KR102129986B1 - 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102129986B1 KR102129986B1 KR1020180102615A KR20180102615A KR102129986B1 KR 102129986 B1 KR102129986 B1 KR 102129986B1 KR 1020180102615 A KR1020180102615 A KR 1020180102615A KR 20180102615 A KR20180102615 A KR 20180102615A KR 102129986 B1 KR102129986 B1 KR 102129986B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acrylamide
- nitrogen monoxide
- pharmaceutical composition
- preventing
- hydrogel
- Prior art date
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 53
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- -1 6-hydroxyhexyl Chemical group 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 10
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 9
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical group [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical group NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical class N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010084652 homeobox protein PITX1 Proteins 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 1-(3,4-dimethylphenyl)cyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C)C(C)=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000010803 Netrins Human genes 0.000 description 2
- 108010063605 Netrins Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=C XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 1-butylperoxybutane Chemical compound CCCCOOCCCC PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 101710096421 Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102400000569 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- SSFITHDOHUDKPH-UHFFFAOYSA-N N-[3-amino-4-(prop-2-enoylamino)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=C(N)C=C(C=C1)NC(C=C)=O SSFITHDOHUDKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000018934 joint symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940032362 superoxide dismutase Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
본 발명은 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아크릴아마이드계 모노머와 일산화질소에 감응하는 가교제를 이용하여 제조된 고분자를 포함함으로써, 일산화질소의 과발현에 의해 발병되는 염증성 질병 또는 질환을 예방 또는 치료가 가능한 아크릴아마이드계 고분자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아크릴아마이드계 모노머와 일산화질소에 감응하는 가교제를 이용하여 제조된 고분자를 포함함으로써, 일산화질소의 과발현에 의해 발병되는 염증성 질병 또는 질환을 예방 또는 치료가 가능한 아크릴아마이드계 고분자에 관한 것이다.
일산화질소(Nitric oxide)는 수초 이내의 짧은 반감기를 가지는 반응성이 높은 라디칼 분자이며, 인체의 여러 세포에서 발생하며 면역계에서는 항암 및 항미생물 작용을 나타내는 방어물질로, 신경계에서는 신경전달물질로, 순환기계에서는 혈관확장물질로 알려져 있다.
이에, 일산화질소를 항암치료 등 의약적 용도로 사용하기 위해 일산화질소를 이용 목적에 맞게 더욱 효율적으로 방출할 수 있는 새로운 물질 및 방법에 대한 연구들이 진행되고 있다.
그러나, 환경오염, 스트레스 등으로 우리 몸의 면역시스템이 무너지면, 과활성화된 대식세포가 일산화질소를 많이 분비하여 자가면역질환 또는 염증성 질환을 유발시키게 된다.
또한, 일산화질소는 고농도에서 독성을 갖기 때문에 신체 내에 전반적으로 다량 방출되는 경우 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 증후군과 같이 오히려 신체에 악영향을 끼칠 수 있다.
한편, 류마티스 관절염은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 염증성 질환이다. 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래하게 된다. 관절뿐만 아니라 관절 외 증상으로 빈혈， 건조증후군， 피하 결절 폐섬유화증, 혈관염， 피부 궤양 등 전 신을 침범할 수 있는 질환이다.
류마티스 관절염의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있다. 자가면역이란 외부로부터 인체를 지키는 면역계의 이상으로 오히려 자신의 인체를 공격하는 현상이다. 일반적으로는 유전적 소인, 세균 이나 바이러스 감염 등이 류마티스 관절염의 원인으로 생각되고 있다. 신체적 또는 정신적 스트레스를 받은 후 발병하기 쉽다고 알려져 있다. 또한 ¾절 류마티스 관절염은 관절의 종창， 염증， 경직, 동통을 수반하며， 전신의 다발성 관절염의 병상을 보이는 난치성 자기면역 질환이다. 즉, 생체 자신이 자기-비자기의 인식 결함에 기초하여 자기를 마치 비자기로 인식하여 자기 조직을 공격하고， 이상 면역 응답을 일으켜 결합 조직에 염증을 초래하는 전신성 질환이다.
이로써, 류마티스 관절염에서 일산화질소는 cytokine으로 유도된 파골 세포의 골 흡수를 증가시키고, 관절에서 세포 사멸을 촉진시켜 악영향을 끼친다.
따라서, 자가면역질환을 악화시키거나, 염증성 질환을 악화시킬 수 있는 일산화질소를 감응하여 이를 포집시켜 질병을 완화 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제가 필요하다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 제조하였으며, 이러한 고분자는 하이드로겔 형태로 일산화질소를 감응하는 동시에 일산화질소를 포집 할 수 있으며, 또한 상기 하이드로겔은 나노크기의 하이드로겔로써 체내에 투여함에 있어 용이하고, 더 나아가 고농도의 일산화질소에 의해 발생되는 염증성 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 일산화질소의 과발현에 의해 발병되는 염증성 질병 또는 질환을 예방 또는 치료가 가능한 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따르면 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 상기 아크릴아마이드계 고분자는 아크릴아마이드계 모노머; 하기 화학식 1의 구조를 갖는 가교제; 라디칼 개시제; 및 촉매를 이용하여 제조된 하기 화학식 2의 구조일 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, R1, R2, R3, 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C10의 치환 또는 비치환된 알킬기이고, n은 1~1000의 정수이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 R1, R2, R3, 및 R4은 각각 독립적으로 수소일 수 있다.
상기 아크릴아마이드계 모노머는 아크릴아마이드, (메타)아크릴아마이드, N-이소프로필아크릴아마이드, N-3차부틸아크릴아마이드, 3-히드록시프로필(메타)아크릴아마이드, 4-히드록시부틸(메타)아크릴아마이드, 6-히드록시헥실(메타)아크릴아마이드, 8-히드록시옥틸(메타)아크릴아마이드, 2-히드록시에틸헥실(메타)아크릴아마이드, N-메틸올(메타)아크릴아마이드, N,N-디메틸올(메타)아크릴아마이드, N-메톡시 메틸(메타)아크릴아마이드 및 N-프로폭시 메틸(메타)아크릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 고분자는 하이드로겔 형태일 수 있으며, 이때 상기 하이드로겔의 직경은 10 nm 내지 500nm일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약학 조성물은 주사제일 수 있다.
상기 염증성 질환은 생체 내 일산화질소가 과발현 양상을 나타내는 질환일 수 있다.
상기 염증성 질환은 류마티스 관절염일 수 있다.
상기 약학 조성물은 생체활성물질을 더 포함하고, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자는 상기 생체활성물질을 담지할 수 있다.
본 발명에 따른 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함한 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 일산화질소를 감응하는 동시에 포집할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함한 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 일산화질소의 과발현에 의해 발병되는 질병 또는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함한 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 나노크기의 하이드로겔 형태로 체내 투여 시 용이하고, 친수성이 높아 생체적합성이 뛰어나다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL)에 대한 반응도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL)에 대한 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1 및 비교예 1에 일산화질소 용액을 처리하기 전과 후의 TEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1에 일산화질소 용액 또는 물을 처리한 후 DLS 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL) 및 N, N'-methylene bis-acrylamide(BIS)에 100uM 및 10uM 일산화질소 용액을 각각 처리하여 일산화질소 포집능을 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL) 및 아크릴아마이드 모너머에 대한 용혈현상을 평가한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 비교예 1, 덱사메타손 및 완충용액을 류마티스 관절염 실험동물에 투여하여 관찰한 뒷다리 발바닥(도 7 a)과 앞다리 발바닥(도 7b)의 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 비교예 1, 덱사메타손 및 완충용액을 류마티스 관절염 실험동물에 5주간 투여하여 시간에 따른 관절 염증의 위증도를 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL)에 대한 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1 및 비교예 1에 일산화질소 용액을 처리하기 전과 후의 TEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1에 일산화질소 용액 또는 물을 처리한 후 DLS 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL) 및 N, N'-methylene bis-acrylamide(BIS)에 100uM 및 10uM 일산화질소 용액을 각각 처리하여 일산화질소 포집능을 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL) 및 아크릴아마이드 모너머에 대한 용혈현상을 평가한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 비교예 1, 덱사메타손 및 완충용액을 류마티스 관절염 실험동물에 투여하여 관찰한 뒷다리 발바닥(도 7 a)과 앞다리 발바닥(도 7b)의 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1, 비교예 1, 덱사메타손 및 완충용액을 류마티스 관절염 실험동물에 5주간 투여하여 시간에 따른 관절 염증의 위증도를 평가한 결과이다.
본 발명은 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자를 포함한 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 아크릴아마이드계 고분자는 아크릴아마이드계 모노머; 하기 화학식 1의 구조를 갖는 가교제; 라디칼 개시제; 및 촉매를 이용하여 제조되며, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 고분자이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, R1, R2, R3, 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C10의 치환 또는 비치환된 알킬기이고, n은 1~1000의 정수이다.
상기 아크릴아마이드계 모노머는 이중결합 및 아마이드 작용기(functional group)를 갖는 화합물이며, 라디칼 중합(radical polymerization)을 통해 중합이 가능한 모노머이다.
또한, 상기 아크릴아마이드계 모노머는 아크릴아마이드, (메타)아크릴아마이드, N-이소프로필아크릴아마이드, N-3차부틸아크릴아마이드, 3-히드록시프로필(메타)아크릴아마이드, 4-히드록시부틸(메타)아크릴아마이드, 6-히드록시헥실(메타)아크릴아마이드, 8-히드록시옥틸(메타)아크릴아마이드, 2-히드록시에틸헥실(메타)아크릴아마이드, N-메틸올(메타)아크릴아마이드, N,N-디메틸올(메타)아크릴아마이드, N-메톡시 메틸(메타)아크릴아마이드 및 N-프로폭시 메틸(메타)아크릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 아크릴아마이드, (메타)아크릴아마이드, 또는 이들의 조합이며, 더욱 바람직하게는 아크릴아마이드이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아크릴아마이드계 모노머의 화학구조에 따라 본 발명의 고분자의 물리적 및 화학적 성질이 달라질 수 있다. 예로, 히드록시를 갖는 아크릴아마이드계 모노머로 중합된 고분자의 경우 아크릴아마이드 모노머로 중합된 고분자에 비하여 더욱 친수성을 갖게 되어 하이드로겔로 형성시 스웰링(swelling)이 용이하게 이루어지고 더 많은 수분을 흡수할 수 있으며, 반면에 알킬기를 갖는 아크릴아마이드계 모노머로 중합된 고분자의 경우 아크릴아마이드 모노머로 중합된 고분자에 비하여 더욱 소수성을 갖으므로 크기가 더 작은 하이드로겔을 형성할 수 있다.
상기 가교제는 일산화질소와 반응할 수 있는 가교제(일산화질소-분해가능 가교제)로, 양 말단에 아크릴아미드기를 포함하고, 일산화질소와 반응하여 아미드-치환 벤조트리아졸 중간체를 생성하며, 수성 매질에서 가수분해가능한 화합물인 것이 바람직하다.
또한, 상기 가교제는 일산화질소와 반응함으로써 일산화질소를 감응하는 동시에 포집이 가능하다. 이때, 상기 가교제는 일산화질소와 반응하는 o-페닐렌디아민 모이어티를 함유한 화합물이 바람직하다.
이때, 상기 o-페닐렌디아민 모이어티를 함유한 화합물은 일산화질소와의 반응으로 인하여, 아미드 치환된 벤조트리아졸 중간체(amide-substituted benzotriazole intermediate) 잔기를 형성할 수 있으며, 이 중간체 잔기가 가수분해되어 벤조트리아졸 잔기와 카르복실산 잔기로 각각 분해될 수 있다.
상기 가교제는 도 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 도 1을 참조하면, 상기 가교제는 4단계의 과정으로 합성할 수 있다. 출발물질로 4-니트로-o-페닐렌디아민(4-nitro-o-phenylenediamine)를 사용하여 설명하자면, 첫번째 단계로 4-니트로-o-페닐렌디아민의 C-2의 아미노기를 Fmoc- 또는 Boc-과 같은 보호기로 보호하는 단계이다. 두번째 단계는 4-니트로-o-페닐렌디아민에서 4-NO2를 4-NH2로 환원시키는 단계이다. 그 다음, 세번째 단계는 C-1 및 C-4의 2개의 아미노기를 아크릴로일 클로라이드와 결합시켜 아크릴아마이드로 형성시키는 단계이며, 마지막으로 네번째 단계는 C-2의 보호기를 제거하는 단계이다. 상기 4단계에서 사용되는 용매 또는 촉매는 당 기술분야에서 사용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다.
상기 가교제는 상기 화학식 1의 구조를 가지고 있으며, 여기서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C10의 치환 또는 비치환된 알킬기이다. 상기 알킬기는 직쇄형, 분지형 또는 고리형일 수 있다. 바람직하게 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 라디칼 개시제는 라디칼을 생성하는 화합물로, 상기 아크릴아마이드 모노머의 이중결합 부분과 결합하여 중합의 개시반응을 일으킨다.
상기 라디칼 개시제는 유용성 라디칼 개시제, 수용성 라디칼 개시제 또는 산화-환원 개시제일 수 있으며, 바람직하게는 수용성 라디칼 개시제이나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 상기 수용성 라디칼 개시제는 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate), 포타슘 퍼설페이트(potassium persulfate), 소듐 퍼설페이트(sodium persulfate)을 단도으로 이용하거나 소듐 비설파이트(sodium bisulfate), 소듐 포름알데히드 설폭시레이트(sodium formaldehyde sulfoxylate) 등의 환원제와 함께 사용할 수 있다. 한편, 유용성 라디칼 개시제는 아미노 퍼설페이트(amino persulfate), 로로일 퍼옥사이드(lauroyl peroxide), 과산화수소(hydrogen peroxide), 과산화벤조일(benzoyl peroxide), 과산화아세틸(acetyl peroxide), 아조비스이소뷰티로니트릴(azobisisobutyronitrile), t-부틸 하이드로퍼옥사이드(t-butyl hydroperoxide), 디부틸 퍼옥사이드(dibutyl peroxide), 벤조일 하이드로 퍼옥사이드(benzoyl hydroperoxide), 퍼벤조산(perbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic acid) 등이 이용되며, 단독으로 사용될 수도 있고 상기한 환원제와 함께 사용될 수도 있다.
상기 촉매는 라디칼 개시제로부터 자유 라디칼(free radical)을 만드는 것에 있어 촉진제(accelerator) 역할 또는 자유 라디칼의 안정화제 역활을 하는 것으로, 상기 촉매는 극성첨가제 일 수 있다.
여기서, 상기 극성첨가제는 일례로 염기이고, 또 다른 일례로 아민기를 가진 화합물이고, 혹은 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 및 테트라메틸에틸렌디아민(tetramethylethylenediamine)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 테트라메틸에틸렌디아민이나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 고분자는 상기 아크릴아마이드계 모노머 및 가교제의 반복단위가 랜덤(random), 교차(alternating) 또는 순차적(sequential)으로 배열된 고분자일 수 있으며, 가교 고분자(cross-linked polymer) 또는 분지 고분자(Branched Polymer)일 수 있다.
본 발명에 따른 고분자는 상기 화학식 2와 같이, 아크릴아마이드계 모노머는 고분자의 골격(backbone)을 형성하고, 상기 가교제는 골격 사이에 링커로 화학적으로 가교(chemical crosslinking)되어 형성된 고분자이다.
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C10의 치환 또는 비치환된 알킬기이다. 상기 알킬기는 직쇄형, 분지형 또는 고리형일 수 있다. 바람직하게 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 n은 1~1000의 정수이며, 바람직하게는 30~500이나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 고분자는 상기 아크릴아마이드계 모노머, 화학식 1의 구조를 갖는 가교제, 라디칼 개시제 및 촉매를 모두 혼합하여 수분 내에 가교 고분자로 제조될 수 있다. 이와 같이, 상기 고분자의 제조방법은 매우 단순하여 수율이 높고, 경제적으로 제조공정에 대한 단가가 낮으며, 대량생산이 가능하다.
이때, 상기 고분자의 제조방법에 있어서 혼합 시 온도는 상온으로 15 내지 25℃일 수 있다.
본 발명에 따른 고분자는 중량평균분자량(Mw)이 2000 내지 50,000의 범위 내에 있을 수 있다. 본 출원에서 중량평균분자량은, 예를 들면, GPC(Gel Permeation Chromatograph)를 사용하여 측정한 표준 폴리스티렌에 대한 환산 수치일 수 있고, 특별히 달리 규정하지 않는 한, 용어 분자량은 중량평균분자량을 지칭할 수 있다. 상기와 같은 분자량(Mw)은, 예를 들면, 상기 고분자가 가교되어 하이드로겔로 제조되어 약학 조성물로 사용되는 경우에 유용할 수 있다. 상기 분자량(Mw) 범위에서 상기 고분자를 사용하여 일산화질소에 대한 감응성이 높아지고, 다량의 일산화질소와 반응하여 포집시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 고분자는 가교되어 하이드로겔로 형성될 수 있으며, 여기서, 하이드로겔은 충분한 양의 수분을 보유하고 있는 친수성 고분자의 3차원 구조를 의미하는 것이다. 따라서, 상기 고분자는 3차원 가교 구조를 가지는 고분자 화합물로, 수분이 있는 조건에서 그 수분을 흡수하여 팽창한 하이드로겔 형태일 수 있다.
이때, 상기 하이드로겔은 100% 스웰링 상태에서 나노크기의 하이드로겔이며, 이때 하이드로겔의 직경은 10nm 내지 500nm일 수 있다. 바람직하게는 20nm 내지 150nm이며, 더욱 바람직하게는 30 내지 70nm이다. 상기 하이드로겔의 직경이 10nm 미만일 경우에는 일산화질소를 포집하는 효과가 떨어지고, 500nm 초과할 경우에는 체내 투여가 용이하지 못하고 체내 체류시간이 너무 짧아지거나 용혈현상의 가능성이 높아질 수 있다.
또한, 상기 고분자는 아크릴아마이드계 모노머 및 가교제의 농도를 조절하여 하이드로겔의 크기를 조절할 수 있다.
또한, 상기 고분자는 상기 아크릴아마이드계 모노머와 가교제의 혼합비율은 제조하고자 하는 하이드로젤의 크기, 물성 등에 따라 달리 조절될 수 있다.
상기 아크릴아마이드계 모너머 및 가교제의 혼합비는 1000:0.3~1.0의 몰비일 수 있으며, 바람직하게는 1000:0.5~1.0의 몰비이나, 이에 제한되지 않는다. 해당 범위에서 고분자는 나노크기의 하이드로겔로 형성될 수 있으며, 일산화질소 감응 후 효과적으로 팽윤되어 빠르게 해리될 수 있다.
상기 고분자는 나노크기의 하이드로겔 형태로, 친수성이 매우 높으며, 약물이나 단백질을 담지할 수 있다. 또한, 종래의 매크로(macro) 또는 마이크로(micro) 크기의 하이드로겔은 상처부위에 수술을 통한 이식이 필요한 반면 본 발명에 따른 고분자는 나노크기의 하이드로겔로써 수술없이 주사제로 체내에 투여될 수 있어 용이한 장점을 가진다.
또한, 상기 하이드로겔은 다른 생채활성물질을 포함하지 않아도 일산화질소를 포집할 수 있어 고농도의 일산화질소에 의하여 발생된 염증 또는 질환을 완화시키거나 치료할 수 있다. 즉, 상기 하이드로겔 자체만으로 치료제로 사용될 수 있다.
한편, 상기 하이드로겔은 생체활성물질을 더 포함함으로써, 고농도의 일산화질소에 의하여 발생된 염증 또는 질환을 치료하는 것에 있어 더욱 효과를 높일 수 있다. 이러한 생체활성물질은 질병의 치료, 치유, 예방 또는 진단 등에 사용되는 물질을 의미하고, 그 예로는 세포, 성장인자 및 호르몬과 같은 단백질 또는 펩타이드, 핵산, 세포외기질 물질 및 의약적 치료기능을 가지는 약물 등을 들 수 있다. 하이드로겔이 생체활성물질을 포함하도록 제조하기 위하여, 생체활성물질은 어떤 한 용액에 포함되도록 용액을 제조하고, 다른 한 용액과 혼합하여 하이드로겔을 합성하도록 진행할 수 있다. 이 경우 생체활성물질은 형성되는 가교화된 고분자 하이드로겔에 담지된 형태가 된다. 또한, 생체활성물질이 포함된 두 가지 용액을 주사기에 혼합시켜, 주사기를 사용하여 질병, 상처부위에 전달함으로써, 시간에 따라 생체활성물질이 포함된 하이드로겔 제조를 유도할 수 있다. 그러므로 본 발명의 고분자는 하이드로겔의 형태를 가짐으로써 생체활성물질 전달체, 세포전달체 또는 약물전달체로 사용할 수 있다. 또한, 조직공학 지지체 또는 세포치료제로 사용될 수 있다.
상기 하이드로겔에 담지되는 생체활성물질로서 약물의 예는 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 등을 들 수 있다. 항생제로는 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항생제를 예시할 수 있다. 항암제로는 메토트렉세이트, 카보플라틴, 탁솔, 시스-플라틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 에트포사이드, 파클리탁셀, 캄토테신, 사이토신 아라비노스 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항암제를 예시할 수 있다. 소염제로는 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 소염제를 예시할 수 있다. 항바이러스제로는 아시콜로버, 로바빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항바이러스제를 예시할 수 있다. 항균제로는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 그리세오 풀빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항균제를 예시할 수 있다.
또한, 상기 하이드로겔에 담지하여 생체 내로 전달할 수 있는 단백질, 펩타이드에는 질병을 치료 또는 예방할 목적으로 사용되는 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조단백질, 리간드 단백질, 다당류 및 수용체, 세포표면항원, 수용체 길항물질과 같은 다양한 생리활성 펩타이드, 이들의 유도체 및 유사체를 예시할 수 있다. 구체적으로, 골 성장인자, 간 성장호르몬, 성장호르몬 방출 호르몬과 펩타이드, 인터페론류와 인터페론 수용체류(예: 인터페론-알파, -베타 및 -감마, 수용성 타입 I 인터페론 수용체 등), 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), 과립구-마크로파지 콜로니 자극인자(GM-CSF), 글루카콘-유사 펩타이드류(GLP-1 등), 지프로테인 관련된 수용체(G-protein-coupled receptor), 인터루킨류(예: 인터루킨-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9 등)와 인터루킨 수용체류(예: IL-1 수용체, IL-4 수용체 등), 효소류(예: 글루코세레브로시데이즈(glucocerebrosidase), 이두로네이트-2-설파테이즈(iduronate-2-sulfatase), 알파-갈락토시데이즈-A, 아갈시데이즈-알파(agalsidase alpha), -베타, 알파-L-이두로니데이즈(alpha-L-iduronidase), 키티네이즈(chitinase), 뷰티릴콜린에스터데이즈(butyrylcholinesterase), 리페이즈(lipase), 글루타메이트 디카르복실레이즈(glutamate decarboxylase), 이미글루세레이즈(imiglucerase), 유리케이즈(uricase), 혈소판-활성인자 아세틸하이드롤레이즈(platelet-activating factor acetylhydrolase), 중성 엔도펩티데이즈(neutralendopeptidase), 마이엘로퍼옥시데이즈(myeloperoxidase) 등), 인터루킨 및 사이토카인 결합 단백질류(예: IL-18bp, TNF-결합 단백질 등), 마크로파지 활성인자, 마크로파지 펩타이드, B 세포인자, T 세포인자, 단백질 A, 알러지 억제인자, 종양괴사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor) 알파 억제인자, 세포 괴사 당단백질, 면역독소, 림포독소, 종양 괴사인자, 종양 억제인자, 전이 성장인자, 알파-1 안티트립신, 알부민, 알파-락트알부민(alpha-lactalbumin), 아포리포단백질-E, 적혈구 생성인자, 고 당쇄화 적혈구 생성인자, 안지오포이에틴류(angiopoietin), 헤모글로빈, 트롬빈(thrombin), 트롬빈 수용체 활성 펩타이드, 트롬보모듈린(thrombomodulin), 혈액인자, 혈액인자 a, 혈액인자 XIII, 플라즈미노겐 활성인자, 피브린-결합 펩타이드, 유로키네이즈, 스트렙토키네이즈, 히루딘(hirudin), 단백질 C, C-반응성 단백질, 레닌 억제제, 콜라게네이즈 억제제, 수퍼옥사이드 디스 뮤테이즈, 렙틴, 혈소판 유래 성장인자, 상피세포 성장인자, 표피세포 성장인자, 안지오스타틴(angiostatin), 안지오텐신(angiotensin), 골 형성 성장인자(bonemorphogenic protein), 골 형성 촉진 단백질, 칼시토닌, 인슐린, 아트리오펩틴, 연골 유도인자, 엘카토닌(elcatonin), 결합조직 활성인자, 조직인자 경로 억제제(tissue factor pathway inhibitor), 여포 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 신경 성장인자류(예: 신경 성장인자, 모양체 신경영양인자(cilliary neurotrophic factor), 악소제네시스 인자-1(axogenesis factor-1), 뇌-나트륨 이뇨 펩타이드(brain-natriuretic peptide), 신경교 유래 신경영양인자(glial derived neurotrophic factor), 네트린(netrin), 중성구 억제인자(neurophil inhibitor factor), 신경영양인자, 뉴트린(neuturin) 등), 부갑상선호르몬, 릴랙신, 시크레틴, 소마토메딘, 인슐린 유사 성장인자, 부신피질 호르몬, 글루카곤, 콜레시스토키닌, 췌장 폴리펩타이드, 가스트린 방출 펩타이드, 코티코트로핀 방출인자, 갑상선 자극호르몬, 오토탁신(autotaxin), 락토페린(lactoferrin), 미오스타틴(myostatin), 수용체류(예: TNFR(P75), TNFR(P55), IL-1 수용체, VEGF 수용체, B 세포 활성인자 수용체 등), 수용체 길항물질(예: IL1-Ra 등), 세포표면항원(예: CD 2, 3, 4, 5, 7, 11a, 11b, 18, 19, 20, 23, 25, 33, 38, 40, 45, 69등), 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항체 단편류(예: scFv, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fd), 바이러스 유래 백신 항원 등을 예시할 수 있다.
상기 하이드로겔에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체 내로 전달할 수 있는 핵산으로는 DNA, RNA, PNA, 올리고뉴클레오티드 등을 예시할 수 있다.
상기 하이드로겔에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체 내로 전달할 수 있는 세포외기질 물질에는 콜라겐, 피브로넥틴, 젤라틴, 라미닌, 비트로넥틴 등을 예시할 수 있다.
상기 하이드로겔에 물리적으로 담지하여 생체 내로 전달할 수 있는 세포에는 줄기세포, 섬유아세포, 혈관내피세포, 평활근세포, 신경세포, 연골세포, 골세포, 피부세포, 슈반세포 등을 예시할 수 있다.
상기 염증성 질환은 생체 내 일산화질소가 과발현 양상을 나타내는 질환이며, 바람직하게는 류마티스 관절염, 제1 타입 당뇨병 또는 전신성 홍반성 루프스로부터 선택된 어느 하나이며, 더욱 바람직하게는 류마티스 관절염이나, 이에 제한되지 않는다.
이때 류마티스 관절염은 자가면역질환 중 하나로, 고농도의 일산화질소에 의하여 발병되는 질환이다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 일산화질소에 대하여 감응성을 가지면서 포집할 수 있는 고분자를 포함함으로써, 고농도의 일산화질소 환경에서 일산화질소를 포집하여 cytokine으로 유도된 파골 세포의 골 흡수를 억제하고, 관절에서 세포 사멸을 막아 류마티스 관절염을 완화 또는 치료할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 앞서 서술한 생체활성물질을 더 포함할 수 있으며, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자는 상기 생체활성물질을 담지할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 약학 조성물이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 일산화질소의 과발현에 의한 질환 또는 질병을 치료하는 목적으로 사용되고, 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자인 것이며, 보다 바람직하게는 일산화질소에 감응성을 가지면서 동시에 포집할 수 있는 가교제를 포함한 아크릴아마이드계 고분자인 것이며, 이에 관여하는 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기의 "약학적 허용될 가능한" 담체 또는 부형제는 정부의 규제부에 의해 승인된 것이나, 또는 척추 동물, 그리고 보다 특별하게는 인간에게 사용을 위한 정부 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에서 리스트된 것을 의미한다.
비경구적인 투여에 적절하도록 약학조성물은 유성 또는 수성 담체에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태로 될 수 있고, 고체 또는 반고체의 형태로 제조될 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 용해제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 본 형태는 멸균될 수 있고, 액체일 수 있다. 이것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정할 수 있고 그리고 세균이나 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 대안적으로, 약학조성물은 사용 전에 적절한 담체와 재구성을 위해 멸균 분말 형태일 수 있다. 약학조성물은 단위-복용량 형태로, 마이크로니들 패치에, 앰플에, 또는 기타 단위-복용량 용기에, 또는 다-복용량 용기에 존재할 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 바로 전에 주사용 물의 부가함을 요하는 동결-건조된(냉동건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉시 주사용액 및 현탁액은 멸균 분말, 그래뉼 또는 타블렛으로 제조될 수 있다.
몇몇 비 제한적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 약학조성물은 액체로 제형화되어 질 수 있고, 또는 액체 속에 미립구의 형태로 포함될 수 있다. 어떤 비 제한적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 약학조성물은 본 발명의 유효성분을 약학적으로 허용될 수 있는 화합물 및/또는 혼합물을 0.001 내지 100,000 U/kg 사이의 농도로 포함한다. 또한 어떤 비 제한적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 약학조성물에 적절한 부형제는 보존제, 현탁제, 안정화제, 염료, 완충제, 항균제, 항진균제, 및 등장화제, 예를 들어, 설탕 또는 염화나트륨을 포함한다. 여기서 사용된 것으로, 용어 "안정화제"는 보존 수명을 증가하기 위해 본 발명의 약학적 조성물에 선택적으로 사용된 화합물을 언급한다. 비-제한적인 실시에 있어서, 안정화제는 당, 아미노산, 화합물, 또는 폴리머일 수 있다. 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 담체는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체의 비-제한적인 예는 물, 식염수, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한 비경구용 제형은 멸균될 수 있다. 멸균 기술의 비-제한적인 예는 세균-억제 필터를 통한 여과, 터미날 멸균화, 멸균 제제의 합체, 방사선 조사, 멸균 가스 조사, 가열, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서 투여란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 본 발명의 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 약학 조성물의 경우, 나노 크기의 하이드로겔이므로 비경구 투여 적용이 가능하므로 주사제로 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 상기 약학조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
제조예
1: 일산화질소와의 반응에 의해 분해될 수 있는
가교제
(일산화질소-분해가능
가교제
; NO-Cleavable
Crosslinker
) 합성
도 1과 같이, 일산화질소와의 반응에 의해 분해될 수 있는 가교제인 N, N-(2-amino-1,4-phenylene) diacrylamide을 합성하였다. 구체적으로, 일산화질소-분해가능 가교제는 하기 4단계의 과정으로 합성하였다.
1단계는 25℃에서, 4-니트로-o-페닐렌디아민(1g, 6.53mmol)과 구아니딘 염산(15mol%)를 에탄올 20 ㎖에 용해시킨 반응용액에 디-t-부틸디카보네이트(2.85㎎, 13.06mmol)를 적하(dropping)한 후, 35~40℃를 유지하여 40시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응완료 후 반응용액 내 유기용매를 감압 증발시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여 건조한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 74 중량%, 1.22g).
2단계는 질소 분위기 하에서, 1단계로부터 얻은 화합물(0.6g)의 용액(in 무수 테트라히드로푸란(dry THF), 10㎖)에 10 중량%의 팔라듐이 로딩된 탄소 촉매(10 중량% Pd/C, 60㎎)를 첨가한 후, 질소 대신 수소 분위기(40psi)로 전환하여 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 셀라이트® 545 AW(Celite® 545 AW)를 사용하여 Pd/C를 여과 제거하고, 여과액을 건조하여 추가 정제 없이 수득하였다(수율: 96 중량%, 423㎎).
3단계는 25℃에서, 2단계로부터 얻은 화합물(400㎎, 1.79 mmol)과 트리에틸아민(723.16㎎, 7.16mmol)을 무수 THF에 용해시킨 반응용액에 아크릴로일 클로라이드(648.05㎎, 7.16mmol)를 적하한 후, 25℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응완료 후 반응용액 내 유기용매를 감압 증발시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여 건조한 후 알루미나 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 64 중량%, 379㎎).
4단계는 얼음 욕조(ice bath) 하에서, 화합물 3(200㎎, 0.60mmol)의 용액(in 무수 THF 3㎖)에 4M HCl 디옥산 용액 3㎖를 첨가한 후, 25℃에 서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응완료 후 반응용액 내 유기용매를 감압 증발시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여 건조한 후 알루미나 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 21 중량%, 29.11㎎).
출발물질인 4-니트로-o-페닐렌디아민(4-nitro-o-phenylenediamine)은 일산화질소와 반응하는 o-페닐렌디아민 모이어티를 함유하고 있다. 구아니딘 염산염(guanidine HCl)을 촉매로 사용하여 4-니트로-o-페닐렌디아민의 C-2의 아미노기를 선택적으로 Boc-보호시켰다. 다음으로, 4-니트로-o-페닐렌디아민에서 4-NO2를 4-NH2로 환원시켰다. 그 다음, C-1 및 C-4의 2개의 아미노기를 아크릴로일 클로라이드와 결합시켜 라디컬 중합이 가능한 바이닐기를 도입하였다. 그 후, 염산을 이용하여 C-2의 Boc을 제거하였다. 이와 같이 합성된 가교제는 1H-NMR을 통해 구조를 확인하여 도 2에 나타냈다.
제조예
2: 일산화질소에 감응하는
하이드로겔
제조
상기 제조예 1을 통해 제조된 일산화질소-분해가능 가교제 0.0312 5%(w/v) 10㎕와, 아크릴아마이드 모노머 20%(w/v) 10㎕, 개시제로 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate) 10%(w/v) 1㎕, 촉매로 테트라메틸에틸렌디아민(tetramethylethylenediamine) 5%(w/v) 1㎕를 사용하여 중합시켰다. 이때 중합은 25℃에서 3분동안 중합하였다. 중합된 고분자는 나노크기의 하이드로겔로 형성되었다.
실시예 1: 상기 제조예 2에 따라 제조된 나노크기의 하이드로겔.
비교예 1: 상기 제조예 2에서, 일산화질소-분해가능 가교제를 대신하여 N, N'-methylene bis-acrylamide(BIS)를 넣어 중합하여 제조된 하이드로겔.
실험예
1: 일산화질소에 감응하는
하이드로겔의
크기 및 분포 확인
TEM과 DLS를 이용하여, 하이드로겔의 크기 및 분포를 확인하였다. 일산화질소-분해가능 가교제와 함께 가교된 하이드로겔은 20 내지 100nm의 직경을 갖는 나노크기의 하이드로겔인 것을 확인하였으며, 또한 실시예 1의 하이드로겔에 일산화질소를 추가하였을 때 하이드로겔의 크기가 커지는 것을 TEM과 DLS로 각각 확인하였다(도 3 및 도 4 참조). 반면에 N, N'-methylene bis-acrylamide(BIS)와 함께 가교된 하이드로겔인 비교예 1은 일산화질소를 추가하여도 크기의 변화가 없었으며, 이는 일산화질소에 감응하지 않는 것을 의미한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 고분자는 일산화질소에 감응성을 가지는 것을 확인하였다.
실험예
2: 일산화질소-분해가능
가교제의
일산화질소
포집능
확인
상기 제조예 1에 따라 제조된 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL)가 실제로 일산화질소를 포집 할 수 있는 지에 대하여 확인하기 위해, 그리스 시약(griess reagent)을 이용하였으며 100uM 및 10uM의 일산화질소를 처리하여 각각의 포집능을 확인하였다. 이때, 비교군으로 N, N'-methylene bis-acrylamide(BIS)를 이용하였으며, 대조군으로 물을 사용하였다. 이의 결과를 도 5에 나타냈다.
도 5에 나타난 바와 같이, 비교군에 비해 일산화질소-분해가능 가교제가 30%이상 일산화질소를 포집하는 것을 확인하였다. 특히, 일산화질소-분해가능 가교제는 고농도인 100uM의 일산화질소를 처리하더라도 50%이상의 포집능을 나타냈다. 이에 따라, 본 발명에 따른 고분자는 일산화질소를 포집할 수 있는 화학구조를 포함하고 있음을 확인하였다.
실험예
3: 일산화질소에 감응하는
하이드로겔의
용혈현상(
Hemolysis
) 평가
체내 투여 후 일산화질소에 감응하는 하이드로겔이 체내안정성을 갖는지 확인하기 위해, 먼저 쥐(mice)에서 채취한 혈액으로부터 적혈구를 분리하였다. 준비된 적혈구 1Х108 개의 세포에 1mg/mL의 실시예 1, 일산화질소-분해가능 가교제(NOCCL) 및 아크릴아마이드가 각각 포함된 DPBS 용액을 넣고 잘 혼합하였다. 이 용액을 섭씨 37℃ 항온조에서 4시간동안 방치하였다. 그 다음 원심분리 후, 상층액을 96 well plate에 옮긴 뒤에 450nm에서 흡광도를 측정하여 용혈정도를 계산하였다. 이의 결과를 도 6에 나타냈다.
도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 일산화질소-분해가능 가교제는 용혈현상이 일어나지 않은 반면, 아크릴아마이드는 99%의 용혈현상이 일어났다. 이에 따라, 본 발명에 따른 아크릴아마이드계 고분자는 in vivo에서의 안정성을 가지는 것을 의미한다.
실험예
4: 일산화질소에 감응하는
하이드로겔을
이용한
류마티스
관절염 치료효과 확인
먼저, 동물모델을 준비하기 위해, 시험동물은 6~7 주령의 수컷 DBA/1J계 마우스를 사용하였다. 제2형 콜라겐(CII)을 4 mg/ml이 되도록 0.1N 아세트산 용액에 녹인 후 투석 완충액 (dialysis buffer, 50mM Tris, 0.2N NaCl)으로 투석하여 M. 투배루쿨로시스(tuberculosis)를 함유하는 Complete Freud's 애주번트 (CFA, Chondrex)와 동량으로 섞은 후 마우스의 꼬리 기저부에 피하 주사하여 면역원을 마리당 100㎕(즉 200㎍/100㎕)으로 주사하였다(1차 주사). 이로부터 2주 후 동일한 제2형콜라겐을 동량의 imcomplete Freud's 애주번트 (IFA, Chondrex)와 섞은 후 100㎕(즉 200㎍/100㎕)를 한쪽 뒷다리 및 앞다리(발바닥(foot pad))에 주사하였다(2차 주사). 2차 주사 후, 7일 간격으로 총 2번 0.25mg/kg 30㎕(앞발), 50㎕(뒷발) 용량의 실시예 1, 비교예 1, 완충용액(Saline solution)을 각각 서로 다른 마우스의 발바닥에 주사하였고, 7일 간격으로 총 2번 0.0025㎍/kg 30㎕(앞발), 50㎕(뒷발) 용량의 덱사메타손(Dexamethasone)을 각각 서로 다른 마우스의 발바닥에 주사하였다. 그 다음, 첫번째 실시예 1를 투여한 시점으로 하여 2주 및 5주차 때 마우스의 뒷다리 발바닥 및 앞다리 발바닥을 관찰하였다(도 7).
각 군은 5마리씩을 대상으로 진행하였으며 류마티스 관절염 평가는 5주까지 평가하였고, 시험관내(in vitro) 시험을 위해 관절염 지수가 유의성 있게 차이나는 시기에 각 동물을 치사시켜, 혈액, 관절조직 내에서 관절염의 병의 활성 정도를 조사하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1을 주사투여시 발바닥의 부종 또는 발적이 일어나지 않은 반면, 비교예 1 또는 완충용액을 주사투여시 심한 부종과 발적이 일어났다. 한편, 이미 류마티스 관절염 치료제로 알려진 덱사메타손을 주사투여한 경우 2주차에는 발바닥의 부종 또는 발적이 거의 일어나지 않았으나 5주차에는 경미한 발적이 일어나는 것을 확인했다. 따라서, 실시예 1이 덱사메타손보다 류마티스 관절염을 치료 또는 완화시키는 것에 더 우수한 효과가 있음을 확인했다.
실험예
5: 일산화질소에 감응하는
하이드로겔을
이용한
류마티스
관절염 치료효과 확인(2)
상기 실험예 4와 같이 준비된 콜라겐에 의해 유도되는 관절염 (collagen induced arthritis, CIA) 동물 모델에 7일 간격으로 총 2번 0.25mg/kg 30㎕(앞발), 50㎕(뒷발) 용량의 실시예 1, 비교예 1, 완충용액(Saline solution)을 각각 서로 다른 마우스의 발바닥에 주사하였고, 7일 간격으로 총 2번 0.0025㎍/kg 30㎕(앞발), 50㎕(뒷발) 용량의 덱사메타손(Dexamethasone)을 각각 서로 다른 마우스의 발바닥에 주사하였다. 그 다음, 첫번째 투여한 시점으로 일주일에 한번씩 관절 염증의 위증도를 평가하여 5주까지 관찰하였다. 이의 결과는 도 8에 나타냈다. 이때 관절염의 평가는 Rossoliniec 등에 의한 평균 관절염 지수에 기준하여 마리당 네 다리에서 아래의 척도에 따라 매긴 점수(Medical score)를 합하여 5로 나눈 평균치를 얻었다. 여기서, 관절염 평가에 따른 점수와 기준은 다음과 같다.
0점 : 부족이나 종창이 없다.
1점 : 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적
2점 : 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적
3점 : 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적
4점 : 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적
마리당 최고의 관절염 지수는 4점이므로 쥐 1마리당 최고의 질병지수는 16이다.
도 8에 나타난 바와 같이, 실시예 1을 주사투여시 질병지수가 다른 실험군에 비해 가장 낮았으며 반면에, 비교예 1 또는 완충용액을 주사투여시 질병지수가 시간이 지남에 따라 더욱 높아지는 것을 확인했다. 한편, 이미 류마티스 관절염 치료제로 알려진 덱사메타손을 주사투여한 경우 2주차까지는 실시예 1과 동일하게 류마티스 관절염을 완화시키는 것으로 나타났으나, 2주 이후부터는 효과가 떨어지는 것을 확인했다. 따라서, 실시예 1이 덱사메타손보다 류마티스 관절염을 치료 또는 완화시키는 것에 더 우수한 효과가 있음을 확인했다.
Claims (10)
- 아크릴아마이드;
하기 화학식 1의 구조를 갖는 가교제;
라디칼 개시제; 및
촉매를 이용하여 제조된 하기 화학식 2의 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
여기서, 상기 R1, R2, R3, 및 R4은 각각 독립적으로 수소이며, n은 1~1000의 정수이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 고분자는 하이드로겔 형태인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 하이드로겔의 직경은 10nm 내지 500nm 인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 주사제인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 염증성 질환은 생체 내 일산화질소가 과발현 양상을 나타내는 질환인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 염증성 질환은 류마티스 관절염인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 생체활성물질을 더 포함하고,
상기 일산화질소 감응성 아크릴아마이드계 고분자는 상기 생체활성물질을 담지하는 것인, 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180102615A KR102129986B1 (ko) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| JP2021510801A JP2021535911A (ja) | 2018-08-30 | 2018-10-10 | 一酸化窒素感応性を有するアクリルアミド系高分子を含む炎症性疾患の予防または治療用薬学組成物 |
| PCT/KR2018/011902 WO2020045733A1 (ko) | 2018-08-30 | 2018-10-10 | 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| US17/182,504 US11426426B2 (en) | 2018-08-30 | 2021-02-23 | Pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases, containing nitrogen monoxide-sensitive acrylamide-based polymer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180102615A KR102129986B1 (ko) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200025379A KR20200025379A (ko) | 2020-03-10 |
| KR102129986B1 true KR102129986B1 (ko) | 2020-07-03 |
Family
ID=69644400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180102615A KR102129986B1 (ko) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11426426B2 (ko) |
| JP (1) | JP2021535911A (ko) |
| KR (1) | KR102129986B1 (ko) |
| WO (1) | WO2020045733A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240036250A (ko) | 2022-09-13 | 2024-03-20 | 포항공과대학교 산학협력단 | 일산화질소 소거능이 향상된 페닐렌디아민계 화합물, 및 이를 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102430034B1 (ko) * | 2021-02-18 | 2022-08-05 | 포항공과대학교 산학협력단 | 일산화질소 감응성 하이드로겔 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009529668A (ja) | 2006-03-10 | 2009-08-20 | マギル ユニバーシティー | 超音波分子センサーおよびその使用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767103A (en) * | 1994-05-17 | 1998-06-16 | Research Corporation Tech., Inc. | Nitric oxide sequestrant |
| ES2243229T3 (es) * | 1999-02-03 | 2005-12-01 | Powderject Res Ltd | Formulaciones de particulas de hidrogel. |
| WO2002016453A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-28 | Contura S.A. | Polyacrylamide hydrogel and its use as an endoprosthesis |
| KR20110005798A (ko) * | 2008-03-07 | 2011-01-19 | 유타대학연구재단 | 활성 일산화질소 공여체 및 그 제조 및 사용 방법 |
| CA2738766A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Invivo Therapeutics Corporation | Spinal cord injury, inflammation, and immune-disease: local controlled release of therapeutic agents |
-
2018
- 2018-08-30 KR KR1020180102615A patent/KR102129986B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-10 WO PCT/KR2018/011902 patent/WO2020045733A1/ko active Application Filing
- 2018-10-10 JP JP2021510801A patent/JP2021535911A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-23 US US17/182,504 patent/US11426426B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009529668A (ja) | 2006-03-10 | 2009-08-20 | マギル ユニバーシティー | 超音波分子センサーおよびその使用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 박정홍 외. Design of nitric oxide-responsive hydrogel. 2017. 대한화학회 제119회 총회 및 학술발표회 초록. (2017.04.19.)* |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240036250A (ko) | 2022-09-13 | 2024-03-20 | 포항공과대학교 산학협력단 | 일산화질소 소거능이 향상된 페닐렌디아민계 화합물, 및 이를 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200025379A (ko) | 2020-03-10 |
| WO2020045733A1 (ko) | 2020-03-05 |
| US20210275574A1 (en) | 2021-09-09 |
| JP2021535911A (ja) | 2021-12-23 |
| US11426426B2 (en) | 2022-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0910412B1 (en) | Hydrolysable hydrogels for controlled release | |
| JP4477813B2 (ja) | ポリマーマトリックスおよび医薬組成物中でのそれらの使用 | |
| US20080152668A1 (en) | Thymosin Alpha 1 Peptide/Polymer Conjugates | |
| KR20190125310A (ko) | 방출가능한 접합체 | |
| KR20030009346A (ko) | 서방형 단백질 고분자 | |
| HU230160B1 (hu) | Interleukin-I inhibitort és kontrollált felszabadulású polimerként hialuronant tartalmazó készítmények | |
| KR102129986B1 (ko) | 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| Marzi et al. | Hydrogels as promising therapeutic strategy for the treatment of skin cancer | |
| AU2002353964A1 (en) | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates | |
| KR102354882B1 (ko) | 친수성 제1 블록, 소수성 제2 블록, 및 티올과 특이적으로 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 블록 공중합체 | |
| CN1448420A (zh) | 亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物以及包含该结合物的药物组合物 | |
| Witchey-Lakshmanan et al. | Controlled drug delivery and the companion animal | |
| AU2000254245B2 (en) | Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives | |
| EP4153235A1 (en) | Compounds and methods for suppressing an immune response to substances containing polyethylene glycol | |
| US20050281885A1 (en) | Method for treating inflammatory bowel disease by oral administration of IL-10 | |
| CN118541164A (zh) | 核酸组合物及其用途 | |
| CN116870140A (zh) | 一种用于局部给药治疗的牙周炎缓释药物组合物 | |
| Lavelle | Patent focus on drug delivery: January-June 2000 | |
| Sorbera | Pegsunercept | |
| US20060013856A1 (en) | New and advantageous hydrogel composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20180830 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20191218 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20200330 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20200629 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20200629 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20230403 Start annual number: 4 End annual number: 4 |