen, die mit einem biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer vermischt werden. Das Polymer liefert ein Medium und Templat für das Zellwachstum und zelluläre Aufpfropfung für das umliegende Gewebe. Zellwachstum fällt mit einem Polymerabbau zusammen, um zu dem gewünschten Gewebewachstum zu führen. Die polymeren Materialien, die durch US 6 129 761 offenbart werden, bestehen aus Alginaten wie veränderten Alginaten, bakteriellen Polysacchariden wie Gellangummi, pflanzlichen Polysacchariden wie Carrageen, Hyaluronsäure, Polyethylenoxid-Polypropylenglycol Block-Copolymere, Proteine wie Fibrin, Collagen und Gelatine, Gemische aus Polyethylenoxid und Polyacrylsäure, vernetztes Chitosan, photochemisch vernetzte ethylenisch ungesättigte Reste, Makromere, wie PEG-Oligolactyl-Acrylate, Polyethylenimin, Polylysin, Poly(vinylamin), und Poly(allylamin). US 6 129 761 offenbart keine Verwendung eines stabilen Polyacrylamidhydrogels, aber vielmehr ein abbaubares Poly(vinylamin). Biostabile Polymere, wie das biostabile Polyacrylamid der vorliegenden Erfindung, sind für das Verfahren von US 6,129,761 in Anbetracht der Anforderung an das Polymer der Erfindung von US 6,129,761 , sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren abzubauen, nicht geeignet.
RU2148957 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Fällen von vesikoureteralem Reflux unter Verwendung von Polyacrylamidhydrogel.
Die bisher für eine Injektion verwendeten Substanzen sind synthetische Substanzen (Teflon, Silicon, Kohleteilchen) und natürliche Substanzen (Bindegewebeextrakt, Fett). Die Langzeitwirkung war relativ schlecht, mit Inkontinenzrückfällen bei annähernd der Hälfte der Behandlungen nach einem Jahr der Beobachtung. So besteht Bedarf, eine Substanz zu finden, welche mit dem Gewebe biokompatibel ist, aber zur selben Zeit vom Körper nicht absorbiert oder ausgeschieden wird (biostabil). Außerdem muss die Substanz angemessene rheologische Eigenschaften aufweisen, um tatsächlich zu wirken.
Eine Aufgabe dieser Ausführungsform der Erfindung ist es, ein biokompatibles und biostabiles Polyacrylamid Hydrogel zur Erhöhung des Widerstands von Conduits zur Behandlung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux bereitzustellen.
Der Begriff „biostabil" soll bedeuten, dass sich die Substanz in einer interstitiellen Flüssigkeit oder Körpergewebe nicht in wesentlichem Umfang abbaut.
Eine erste Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung betrifft das biostabile Hydrogel, das durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels ergeben; Radikalinitiierung und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung erhältlich ist, für die Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux. Das biostabile Hydrogel weist typischerweise ein Molekulargewicht zwischen 0,01 × 10⁶ und 20 × 10⁶ auf. Das Polymer ist gegenüber biologischem Abbau beständig und dringt nicht durch biologische Membranen. Das Polyacrylamidhydrogel der Erfindung ist vollständig biokompatibel (gemäß ISO Standardtest ISO-10993). Das Polyacrylamidhydrogel weist keine zytotoxische Wirkung auf menschliche Fibroblasten auf, ist nicht toxisch, nicht karzinogen, kein Allergen, nicht mutagen und gegenüber enzymatischem und mikrobiologischem Abbau beständig. Weiter ist das Polymer nicht wasserlöslich.
Die vorliegenden Forscher haben festgestellt, dass das biostabile Gel als ein Massebilder nützlich und zur Behandlung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux geeignet ist, vorausgesetzt das Gel ist biokompatibel, nicht bioabbaubar und wandert von der Anwendungsstelle nicht in den Conduit.
Das biostabile Hydrogel dieser Ausführungsform der Erfindung wird typischerweise durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in einem molaren Verhältnis von 150:1 bis 1000:1 erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Hydrogel weniger als 15 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vorzugsweise weniger als 10%, stärker bevorzugt weniger als 7,5%, noch stärker bevorzugt weniger als 5%, am stärksten bevorzugt weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels.
Sofern das Hydrogel dieser Ausführungsform der Erfindung für die Verwendung als dauerhafte Endoprothese bestimmt ist, muss es stabil sein. Sofern das Hydrogel der Erfindung weiter für die Verwendung als Endoprothese für ausgewählte Teile der menschlichen Anatomie bestimmt ist, umfasst das Hydrogel typischerweise mindestens 0,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vorzugsweise mindestens 1,0 Gew.-% Polyacrylamid, stärker bevorzugt mindestens 1,5 Gew.-% Polyacrylamid, wie z.B. mindestens 1,6 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels. Typischerweise kann das Hydrogel der vorliegenden Erfindung einen Gehalt an Feststoff von 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4 oder 3,5% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels aufweisen.
Zur Behandlung von vesikoureteralem Reflux umfasst das Hydrogel vorzugsweise weniger als 3,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels und etwa 96,5% pyrogenfreies Wasser einer Salzlösung, wie z.B. 97,5% pyrogenfreies Wasser einer Salzlösung.
Die Viskosität des biostabilen Hydrogels ist typischerweise so, dass es injiziert werden kann. In einer geeigneten Ausführungsform weist das Hydrogel eine komplexe Viskosität von 2 bis 50 Pa·s, wie z.B. 2 bis 40 Pa·s, vorzugsweise 2 bis 30 Pa·s, stärker bevorzugt 2 bis 20 Pa·s auf.
Die Vorrichtung kann eine solche Viskosität aufweisen, dass sie injiziert werden kann. In einer Ausführungsform, in der das Hydrogel injiziert wird, weist das Hydrogel eine komplexe Viskosität von 2 bis 30 Pa·s, wie z.B. etwa 2 bis 20 Pa·s, vorzugsweise etwa 3 bis 18 Pa·s, am stärksten bevorzugt etwa 3 bis 15 Pa·s, wie z.B. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 und 15 Pa·s auf.
Die Vorrichtung weist auch elastische Eigenschaften zumindest teilweise wegen des hohen Wasserbindevermögens des Hydrogels gegenüber Wasser auf. Dies ist zumindest im Sinne von Haltbarkeit und der Fähigkeit, den Widerstand durch den Conduit bereitzustellen von großer Bedeutung. In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Hydrogel der Erfindung einen Elastizitätsmodul von 1 bis 200 Pa, wie z.B. 2 bis 175 Pa, typischerweise 5 bis 150 Pa, wie z.B. 10 bis 100 Pa auf.
Der Elastizitätsmodul der prothetischen Vorrichtung und die komplexe Viskosität stehen typischerweise über einen Faktor von 5,8 bis 6,4 in Zusammenhang. Die vorliegende Erfindung stellt so ein Hydrogel mit den vorteilhaft vereinigten Merkmalen einer Viskosität, die für die Injektion geeignet ist und einer Elastizität, die einen erhöhten Widerstand liefert, bereit. In einer Kombination von bevorzugten Ausführungsformen weist das Hydrogel eine komplexe Viskosität von weniger als 25 Pa·s und einen Elastizitätsmodul von weniger als 200 Pa auf, vorzugsweise mit einer komplexen Viskosität von weniger als 15 Pa·s und einer Elastizität von weniger als 100.
Beispiel 1 und die Tabellen 1, 2, 3 und 4 veranschaulichen angemessene Bedingungen zur Herstellung der erläuternden Beispiele der Hydrogele. Wie festzustellen ist, kann das Hydrogel innerhalb der bevorzugten kombinierten Ausführungsform einer Viskosität von weniger als 25 Pa·s und eines Elastizitätsmoduls von weniger als 200 Pa eine Reihe von Prozentsätzen an Trockengehalt aufweisen.
Ferner ist das Hydrogel immer noch in der bevorzugten kombinierten Ausführungsform einer Viskosität von weniger als 25 Pa·s und einer Elastizität von weniger als 200 Pa, wie mit einer komplexen Viskosität von weniger als 15 Pa·s und einer Elastizität von weniger als 100 durch Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in einem molaren Verhältnis von 275 bis 1000, typischerweise 300 bis 800, vorzugsweise in einem Verhältnis von 300 bis 500, erhältlich.
Das Hydrogel ist im Wesentlichen frei von jedem anderen Polymergehalt. Das Hydrogel umfasst weiterhin mindestens 75 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung, vorzugsweise pyrogenfreies Wasser. In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Hydrogel mindestens 80 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung, vorzugsweise mindestens 85%, stärker bevorzugt mindestens 90%, noch stärker bevorzugt mindestens 95 Gew.-% pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung.
Eine geeignete Salzlösung weist eine Osmolarität ähnlich der einer interstitiellen Flüssigkeit auf. Geeignete Salzlösungen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, die Gruppe ausgewählt aus 0,25-1% wässrigem Natriumchlorid, einer Ringer-Lockart Lösung, einer Earle Lösung, einer Hanks Lösung, einem Eaglemedium, einer 0,25-1% Glukoselösung, einer Kaliumchloridlösung und einer Calciumchloridlösung. In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht die Salzlösung einer 0,8-1% wässrigen Natriumchloridlösung, wie z.B. einer 0,8, 0,9 oder 1% wässrigen Natriumchloridlösung.
In einer besonders geeigneten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfasst das Hydrogel etwa 2,5 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels und etwa 97,5% pyrogenfreies Wasser.
Pyrogenfreies Wasser oder Salzlösung wird für das Waschverfahren verwendet. Das Waschverfahren dient teilweise dazu, um alle Acrylamid und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere außer Spurenmengen zu entfernen. Diese Monomere sind für den Patienten toxisch wie auch für die Stabilität des Hydrogels nachteilig. Das Waschverfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Konzentrationen der Acrylamid- und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere unter 50 ppm, stärker bevorzugt unter 40 ppm, wie z.B. unter 30 ppm, am stärksten bevorzugt unter 20 ppm, typischerweise unter 10 ppm, typischerweise unter 5 ppm liegen.
Das Waschverfahren kann in geeigneter Weise für 15 bis 250 Stunden, wie z.B. für 20 bis 225 Stunden durchgeführt werden. Aus Tabelle 2 und 3 lässt sich erkennen, dass das Waschverfahren typischerweise für 50 bis 100 Stunden, noch typischer für 70 bis 100 Stunden durchgeführt wird.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfasst die prothetische Vorrichtung Zellen, wie Stammzellen. Polyacrylamid liefert ein ausgezeichnetes Templat und eine Matrix für das Zellwachstum. Die Verwendung von Zellen mit dem Hydrogel der Erfindung zur Herstellung der Vorrichtung würde die zelluläre Einpflanzung in das umliegende Gewebe in Harnleiter, Harnröhre oder Canalis analis ermöglichen. Eine Vorrichtung, umfassend das Hydrogel der Erfindung und die passenden Zellen gewährleistet einen größeren Widerstand und größere Leistungsfähigkeit bei der Bereitstellung von Widerstand.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung dient das Hydrogel der Erfindung zur Behandlung von Harn- und Stuhlinkontinenz, stärker bevorzugt Harninkontinenz.
Harninkontinenz kann Stress- oder Reflexharninkontinenz oder Drangharninkontinenz sein. Typischerweise ist das Hydrogel der Erfindung zur Behandlung von Stress- oder Reflexharninkontinenz geeignet.
In einer weiteren Aufgabe dieser Ausführungsform der Erfindung wird das vorliegende Hydrogel bei der Herstellung einer Endoprothese verwendet. So ist eine weitere Aufgabe der Erfindung die Verwendung eines wie oben beschriebenen Hydrogels, umfassend 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, zur Herstellung einer Endoprothese zur Behandlung und Vorbeugung von Inkontinenz und vesikoureteralem Reflux.
Die Endoprothese wird geeignet als injizierbare Suspension formuliert. Die Suspension umfasst eine homogenisierte Formulierung des Hydrogels. Typischerweise wird eine Spritze mit der Suspension gefüllt.
Eine weitere Aufgabe dieser Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Inkontinenz oder vesikoureteralem Reflux, umfassend das Verabreichen eines Hydrogels an einen Säuger, wobei das Hydrogel 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels. Das Hydrogel ist in jeder der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen für das erfindungsmäßige Verfahren geeignet.
Nach Verabreichung des Hydrogels umgibt eine dünne Schicht an Bindegewebe die Endoprothese und ermöglicht der Endoprothese, ein stabiler Teil des Bindegewebes zu werden. Wegen der Stabilität des Hydrogels und der dünnen Schicht an Bindegewebe, kann die Endoprothese aus dem Patienten entnommen werden. Dieser Vorteil ist zumindest teilweise auf die Stabilität des Hydrogels zurückzuführen, welche wiederum zumindest teilweise auf das Waschverfahren zurückzuführen ist.
Mehrere Faktoren beeinflussen die rheologischen Eigenschaften des Hydrogels, wie die relative Menge an verwendetem Monomer, die relative Menge an Initiator, die Temperatur und andere Parameter des Polymerisationsverfahren und das Waschverfahren. So kann das Polymerisationsverfahren ein Hydrogel mit einer Reihe an Viskositäten liefern. Die Erfindung ist auf eine Endoprothese typischerweise für die Harnröhre, den Enddarm oder das Kolon (oder Canalis analis) oder den Harnleiter gerichtet und kann so nach Anforderungen des Conduits angepasst werden.
Eine wichtige Aufgabe der Erfindung ist es, eine prothetische Vorrichtung zur Erhöhung des Widerstands des Conduits, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Harnröhre; dem Enddarm oder dem Kolon (oder Canalis analis); und dem Harnleiter, zur Behandlung von Harninkontinenz, Stuhlinkontinenz, beziehungsweise vesikoureteralem Reflux bereitzustellen; wobei die Vorrichtung injizierbar ist und das hier beschriebene Hydrogel umfasst.
Das Verfahren dieser Ausführungsform der Erfindung schließt vorzugsweise das Verabreichen des Hydrogels durch Injizieren des Hydrogels in den passenden Conduit ein. Zur Behandlung von Harninkontinenz wird das Hydrogel typischerweise in die Harnröhre, konkret unter die Submukosa der Harnröhre, injiziert. Die Injektion erfolgt über die äußere Oberfläche der Harnröhre und in Richtung der Submukosa.
Die vorliegenden Forscher haben festgestellt, dass typischerweise 2 bis 5 mL des Hydrogels geeignet sind, um angemessenen Widerstand in der Harnröhre durch Aufquellen der Harnröhre bereitzustellen. Typischerweise werden 3 mL an Hydrogel injiziert und vorzugsweise werden die 2-5 mL durch Deponieren des Gels an mehr als einer Querschnittsposition entlang einer einzelnen longitudinalen Position der Harnröhre verteilt.
In einer besonders geeigneten Ausführungsform werden 3 oder mehrere Depots entlang einer einzelnen longitudinalen Position der Harnröhre angelegt. Die vorliegenden Forscher haben festgestellt, dass Depots 0,5 cm distal vom Blasenhals besonders geeignet sind.
Die Forscher haben festgestellt, dass submuköse Injektionen an den Positionen 10, 2 und 6 Uhr der Querschnittsachse der Harnröhre besonders zur Behandlung von Harninkontinenz geeignet sind.
Die Depots werden typischerweise durch eine Spritze oder durch Verwendung eines Zystoskops oder Katheters angelegt. Geeignet wird eine 21 bis 27G Nadel für die Injektion verwendet.
Zur Behandlung von Stuhlinkontinenz wird das Hydrogel typischerweise in das Kolon oder den Enddarm (Canalis analis) konkret unter die Submukosa des Kolons oder Enddarms injiziert. Injektionen von 2 bis 6 ml sind geeignet. Das Hydrogel wird vorzugsweise an mehr als einer Querschnittsposition entlang einer einzelnen longitudinalen Position des Kolons oder Enddarms verteilt. In einer besonders geeigneten Ausführungsform werden 3 oder mehrere Depots entlang einer einzelnen longitudinalen Position des Kolons oder Enddarms, vorzugsweise an den Positionen 10, 2 und 6 Uhr der Querschnittsachse des Kolons oder Enddarms angelegt.
Zur Behandlung von vesikoureteralem Reflux werden submuköse Injektionen in den Harnleiter des Patienten benötigt. Injektionen von 2 bis 5 ml sind geeignet. Das Hydrogel wird vorzugsweise an mehr als einer Querschnittsposition entlang einer einzelnen longitudinalen Position des Harnleiters verteilt. In einer besonders geeigneten Ausführungsform werden 3 oder mehrere Depots entlang einer einzelnen longitudinalen Position des Harnleiters, vorzugsweise an den Positionen 10, 2 und 6 Uhr der Querschnittsachse des Harnleiters angelegt.
In einer alternativen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfasst das Verfahren die Verwendung einer prothetischen Vorrichtung, umfassend Zellen, wie Stammzellen. Polyacrylamid liefert ein ausgezeichnetes Templat und eine Matrix für das Zellwachstum. Die Verwendung von Zellen in Kombination mit dem Hydrogel der Erfindung zur Herstellung der Vorrichtung würde die zelluläre Einpflanzung in das umliegende Gewebe in Harnleiter, Harnröhre oder Canalis analis ermöglichen. Ein Verfahren, umfassend das Hydrogel der Erfindung und die passenden Zellen, gewährleistet einen größeren Widerstand und größere Leistungsfähigkeit bei der Bereitstellung von Widerstand.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung des Hydrogels
Das Gel wird durch eine Polymerisation der Acrylamid- und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere hergestellt. Das fertige Produkt kann verschiedene Viskositäten aufweisen.
Das Hydrogel enthält typischerweise ungefähr 95% Wasser. Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration der Acrylamid- und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomere weniger als 10 ppm beträgt und entsprechend der gewünschten Stabilität des endgültigen Produkts oftmals weniger als 5 ppm beträgt.
Das fertige Produkt muss, was pH-Wert, Abwesenheit von Schwermetallen, Brechungsindex, Stabilität, Abwesenheit von Pyrogenen angelangt, angepasst sein und muss steril, praktisch inert und im Wesentlichen frei von Monomeren sein.
Herstellung 1-1
Die synthetische Herstellung umfasst in geeigneter Weise die nachstehenden Operationen:

1. Zwei Gemische, A1 und A2, werden hergestellt. A1 umfasst Wasser, Acrylamid, N,N'-Methylen-bis-acrylamid, N,N,N',N'-Tetramethylenethylendiamin (TEMED). A2 umfasst Wasser und Ammoniumpersulfat;
2. Die zwei Gemische werden in dem folgenden Verhältnis: 1990 mL an A1 und 10 mL an A2 vereinigt und auf 45 °C gehalten und mit Stickstoff für 20 Sekunden entgast;
3. Das Reaktionsgemisch wird in mehrere 100 mL Bechergläser gegossen;
4. Das Auftreten der Polymerisation wird für 0,5 bis 1,5 Stunden ermöglicht;
5. Das Gel wird aus der Form herausgenommen;
6. Restmonomere werden unter Äquilibrierung in WFI Wasser für 92 Stunden, unter mehrmaligem Wechseln des Wassers, typischerweise 8-mal während der 92 Stunden, extrahiert;
7. Die gereinigten Gele werden durch Mahlen mit einem vertikal oszillierenden Gitter homogenisiert;
8. Die Spritze wird mit dem homogenisierten Gelmaterial gefüllt;
9. Autoklavieren der Spritze

Ein typisches Verfahren zur Herstellung des Hydrogels kann so zusammengefasst werden:
Herstellung 1-2
Zusammenfassung des Verfahren: Das Gel wird durch Mischen einer wässrigen Lösung von Acrylamid- (AM) und N,N'-Methylen-bis-acrylamidmonomer (BISAM) als Vernetzungsmittel mit N,N,N',N'-Tetramethylenethylendiamin (TMED) als Co-Initiator und Ammoniumpersulfat (APS) als Radikalinitiator (Redoxsystem) hergestellt. Durch Entgasen einer Bulk-Lösung mit Stickstoff startet die Polymerisation. Nach dem Ende der Polymerisation wird das Gel in einen Waschtank mit Gitterplatten, auf welchen das Gel gelegt wird, überführt. Während dem Waschen mit Wasser quillt das Gel und die Monomerrückstände werden extrahiert. Das aufgequollene Gel wird einer Abfülleinheit zugeführt und entlüftet, welche das Gel in eine Spritze abgibt, welche im Autoklaven behandelt wird.
Zwei alternative Formulierungen sind hergestellt worden, eine mit geringerer und eine mit höherer Endviskosität. Beide Formulierungen weisen einen Gehalt an Feststoff von weniger als 3,5% und eine komplexe Viskosität im Bereich von 2 bis 50 Pa·s, typischerweise zwischen 3 und 20 Pa·s auf. Tabelle 1
Die Vorstehenden sind typische Herstellungen des Hydrogels und können innerhalb gewisser Bereiche angepasst werden.
Herstellung 1-3
Polyacrylamidformulierungen von einem Inline Vernetzungsverfahren
En besonders interessantes Verfahren zur Herstellung der Hydrogele der Erfindung umfasst ein Inline Vernetzungsverfahren. Zwei einzelne und endlich entgaste Ströme, der eine ist eine Vormischung von acrylischem Amid, bis-Methylenacrylamid (dem Vernetzungsmittel) und TEMED, der andere ist die AMPS Initiatorlösung, werden in einen statischen Mischer zum Mischen, die chenische Initiierung und spätere Extrusion stromabwärts in einen Röhrenreaktor aus Teflon oder Stahl gepumpt, in welchem die Polymerisation stattfindet. Das Waschen des Gels wird wegen der hohen Oberfläche des Gels aus dem Reaktor vereinfacht.
Durch Auswahl der Konzentrationen an Monomer, Vernetzungsmittel und Initiator und deren relativen molaren Verhältnisse und durch Regulieren der zwei Fließgeschwindigkeiten und der Polymerisationstemperaturen ist es möglich, Gele herzustellen, die sich im Vernetzungsgrad und in den Feststoffgehalten unterscheiden.
Herstellung 1.4
Die Reagenzien wurden in dem in Tabellen 2, 3 und 4 beschriebenen Verhältnis vereinigt und wie in den Tabellen beschrieben, gewaschen (wenn nicht anders angegeben mit pyrogenfreiem Wasser), um nieder-, mittel-, und hochviskose Formulierungen zu ergeben. Hydrogele mit Feststoffgehalten zwischen 0,5 und 25% Polyacrylamid wurden hergestellt. Tabelle 2: Verfahrenparameter und Merkmale des so erhaltenen Gels: niederviskose Formulierungen
Tabelle 2 (Forts.)

^a) das Material war flüssig, so war das Waschen ein Verdünnen
^b) unendlich
^c) weil das Waschen keine Extraktion, sondern ein Verdünnen war, wurde das Restmonomer nur um den Verdünnungsfaktor (508 ppm bis 254 ppm) verringert.
^d) Gießen und Waschen unter Verwendung von 0,9% wässriger NaCl Lösung
^e) Gießen mit Wasser; Waschen unter Verwendung von 0,9% wässriger NaCl Lösung
^f) Vorwaschwerte – Waschen reduziert typischerweise den Wert um 30-55%
^g) Vorwaschwerte – Waschen reduziert typischerweise den Wert um 20-40%
^h) hoch kerbempfindlich
ⁱ⁾ Abweichungen der Werte kann auf die Leistung der Messtechniken oder auf die Stelle in dem Batch, von welcher die Probe genommen wurde, zurückgeführt werden

Beispiel 2
Analyse des Hydrogels
Kennzeichen des Gels
Die gewaschenen Hydrogele werden die nachstehend skizzieren, typischen Eigenschaften aufweisen Tabelle 5
Beispiel 3
Quellen tritt während des Waschverfahren auf und wird typischerweise ein wie in den nachstehenden Diagrammen 2 und 3 gezeigtes Quellprofil aufweisen.
Diagramm 2
Diagramm 3
Beispiel 4
Verabreichungsverfahren und klinische Ergebnisse zur Behandlung von Inkontinenz
Behandlung durch Injektion
Das Polyacrylamidhydrogel (Festgewichtgehalt 2,5% und ca. 97,5% pyrogenfreies Wasser) wird unter die Mukosa der Harnröhre so injiziert, dass sich eine erhöhte Dichtheit der Harnröhre ergibt, dies wird während einem kurzem Verfahren, das wenige Komplikationen zur Folge hat, durchgeführt.
Das medizinische Verfahren umfasst eine Injektion des Polyacrylamidgels unter die Mukosa der Harnröhre von Frauen, die an Inkontinenz leiden. Die Injektion erfolgt über die äußere Oberfläche der Harnröhre und in Richtung der Submukosa.
3 mL werden an drei Depotstellen, die entlang einer einzelnen longitudinalen Position der Harnröhre angelegt werden, injiziert. Die Depots wurden 0,5 cm distal vom Blasenhals angelegt.
Die Injektionen werden mit einem lokalen Betäubungsmittel durchgeführt, dies ermöglicht es der Blase, sich anschließend zu füllen, und dem Patienten zu husten, um sofort nachzuprüfen, ob eine ausreichende Dichtheit für Harninkontinenz erreicht worden ist. Bei Wirkungslosigkeit kann die Injektion wiederholt werden, was in Verbindung mit einer Injektionsbehandlung einfach ist.
Es wurde durch eine Untersuchung der Frau festgestellt, dass die Behandlung durch Injektion nach den Standards und Therapien der Gynäkologie-Obstetrik Abteilung des Kopenhagener Amstsygehus (Bezirkskrankenhaus) in Glostrup geeignet ist. Ergebnisse und etwaige Komplikationen werden durch Nachuntersuchungen alle drei Monate für ein Jahr nach der Behandlung überwacht.

Claims

Verwendung eines Hydrogels, umfassend 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von Harninkontinenz.
Verwendung eines Hydrogels, umfassend 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von Stuhlinkontinenz.
Verwendung eines Hydrogels, umfassend 0,5 bis 25 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von vesikoureteralem Reflux.
Verwendung eines Hydrogels, erhältlich durch die Schritte, umfassend Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 0,5 bis 25 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung; zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von Harninkontinenz.
Verwendung eines Hydrogels, erhältlich durch die Schritte, umfassend Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 0,5 bis 25 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung; zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von Stuhlinkontinenz.
Verwendung eines Hydrogels, erhältlich durch die Schritte, umfassend Kombinieren von Acrylamid und Methylen-bis-acrylamid in solchen Mengen, dass sich 0,5 bis 25 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, ergeben; Radikalinitiierung; und Waschen mit pyrogenfreiem Wasser oder Salzlösung; zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung zur Behandlung oder Vorbeugung von vesikoureteralem Reflux bei einem Säuger.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel weniger als 15 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vorzugsweise weniger als 10 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als 7,5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt weniger als 5 Gew.-%, am stärksten bevorzugt weniger als 3,5 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel mindestens 1 Gew.-% Polymer, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, vorzugsweise mindestens 1,5 Gew.-%, wie z.B. 1,6 Gew.-% Polyacrylamid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel einen Komplexviskositätsmodul von 2 bis 50 Pa·s, wie z.B. 2 bis 40 Pa·s, vorzugsweise 2 bis 30 Pa·s, stärker bevorzugt 2 bis 20 Pa·s, aufweist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel einen Elastizitätsmodul von 1 bis 200 Pa, wie z.B. 2 bis 175 Pa, typischerweise 5 bis 150 Pa, wie z.B. 10 bis 100 Pa, aufweist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel mindestens 75 Gew.-% pyrogenfreies Wasser umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Hydrogel mindestens 80 Gew.-% Salzlösung umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel weiterhin Zellen, wie z.B. Stammzellen zur zellulären Verpflanzung, umfasst.