KR20240058184A - 골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔 - Google Patents
골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240058184A KR20240058184A KR1020247012784A KR20247012784A KR20240058184A KR 20240058184 A KR20240058184 A KR 20240058184A KR 1020247012784 A KR1020247012784 A KR 1020247012784A KR 20247012784 A KR20247012784 A KR 20247012784A KR 20240058184 A KR20240058184 A KR 20240058184A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- human
- grade
- polyacrylamide hydrogel
- subjects
- years
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 251
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 title claims abstract description 207
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 189
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 125
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 84
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 271
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 270
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 139
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 83
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 48
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 57
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 29
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 10
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- -1 Synvisc-One Polymers 0.000 description 5
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 4
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000699700 Ondatra zibethicus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241001016288 Sesamoides Species 0.000 description 2
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(prop-2-enoylamino)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NCCNC(=O)C=C AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010053631 Bone swelling Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010064091 Iatrogenic infection Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940014381 adequan Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000550 effect on aging Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940085094 euflexxa Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 1
- 229940004421 hylartin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940053210 supartz Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염(osteoarthritis)으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다. 따라서, 골관절염 환자 하위그룹의 장기 예방 및/또는 치료가 달성된다.
Description
본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염(osteoarthritis)으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 치유법이 알려지지 않은 고통스럽고 쇠약해지는 관절 질환이다. 이는 열, 통증, 부기, 마찰음(crepitus)(피부 아래에서 탁탁거리거나, 주름지거나, 삐걱거리는 느낌 또는 소리), 및 이환된 관절의 운동 범위 감소를 특징으로 한다. 인간에서 이는 손, 무릎, 고관절, 척추 및 다른 관절에 영향을 미친다.
인간에서 모든 유형의 OA에 대한 공통 증상은 다양한 통증 수준을 포함한다. 통증 증상은 NSAID와 같은 항염증 약물로 치료될 수 있다. 또 다른 가능성은 스테로이드를 이환된 관절에 직접 주사하는 것이다. 구체적인 치료는 OA의 근본 원인에 따라 다르다. 다양한 유형의 기존 치료에 대한 공통점은 모두 단기 치료, 독성 및 부작용과 같은 단점이 있다는 점이다.
점성-보충은 겔과 같은 물질을 관절에 주입하는 과정이다. 물질은 관절액에 대한 첨가제로 간주되어 연골에서 윤활 작용을 하고, 관절 유연성을 개선한다. 그러나, 이 치료 방법은 현재 사용되는 물질이 몇주 내지 몇 개월 이내에 분해될 수 있기 때문에 이점이 단지 일시적이므로 지속적인 주사가 필요하다. 점성-보충에 사용되는 물질은 히알루론산, 또는 HA(Legend®, Hylartin® 및 Synacid®, Synvisc, Synvisc-One, Euflexxa, Supartz 등) 및 Adequan®과 같은 폴리황산화 글리코사미노글리칸(PSGAGS)을 포함한다.
WO 02/16453은 예를 들어, 관절염(arthritis)을 치료하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)의 용도를 개시하며, 여기서 치료는 하이드로겔의 윤활 및 완충 효과에 기반한 것으로 간주된다. WO 2012/123385는 관절염을 앓고 있는 포유동물에서 관절 부기 및/또는 뼈 부종의 치료 및/또는 예방에서 PAAG의 용도를 개시한다. WO 02/16453 및 WO 2012/123385는 모두 포유동물에서 골관절염 KL 등급 2 및/또는 3의 예방 및/또는 치료를 개시하지 않는다. Abstracts / Osteoarthritis and Cartilage 29(2021) S10―S432"는 덴마크 보건 당국(Danish Health Authority) 하에 등록된(NCT04179552) 임상 연구(참조 번호: H-19031685)의 일부 결과를 개시한다. 초록은 KL 등급 2-4 무릎 OA 환자에서 PAAG 6 ml 관절내(IA) 주사를 개시하고 4, 12, 26 및 52주 후의 결과를 관찰한다. 그러나, 초록은 포유동물에서 KL 등급 2 및/또는 3의 특이적 하위그룹에 대한 골관절염의 예방 및/또는 치료를 개시하지 않는다. 또한, 장기 치료(104주)는 초록에 개시되어 있지 않고, WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소 또한 초록에 개시되어 있지 않다.
다양한 유형의 기존 치료에 대한 공통점은 모두 단기 치료, 독성 및 부작용과 같은 단점이 있다는 점이다.
따라서, 인간에서 OA를 예방 및/또는 치료하기 위한 대안적이거나 개선된 방식, 바람직하게는 장기 치료에 대한 요구가 있다. 또한, 포유동물에서 OA와 연관된 통증을 예방 및/또는 치료하기 위한 대안적이거나 개선된 방식에 대한 요구가 있으며, 이는 또한 바람직하게는 장기 치료이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 4 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 KL 등급 4 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안, 예컨대 보다 더 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명의 또한 또 다른 목적은 KL 등급 4 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
특히, 표 11B, 12B, 13B, 16 및 17은 26주, 52주 및 104주에 KL 등급 4 하위그룹과 비교하여 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 대상체에서 WOMAC 통증을 덜 나타낸다.
또한, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안, 보다 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다. 표 18B는 이들 특정 여성 하위그룹에 대한 WOMAC 통증 데이터를 개시한다.
또한, 본 발명의 목적은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안, 보다 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다. 표 18C는 이들 특정 남성 하위그룹에 대한 WOMAC 통증 데이터를 개시한다.
특히, 골관절염 KL 등급 2 및/또는 3 환자에 대한 장기간 또는 지속적인 통증 감소 부족과 같은 선행 기술의 위에 언급된 문제를 해결하거나 감소시키는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 표 11B, 12B, 13B, 16 및 17은 이러한 놀라운 결과를 입증한다.
추가로, 70세 이하 및/또는 25 미만의 BMI를 갖는 환자 및/또는 특히 남성 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
추가로, 70세 이하 및/또는 25 미만의 BMI를 갖는 환자 및/또는 특히 여성 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
추가로, 70세 미만이고 과체중으로 분류되는 BMI를 갖는 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다. 특히, 표 35는 이러한 놀라운 효과를 입증한다.
또한 70세 초과이고 과체중으로 분류되는 BMI를 갖는 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 표 36은 이러한 놀라운 효과를 입증한다.
또한, 70세 초과인 남성 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다. 특히, 표 37은 이러한 놀라운 효과를 입증한다.
추가로, 과체중으로 분류되는 BMI를 갖는 남성 환자와 같은 특정 하위그룹에 속하는 골관절염 환자를 예방 및/또는 치료하는 개선되거나 대안적인 방식을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 표 38은 이러한 놀라운 효과를 입증한다.
구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소가 상기 인간에서 수득된다.
본 발명의 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간의 약 40%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소를 수득하였다. 바람직하게는, 상기 인간의 약 41%, 예컨대 42%, 예컨대 43%, 예컨대 44%, 예컨대 45%, 예컨대 50%, 예컨대 55%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소를 수득하였다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소가 상기 인간에서 수득된다.
본 발명의 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간의 약 50%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소를 수득하였다. 바람직하게는, 상기 인간의 약 51%, 예컨대 52%, 예컨대 53%, 예컨대 54%, 예컨대 55%, 예컨대 56%, 예컨대 57%, 예컨대 58%, 예컨대 59%, 예컨대 60%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소를 수득하였다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소가 상기 인간에서 수득된다.
본 발명의 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간의 약 43%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소를 수득하였다. 바람직하게는, 상기 인간의 약 37%, 예컨대 38%, 예컨대 39%, 예컨대 40%, 예컨대 41%, 예컨대 42%, 예컨대 43%, 예컨대 44%, 예컨대 45%, 예컨대 46%, 예컨대 47%, 예컨대 48%, 예컨대 49%, 예컨대 50%는 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소를 수득하였다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득된다.
본 발명의 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 약 20점 감소가 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 수득된다.
본 발명의 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 약 18점 감소가 26주차에, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 상기 인간에서 수득된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 미만이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 25 미만의 BMI를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수는 약 10 Pa 초과이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH는 약 5 초과이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수는 약 10 Pa 초과이고 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH는 약 5 초과이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 멸균 조건 하에 주사에 의해 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 0.1-20 ml 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 관절강내에 주사에 의해 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사에 의해 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 약 6.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사에 의해 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 약 3.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 또는 2회 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 과체중으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 과체중으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 과체중으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 비만으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 비만으로 분류된 BMI를 갖는다.
본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 비만으로 분류된 BMI를 갖는다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이다.
또한 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또한 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또한 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하이고 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하이고 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하이고 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 추가 구현에에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하이고 여기서 상기 인간은 여성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 갖는다.
또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
여전히 추가 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 추가 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 남성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 남성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 남성이다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 여성이다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 여성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 정상인 BMI를 가지며, 여기서 상기 인간은 70세 이하, 바람직하게는 70세 미만이고, 여기서 상기 인간은 여성이다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 52주, 가장 바람직하게는 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 미만이고 과체중으로 분류된 BMI를 갖는다.
또한 추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 52주, 가장 바람직하게는 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이고 과체중으로 분류된 BMI를 갖는다.
또한 추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 52주, 가장 바람직하게는 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 과체중으로 분류된 BMI를 갖고 상기 인간은 남성이다.
또한 추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 52주, 가장 바람직하게는 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 초과이고 상기 인간은 남성이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 바람직하게는 적어도 52주 동안, 보다 더 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 상기 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 52주, 가장 바람직하게는 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 이제 아래에 보다 상세하게 기재될 것이다.
하이드로겔은 본원에 참조로 포함된 WO 02/16453에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 아래에서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 PAAG로 약칭될 수 있다.
본 발명의 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)은 WO 02/16453, 및 추가로 WO 2012/123385에 기재된 바와 같이 제조되며, 이는 본원에 참조로 포함된다. PAAG는 WO 02/16453 및 WO 2012/123385에 기재된 바와 같은 하이드로겔의 임의의 구현예를 포함할 수 있다. PAAG의 제조는 실시예 섹션에 추가로 기재되어 있다. 본 발명에 따른 PAAG의 상업용 버전은 Contura의 Arthrosamid®이다.
바람직하게는, 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 25 중량% 폴리아크릴아미드를 포함한다. 하이드로겔은 전형적으로 적어도 75 중량% 발열원이 없는 물(pyrogen-free water) 또는 식염수 용액, 바람직하게는 발열원이 없는 물을 추가로 포함한다.
하이드로겔은 아크릴아미드 및 가교 단량체를 조합하고, 라디칼 개시에 의해 중합을 개시하고; 발열원이 없는 물 또는 식염수 용액으로 세척함으로써 수득 가능하며, 조합은 양 기준이고 세척은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 25 중량% 폴리아크릴아미드를 제공하는 것과 같다. 따라서 수득된 하이드로겔은 생체안정성 및 생체적합성을 둘 다 가지며, 신체에 재흡수되지 않는다.
전형적으로, 하이드로겔은 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌 비스-아크릴아미드와 같은 가교제를 150:1 내지 1000:1의 몰비로 조합함으로써 수득된다. N,N'-메틸렌 비스-아크릴아미드와 같은 가교제는 중합체 쇄 사이에 가교를 제공하는 역할을 하고 몰비는 하이드로겔의 다양한 가교 밀도를 제공하기 위해 달라질 수 있다. 하이드로겔을 수득하기 위한 조건은 예를 들면, 하이드로겔이 주사되도록 의도되는 예를 들어, 연골, 힘줄, 인대, 조직의 속성에 따라 변형될 수 있다. 탄성과 같은 원하는 유변학적 특성은 하이드로겔의 고형분 중량 함량(solid weight content)에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 본 발명의 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 25 중량% 폴리아크릴아미드를 포함한다. 본 발명의 적합한 구현예에서, 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 15 중량% 미만의 폴리아크릴아미드, 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 7.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 3.5 중량% 미만의 폴리아크릴아미드를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 20 중량% 폴리아크릴아미드, 예컨대 약 0.5 내지 15 중량%, 예컨대 약 0.5 내지 10 중량%, 예컨대 약 0.5 내지 5 중량%, 예컨대 약 1.0 내지 5 중량%, 예컨대 약 1.5 내지 5 중량%, 예컨대 약 2.0 내지 5 중량%, 예컨대 약 2.5 내지 5 중량%, 예컨대 약 3.0 내지 5 중량%, 예컨대 약 3.5 내지 5 중량%, 예컨대 약 4.0 내지 5 중량%, 예컨대 약 1.0 내지 4.5 중량%, 예컨대 약 1.5 내지 4.5 중량%, 예컨대 약 1.5 내지 4 중량%, 예컨대 약 1.5 내지 3.5%, 예컨대 약 2.0 내지 3.5 중량%, 예컨대 약 2.0 내지 3.0 중량%, 예컨대 약 2.2 내지 2.8 중량%의 고형분 중량 함량을 갖는다. 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 2.0 내지 3.0 중량%의 폴리아크릴아미드의 고형분 중량 함량을 갖는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 2.2 내지 2.8 중량% 폴리아크릴아미드의 고형분 중량 함량을 갖는다. 본 맥락에서, 용어 "고형분 중량 함량"은 용어 "건조물 함량(dry matter content)"과 상호교환 가능하게 사용된다.
조합은 성분 시약 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌 비스-아크릴아미드와 같은 가교제를 조합하는 것을 포함하며, 전형적으로 탈기되고 전형적으로 작동자 접촉을 최소화하는 방식으로 이루어진다. 시약 성분은 임의적으로 사전에 조합되어 불활성 혼합물을 형성할 수 있다. 불활성 혼합물은 성분 시약 간에 화학 반응이 진행되지 않는 혼합물이다. 조합은 아크릴아미드, N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드와 같은 가교제, 및 라디칼 개시제 성분을 조합하여 중합을 개시하는 것을 수반한다. 적합한 구현예에서, 아크릴아미드, N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드와 같은 가교제, 및 N,N,N',N'-테트라메틸렌-에틸렌-디아민(TEMED)의 불활성 예비혼합물은 과황산암모늄(AMPS) 개시제 용액과 조합된다. 그러나, 성분은 단일성(singularity)으로 또는 대안적인 복수의 예비혼합물로 조합될 수 있다.
아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드와 같은 가교제는 약 150:1 내지 1000:1, 전형적으로 약 150:1 내지 900:1, 바람직하게는 약 175:1 내지 800:1, 보다 바람직하게는 약 200:1 내지 600:1, 가장 바람직하게는 250:1 내지 600:1의 몰비로 적합하게 조합된다. 표 2 및 3에 제시된 바와 같이, 상이한 고형분 중량 함량 및 유변학적 특성의 하이드로겔은 제어 가능하게 제조될 수 있다. 원하는 유변학적 특징을 갖는 하이드로겔은 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 250:1, 약 260:1, 약 270:1, 약 280:1, 약 290:1, 약 300:1, 약 310:1, 약 320:1, 약 330:1, 약 340:1, 약 350:1, 약 360:1, 약 370:1, 약 380:1, 약 390:1, 약 400:1, 약 410:1, 약 420:1, 약 430:1, 약 440:1, 약 450:1, 약 460:1, 약 470:1, 약 480:1, 약 490:1 및 약 500:1의 비율로 조합함으로써 수득되었다.
특히 하이드로겔이 관절, 힘줄 또는 인대에 주사된 구현예에서 하이드로겔의 탄성은 큰 관련성이 있다. 당업자는 의도된 용도에 적합한 탄성을 갖는 하이드로겔을 수득하는 방법을 알고 있을 것이다. 또한 저탄성, 중탄성 및 고탄성을 갖는 하이드로겔의 제조를 설명하는 아래 실시예를 참조한다.
PAAG는 형성 후 물리적으로 및 화학적으로 안정한 것이 중요하다. 실제로, 중합 과정으로부터의 분해 산물(황산염)은 4 ppm 미만이며 중합 과정이 끝나면, PAGG는 조직에 주사된 후에도 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 남아있다.
조직에서, 겔은 또한 화학적으로 및 물리적으로 안정하게 남아있고, 조직에서 전혀 분해되지 않으므로, 즉 영구적이므로 여과 가능한 생성물을 방출하지 않는다. PAAG 하이드로겔은 시간 경과에 따라 분해하지 않고(즉 영구적임) 섬유 및 혈관 내부 성장을 허용한다. 따라서, 본 발명의 PAAG 하이드로겔은 분해 가능하지 않고, 사용하기에 안전하고 무독성이며, 즉 시간 경과에 따라 독성 성분을 방출하지 않는다.
하이드로겔은 적어도 75 중량% 발열원이 없는 물 또는 식염수 용액, 바람직하게는 발열원이 없는 물을 포함한다. 본 발명의 적합한 구현예에서, 하이드로겔은 적어도 80 중량% 발열원이 없는 물 또는 식염수 용액, 바람직하게는 적어도 85 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 90 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95 중량% 발열원이 없는 물 또는 식염수 용액을 포함한다.
적합한 식염수 용액은 간질액과 유사한 삼투압을 갖는다. 적합한 식염수 용액은 0.25-1% 수성 염화나트륨, Ringer-Lockart 용액, Earle 용액, Hanks 용액, Eagle 배지, 0.25 - 1% 글루코스 용액, 염화칼륨 용액, 및 염화칼슘 용액을 포함하는 군을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 식염수 용액은 0.8-1% 염화나트륨 수용액, 예컨대 0.8, 0.9 또는 1% 염화나트륨 수용액, 가장 바람직하게는 약 0.9% 수성 염화나트륨이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 식염수 용액이 PAAG의 제조 및/또는 PAAG의 세척에 사용되는 구현예에서, PAAG의 고형분 중량 함량은 폴리아크릴아미드에 의해 이루어진 기여도보다 더 높을 것이지만, 전형적으로 추가 1% 이하이다.
본 발명의 특히 적합한 구현예에서, 하이드로겔은 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 2.5 중량% 폴리아크릴아미드 및 약 97.5% 발열원이 없는 물을 포함한다.
발열원이 없는 물 또는 식염수 용액은 세척 과정에서 하이드로겔을 세척하는 데 사용된다. 세척 과정은 부분적으로 미량의 단량체 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드와 같은 가교제를 제외한 모든 것을 제거하는 역할을 한다. 이들 단량체는 환자에게 독성이 있을 뿐만 아니라 하이드로겔의 안정성에 해롭다. 세척 과정은 바람직하게는 남아있는 단량체 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드와 같은 가교제의 농도가 50 ppm 미만, 보다 바람직하게는 40 ppm 미만, 예컨대 30 ppm 미만, 가장 바람직하게는 20 ppm 미만, 전형적으로 10 ppm 미만, 특히 바람직하게는 5 ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 1.5 ppm 미만이도록 한다.
본 발명에 따른 하이드로겔은 N, N'-메틸렌-비스-아크릴아미드, N, N'-에틸렌-비스-아크릴아미드, 에틸렌-비스(옥시에틸렌 니트릴)-테트라아세틱 옥사이드, 에틸렌-비스-(옥시에틸렌 니트릴) 테트라아세트산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가교제를 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 가교제는 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드, N,N'-에틸렌-비스-아크릴아미드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 상기 가교제는 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드이다.
위에 언급된 바와 같이, 본 발명의 하나의 양태는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 예컨대 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
위에 논의된 바와 같이, 골관절염(OA)은 치유법이 알려지지 않은 고통스럽고 쇠약해지는 관절 질환이다. 이는 열, 통증, 부기, 마찰음(피부 아래에서 탁탁거리거나, 주름지거나, 삐걱거리는 느낌 또는 소리), 및 이환된 관절의 운동 범위 감소를 특징으로 한다. 인간에서 이는 손, 무릎, 고관절, 척추 및 다른 관절에 영향을 미친다. 환자에서 OA 단계는 의사에 의해 하위그룹, 즉 KL 등급 0-4로 나눠질 수 있다.
KL은 "골관절염의 Kellgren-Lawrence 분류"의 약자이다. KL은 방사선학적 평가에 의해 환자에서 OA의 중증도를 진단하기 위해 의사에 의해 사용되는 잘 알려진 등급 척도이다. 이 등급 척도는 의사가 환자를 잘 정의된 하위그룹으로 나눌 수 있도록 한다. 따라서, 환자의 OA 중증도를 평가하고 환자를 다음 분류 척도에 따라 별도 및 개별 KL 등급 그룹으로 나눈다:
ㆍ KL 등급 0(정상): 골관절염의 방사선학적 특징 없음.
ㆍ KL 등급 1(의심스러움/미심쩍음): 관절 공간 협착(joint space narrowing) 의심 및 골조직 변연(osteophytic lipping) 가능성.
ㆍ KL 등급 2(최소): 명확한 골극(osteophyte) 및 관절 공간 협착 가능성.
ㆍ KL 등급 3(중등도): 중간정도의 다발성 골극, 명확한 관절 공간 협착 및 일부 경화증(sclerosis) 및 골 말단 변형(deformity of bone end) 가능성.
ㆍ KL 등급 4(중증): 큰 골극, 뚜렷한 관절 공간 협착, 심한 경화증 및 명확한 신체 변형.
따라서, 본 발명에 따르면, 예를 들어 "KL 등급 2 및/또는 3"은 골관절염 등급 2 및/또는 3의 Kellgren-Lawrence 분류를 지칭하고 따라서 최소 또는 중등도 OA를 앓고 있는 환자의 하위그룹을 지칭한다. 요약하자면, 때때로 KL 등급 2는 단순히 "KL 2"로 언급되고, KL 등급 3은 "KL 3" 등으로 언급된다.
"KL 등급 2-3" 또는 "KL 2-3"에 관하여 개별 하위그룹 KL 등급 2 및 KL 등급 3을 하나로 모은 추가된 그룹을 의미한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)이 예를 들어 표 11-13, 16-17의 데이터에서 명확하게 입증된 바와 같이, KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간의 하위그룹과 같은 OA를 앓고 있는 인간의 개별 하위그룹에서 OA의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다. 데이터는 예를 들어 표 11-13, 16-17에서 적어도 52주 동안 이러한 효과를 명확하게 보여준다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)이 예를 들어 표 11-13, 16-17의 데이터에서 명확하게 입증된 바와 같이, KL 등급 2 OA로 진단된 인간의 개별 하위그룹에서 OA의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)이 예를 들어 표 11-13, 16-17의 데이터에서 명확하게 입증된 바와 같이, KL 등급 3 OA로 진단된 인간의 개별 하위그룹에서 OA의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
구현예에서, 본 발명은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 4주, 또는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 예컨대 적어도 12주, 예컨대 적어도 78주, 예컨대 약 1.5년, 예컨대 적어도 104주 또는 약 2년, 예컨대 최대 적어도 약 260주 또는 적어도 약 5년 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 통증은 서부 온타리오 및 맥마스터 대학 관절염 지수(Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index: WOMAC)를 사용하여 평가된다. 이는 관절의 통증, 경직도, 및 신체적 기능을 포함하여, 무릎 및 고관절의 골관절염이 있는 환자의 상태를 평가하기 위해 건강 전문가가 사용하는 독점적인 표준화 설문지 세트이다. 따라서, WOMAC는 인간의 무릎, 고관절, 팔꿈치, 손 및 발의 중수골-지골(metacarpal-phalangeal) 및 지절간(interphalangeal) 관절, 종자골(sesamoid) 관절 및/또는 측두하악(temporomandibular) 관절에서 통증을 평가하는 데 사용된다.
구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 예컨대 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 45% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 40% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 35% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 30% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 25% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 15% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 10% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 10-50% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 20-50% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 30-50% 감소, 또는 WOMAC 통증 하위척도의 30-40% 감소가 상기 인간에서 수득된다. WOMAC 통증 하위척도의 적어도 30-40% 감소가 매우 만족스러운 결과로 간주된다는 점에 주목할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 예컨대 적어도 52주, 예컨대 보다 더 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소가 상기 인간에서 수득된다. 적어도 50% 감소 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 11A 및 11B에 제시되어 있다.
WOMAC 통증 하위척도: WOMAC는 3가지 하위척도로 이루어진다: 통증(5개 문항), 경직도(2개 문항), 및 신체적 기능(17개 문항). 하위척도 점수는 다양할 수 있으며, 통증은 0 내지 20점 범위이고; 경직도는 0 내지 8점 범위이고; 신체적 기능은 0 내지 68점 범위이다. 따라서, 점수가 높을수록 통증, 경직도, 및 기능적 제한이 심함을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소가 상기 인간에서 수득되거나, WOMAC 통증 하위척도의 예컨대 적어도 5점, 예컨대 적어도 7점, 예컨대 적어도 9점, 예컨대 적어도 11점, 예컨대 적어도 13점, 예컨대 적어도 15점, 예컨대 적어도 17점, 예컨대 적어도 19점, 또는 예컨대 5-20점, 예컨대 7-20점, 예컨대 9-20점, 예컨대 11-20점, 예컨대 13-20점, 예컨대 15-20점, 예컨대 17-20점 감소가 상기 인간에서 수득된다. 적어도 12점 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 11A 및 11B에 제시되어 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소가 상기 인간에서 수득된다. 적어도 20점 효과를 입증하는 데이터가 예를 들어 표 13A 및 13B에 제시되어 있다.
바람직하게는, WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12 또는 20점 감소가 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 수득된다.
따라서, 본 발명의 구현예는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12 또는 20점 감소를 수득하기 위해 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주, 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 구현예는 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12 또는 20점 감소를 수득하기 위해 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득된다. 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 감소를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 16에 제시되어 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득된다. 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 감소를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 17에 제시되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 바람직하게는 70세 이하, 예컨대 80세 이하, 예컨대 65세 이하, 예컨대 60세 이하, 예컨대 50세 이하, 예컨대 45세 이하, 예컨대 40세 이하, 예컨대 35세 이하, 예컨대 50-59세, 예컨대 60-69세, 예컨대 70-79세이다. 바람직한 구현예에서, 상기 인간은 70세 미만, 또는 70세 초과이다.
따라서, 본 발명의 구현예는 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 예컨대 바람직하게는 적어도 52주 동안, 예컨대 보다 더 바람직하게는 적어도 104주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 70세 미만 또는 70세 초과이다.
70세 미만, 또는 70세 초과인 상기 인간의 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 32에 제시되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 25 미만, 예컨대 23 미만, 예컨대 21 미만, 예컨대 19 미만, 예컨대 27 미만, 예컨대 29 미만, 예컨대 31 미만, 바람직하게는 예컨대 18.5 내지 24.9(정상 체중 BMI), 예컨대 25 내지 29.9, 예컨대 30 이상의 BMI를 갖는다. 추가 구현예에서, 상기 인간은 정상 체중으로 분류된 BMI를 갖는다. 정상 체중으로 분류된 BMI는 정상인 BMI(BMI: 18.5 내지 24.9)와 상호교환 가능하게 사용된다.
체질량 지수(BMI)는 인간의 질량(체중) 및 신장에서 파생된 값이다. BMI는 체질량을 신장의 제곱으로 나눈 값으로 정의되고, 킬로그램 단위의 질량 및 미터 단위의 신장에서 비롯된 kg/m2 단위로 표시된다.
BMI는 조직 질량(근육, 지방 및 뼈) 및 신장을 기준으로 사람을 저체중, 정상 체중, 과체중, 또는 비만으로 광범위하게 분류하는 데 사용되는 편리한 경험에 근거한 척도이다. 주요 성인 BMI 분류는 저체중(18.5 kg/m2 미만), 정상 체중(18.5 내지 24.9), 과체중(25 내지 29.9), 및 비만(30 이상)이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)이 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간의 하위그룹과 같은 OA를 앓고 있는 인간의 개별 하위그룹에서 골관절염의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다는 것을 발견하였으며, 여기서 상기 인간은 정상으로 분류되거나, 바람직하게는 예컨대 과체중으로 분류되거나, 예컨대 비만으로 분류된 BMI를 갖는다. 상기 인간의 BMI 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 19-20에 제시되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수는 약 10 Pa 초과, 예컨대 약 20 Pa 초과, 예컨대 약 30 Pa 초과, 예컨대 약 40 Pa 초과, 예컨대 약 50 Pa 초과, 예컨대 약 60 Pa 초과, 예컨대 약 70 Pa 초과, 예컨대 약 80 Pa 초과, 예컨대 약 90 Pa 초과, 예컨대 약 100 Pa 초과, 예컨대 40-70 Pa, 예컨대 40-150 Pa, 예컨대 40-200 Pa이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔은 약 10 내지 200 Pa, 예컨대 약 15 내지 180 Pa, 예컨대 약 20 내지 150 Pa, 예컨대 30 내지 120 Pa, 예컨대 40 내지 120 Pa, 예컨대 50 내지 120 Pa 또는 예컨대 약 1 내지 200 Pa, 예컨대 약 2 내지 175 Pa, 전형적으로 약 5 내지 150 Pa, 예컨대 10 내지 100 Pa, 예컨대 20 내지 100 Pa, 예컨대 30 내지 100 Pa, 예컨대 40 내지 100 Pa 예컨대 50 내지 100 Pa의 탄성 계수를 갖는다. 당업자는 의도된 용도에 적합한 탄성을 갖는 하이드로겔을 수득하는 방법을 알고 있을 것이다. 또한 저탄성, 중탄성 및 고탄성을 갖는 하이드로겔의 제조를 설명하는 아래 실시예를 참조한다.
35Pa 및 최대 적어도 185Pa의 범위에서 가교된 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 이상적인 탄성 물질로서 거동하는 반면 10 Pa 미만의 하단부에서 하이드로겔은 이상적인 주사능(syringeability) 특성을 위한 불충분한 탄성으로 더 점성이 된다.
탄성 계수(G')는 물질의 총 탄성 특성에 대한 척도이다(물질의 유량과 대조적). 탄성 계수의 값은 입자 크기, 교차 라이닝(cross lining) 정도, 입자 사이의 분자력 등을 포함하여, 탄성에 기여하는 다양한 요소의 합이다.
탄성 계수를 측정하기 위해 잘 정의된 부피의 샘플을 2개 플레이트 사이에 배치하였으며 여기서 하나의 플레이트는 고정되어 있고 다른 플레이트의 동작 패턴은 제어될 수 있다. 측정 동안, 동적 플레이트는 작은 진폭 사인형 진동으로 이동하면서 이 변형이 나타나는 데 필요한 전단력을 표시한다. 실험은 상이한 주파수로 실행될 수 있다. 그러나, 정확한 측정을 확립하려는 목적을 위해 주파수는 1 Hz이다. 플레이트가 진동할 때, 하이드로겔의 미세구조는 응력에 노출되고 응력을 완화하여 하이드로겔의 전체 에너지 최소화를 모색한다. 변형이 느릴수록, 미세구조의 더 많은 완화가 가능하므로 탄성 계수는 더 낮아진다. 다시 말해서, 빠른 변형이 적용되면, 하이드로겔의 많은 미세구조는 주어진 기간 내에 응력을 완화할 수 없을 것이다(역주파수에 따른 크기 조정). 따라서 하이드로겔은 낮은 주파수보다 높은 주파수에서 더 많은 탄성으로 거동할 것이다. 측정은 제어된 환경적 조건 하에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH는 약 4 초과, 예컨대 바람직하게는 약 5 초과, 예컨대 약 6 초과, 예컨대 약 7 초과, 예컨대 약 8 초과, 예컨대 약 9 초과, 예컨대 5-10, 또는 5.5-9.5, 6.0-9.0, 6.5-8.5, 7.0-8.5, 7.5-8.5 또는 pH 7.8-8.2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수는 약 10 Pa 초과이고 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH는 약 5 초과이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 멸균 조건 하에 주사에 의해 투여된다.
PAAG의 주사는 국소 마취 하에 수행될 수 있지만, 국소 마취가 반드시 필요한 것은 아니다. 그러나, 절차는 바람직하게는 멸균 조건 하에 수행된다. 주사 부위를 덮고 있는 임의의 털을 짧게 깎고 피부를 예를 들어 클로르헥시딘 및 에탄올로 철저하게 헹군다(예를 들어 3회 상호교환 가능함). 그런 다음, 캐눌라를 관절강(joint cavity)에 삽입하고 관절내에 적절하게 배치되어 있는지 흡인에 의해 확인한다. 일반적으로, 관절은 적어도 주사하기로 결정된 액체의 양을 위해 비워진 다음 원하는 양의 PAAG가 주입된다. 관절의 의원성 감염을 예방하기 위해 PAAG에 항생제가 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 0.1-20 ml 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 관절강내에 주사에 의해 투여된다.
폴리아크릴아미드 하이드로겔의 적절한 양은 0.1 ml 내지 20 ml 범위, 예컨대 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 ml일 것이다. 바람직하게는, 1-2 ml 이상, 예컨대 1-3, 예컨대 1-4, 예컨대 1-5, 예컨대 1-6, 예컨대 2-7, 예컨대 3-6, 예컨대 4-6, 예컨대 4-7, 예컨대 5-7, 예컨대 5-6, 예컨대 1-7, 예컨대 1-8, 예컨대 1-9, 예컨대 1-10, 예컨대 1-11, 예컨대 1-12, 예컨대 1-13, 예컨대 1-14, 예컨대 1-15, 예컨대 1-16, 예컨대 1-17, 예컨대 1-18, 예컨대 1-19 ml의 양이 투여된다. 그러나, 관절이 확장될만큼 너무 많은 하이드로겔을 주사하는 것은 바람직하지 않다. 정확한 양은 관절 크기 및 골관절염의 중증도에 기초하여 치료 의사가 결정할 것이지만 전형적으로 약 6.0 ml가 주사된다. 따라서, 약 6 ml(1회 주사) 또는 약 3 ml(1회 또는 2회 주사)의 양이 가장 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 상기 약 3.0 ml 또는 6.0 ml 두번째 주사는 첫번째 주사 후 약 14일 이내, 예컨대 첫번째 주사 후 약 21일 이내, 예컨대 첫번째 주사 후 약 1개월 또는 약 2개월 이내에 수행된다. 바람직하게는, 두번째 주사는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 1개월 사이, 또는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 2개월 사이, 또는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 3개월 사이에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사, 예컨대 2회, 예컨대 3회, 예컨대 4회, 예컨대 5회, 예컨대 6회, 예컨대 7회, 예컨대 8회, 예컨대 9회, 예컨대 10회 주사에 의해 투여된다. 투여는 수년의 기간 동안, 예컨대 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년 또는 10년의 기간 동안 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 바람직하게는 약 6.0 ml 또는 약 3.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사에 의해 투여된다. 환자 수용성, 치료 타당성을 개선하고 반복된 주사와 관련한 잠재적 부작용 위험을 줄이기 위해 본 발명에 따른 약 6 ml 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 1회 주사만을 받는 것이 환자에게 유리할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 치료될 인간의 관절 또는 관절들은 무릎, 고관절, 팔꿈치, 손 및 발의 중수골-지골 및 지절간 관절, 종자골 관절 및/또는 측두하악 관절이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 약 3.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 또는 2회 주사에 의해 투여된다. 반복된 주사와 관련한 잠재적 부작용 위험을 줄이고 3.0 ml 주사에 대해서만 비용을 지불함으로써 비용을 낮추기 위해 본 발명에 따른 약 3.0 ml 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 1회 주사만을 받는 것이 환자에게 유리할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 약 3.0 ml 또는 6.0 ml 두번째 주사는 첫번째 주사 후 약 14일 이내, 예컨대 첫번째 주사 후 약 21일 이내, 예컨대 첫번째 주사 후 약 1개월 또는 2개월 이내에 수행된다. 바람직하게는, 두번째 주사는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 1개월 사이, 또는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 2개월 사이, 또는 첫번째 주사 후 약 14일 내지 3개월 사이에 수행된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간의 하위그룹과 같은 OA를 앓고 있는 인간의 개별 하위그룹에서 골관절염의 예방 및/또는 치료에 특히 유용함을 발견하였으며, 여기서 상기 인간은 여성이다. 상기 인간의 성별 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 18A, 18B에 제시되어 있다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 남성이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리아크릴아미드 하이드로겔(PAAG)이 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 인간의 하위그룹과 같은 OA를 앓고 있는 인간의 개별 하위그룹에서 골관절염의 예방 및/또는 치료에 특히 유용함을 발견하였으며, 여기서 상기 인간은 남성이다. 상기 인간의 성별 효과를 입증하는 데이터는 예를 들어 표 18A, 18C에 제시되어 있다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 인간은 여성이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 관한 것이며, 여기서 상기 폴리아크릴아미드 하이드로겔은 은 이온을 함유하지 않는다. 은은 기호 Ag의 화학 원소이다. 폴리아크릴아미드 하이드로겔에 은 이온의 존재는 겔의 탄성 계수를 감소시켜 본 발명에 따른 관절내 주사에 덜 적합하게 만든다.
본 발명의 양태 중 하나의 맥락에서 기재된 구현예 및 특징은 본 발명의 다른 양태에도 적용된다는 점에 유의해야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허 및 비특허 참고문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 이제 다음 비제한적인 실시예에서 추가로 상세하게 기재될 것이다.
실시예
실시예 1 - 하이드로겔(PAAG)의 제조
하이드로겔의 제조:
PAAG는 아크릴아미드(AM)의 단량체 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(bisAM)의 중합에 의해 제조된 폴리아크릴아미드 겔이다. 완제품은 상이한 탄성 모듈을 가질 수 있다.
하이드로겔은 전형적으로 대략 95% 물을 함유한다. 단량체 아크릴아미드 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드의 농도는 10 ppm 미만인 것으로 나타났으며 최종 생성물의 원하는 안정성에 적합하며, 종종 5 ppm 미만이다.
완제품은 pH, 중금속 부재, 굴절률, 안정성, 발열원 부재와 관련하여 준수되어야 하며, 멸균되고 특히 불활성이어야 하며, 실질적으로 단량체가 없어야 한다.
제조 1.1
합성 제제는 적합하게 아래 작업을 수반한다:
1. 2개의 혼합물, A1 및 A2를 준비한다. A1은 물, 아크릴아미드, N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드, N,N,N',N'-테트라메틸렌-에틸렌-디아민(TEMED)을 포함한다. A2는 물 및 과황산암모늄을 포함한다;
2. 2개의 혼합물을 다음 비율로 조합하고: A1 1990 mL 및 A2 10 mL, 45℃에서 유지하고 질소로 20초 동안 탈기한다;
3. 반응 혼합물을 여러 개의 100 mL 비커에 넣는다;
4. 중합은 0.5 내지 1.5시간 동안 발생하도록 한다;
5. 겔을 탈형시킨다;
6. 잔류 단량체를 추출하고 WFI 물에서 92시간 동안 평형화하면서, 물을 92시간 동안 여러 번, 전형적으로 8회 교체한다;
7. 정제된 겔을 수직 진동식 그리드로 분쇄하여 균질화한다;
8. 주사기에 균질화된 겔 물질을 채운다;
9. 주사기를 고압멸균 처리한다
하이드로겔을 제조하는 전형적인 방법은 다음과 같이 요약될 수 있다:
제조 1.2
공정 요약
가교제로서 아크릴아미드(AM) 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(bisAM)의 단량체 수용액을 공개시제로서 N,N,N',N'-테트라메틸렌 에틸렌 디아민(TEMED) 및 자유 라디칼 개시제(산화환원 시스템)로서 과황산암모늄(AMPS)과 혼합하여 겔을 제조한다. 벌크 용액을 질소로 탈기하여 중합을 시작한다. 최종 중합 후 겔을 겔이 배치되는 그물 트레이가 있는 세척 탱크로 옮긴다. 물 세척 동안, 겔은 부풀어 오르고 단량체 잔류물이 추출된다. 부풀어 오른 겔은 주사기에 겔을 전달하는 충전 장치에 공급되고 배출되며 이는 멸균고압 처리된다. 2개의 대체 제형, 즉 저급 및 고급 탄성 제형을 제조하였다.
위의 내용은 하이드로겔의 전형적인 제조법이며 특정 범위 내에서 조정될 수 있다.
제조 1.3
인라인 가교 공정으로부터의 폴리아크릴아미드 제형
본 발명의 하이드로겔을 제조하는 특히 흥미로운 방법은 인라인 가교 공정을 수반한다. 하나는 아크릴아미드, N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(가교제) 및 TEMED의 사전 믹스(pre-mix)이고, 다른 하나는 AMPS 개시제 용액인, 2개의 개별적이고 궁극적으로 탈기된 흐름은 중합이 발생하는 테플론(Teflon) 또는 강철로 만들어진 파이프 반응기의 하류로 혼합, 화학적 개시 및 후속 압출을 위해 정적 혼합기로 펌핑된다. 반응기로부터 겔의 높은 표면적으로 인해 겔 세척은 단순화된다.
단량체, 가교제 및 개시제 농도 및 이들의 상대 몰비를 선택하고, 2개의 흐름 속도 및 중합 온도를 조절함으로써, 가교 정도 및 고형분 함량이 다양한 겔을 생산하는 것이 가능하다.
제조 1.4
시약을 표 2, 3 및 4에 기재된 비율로 조합하고, 표에 기재된 바와 같이 세척하여(달리 나타내지 않는 한 발열원이 없는 물 사용) 저탄성, 중탄성, 및 고탄성 제형을 제공하였다. 0.5 내지 25% 폴리아크릴아미드의 고형분 중량 함량을 갖는 하이드로겔을 제조하였다.
표 2: 생성된 겔의 공정 매개변수 및 특징: 저탄성 제형
표 2(계속)
표 3: 생성된 겔의 공정 매개변수 및 특징: 중탄성 제형
표 4: 생성된 겔의 공정 매개변수 및 특징: 고탄성 제형
실시예 2 - 임상 조사 및 그로부터 얻은 결과
무릎 골관절염이 있는 대상체에서 관절내 폴리아크릴아미드 하이드로겔 주사의 다기관 무작위 대조 이중 맹검 임상 조사에 이어서 공개 라벨 확장 연구를 수행하였다. 연구 프로토콜은 www.clinicaltrials.gov(참조 번호 NCT04179552)에서 승인 및 등록되었다.
조사에 등록한 대상체는 경증에서 중증까지 무릎 OA를 앓고 있었다. 따라서, 대상체를 표준 Kellgren-Lawrence 분류에 따라 KL 등급 2-4로 분류하였다. KL 등급의 개별 하위그룹 뿐만 아니라 KL 등급 그룹을 조사하였다. 따라서 KL 등급 2, KL 등급 3, KL 등급 4, KL 등급 2-3, 및 KL 등급 2-4 그룹을 26주, 52주 및 104주 시점에 조사하였다.
대상체에게 6 mL 관절내 PAAG-OA를 1회 주사하거나 0시에 6 mL Synvisc-One을 1회 주사하였다. PAAG-OA(Arthrosamid®)는 실시예 1에 정의되어 있으며, Contura의 상업용 폴리아크릴아미드 하이드로겔인 반면, Synvisc-One(hylan G-F 20)은 Sanofi-Aventis의 상업용 히알루로산 겔이다.
참여 대상체를 기준선에서 104주차까지 추적하였으며 주사 전 뿐만 아니라 다음 4주차, 12/13주차, 26주차, 52주차 및 104주차에 WOMAC 설문에 답하도록 하였다.
연구 프로토콜을 52주에서 시간 경과에 따라 확장하여, 2년(104주) 측정을 허용하였다. 데이터 수집은 최대 5년까지 계속할 것이다.
WOMAC: 서부 온타리오 및 맥마스터 대학 골관절염 지수.
WOMAC 통증 하위척도는 WOMAC 지수의 처음 5개 문항의 합이다: 보행 도중 통증, 계단 사용 시 통증, 잠자리에서 통증, 앉아 있거나 누워 있을 때 통증, 및 서 있을 때 통증.
하위척도는 0부터 20까지 값으로 취할 수 있으며 여기서 점수가 높을수록 통증이 더 심함을 나타낸다. 하위척도는 다음 방식으로 0-100 범위로 변환(정규화)될 것이다
변환된 통증 하위척도 = (통증 하위척도*0.5)*10
사후 분석:
ㆍ WOMAC 설문지의 문항 1(평평한 표면에서 걷기)
ㆍ 질환 영향에 대한 WOMAC 평가변수 및 PGA(환자 종합 평가)의 백분율 변화.
연구 설계 정의:
치료 의도(ITT) 분석 세트: ITT 분석 세트는 대상체가 연구 개입을 받았는지 또는 대상체가 연구 프로토콜을 준수하는지 여부에 관계 없이 모든 무작위 대상체로 이루어질 것이다. 대상체는 무작위로 포함될 것이다.
전체 분석 세트(FAS): FAS는 연구 치료를 받고 기준선에서 평가된 WOMAC 통증 하위척도 및 적어도 1회 기준선 후 평가를 받은 모든 무작위 대상체로 이루어질 것이다. 대상체는 무작위로 포함될 것이다.
프로토콜별(PP) 분석 세트: PP 분석 세트는 모든 포함 기준을 충족하고, 임상적 또는 통계적 유의성의 임의의 프로토콜 편차가 없는 FAS의 모든 대상체로 정의된다.
안전성 분석 세트: 안전성 분석 세트는 연구 치료를 받은 대상체로 정의된다. 대상체는 실제로 치료받은 것으로 포함될 것이다.
실시예 2의 임상 연구 결과 개요
임상 결과 개요:
- 표 5-7은 연구로부터 선택된 인구통계를 보여준다.
- 표 8-10은 ½ 및 1년 시점에 연구된 대상체(전체 KL 등급 2-4)의 통증 데이터를 보여준다. 즉
표 8: 통증의 적어도 50% 감소.
표 9: 통증의 적어도 12점 감소.
표 10: 통증의 적어도 20점 감소.
- 표 11-13은 ½, 1 및 2년 시점에 KL 하위그룹 KL 2, 3, 4, 2-3 및 2-4의 통증 데이터를 보여준다. 즉
표 11: 통증의 적어도 50% 감소.
표 12: 통증의 적어도 12점 감소.
표 13: 통증의 적어도 20점 감소.
- 표 14 및 15는 임상 연구 데이터의 추가 세부사항을 보여준다.
- 표 16-17은 통증 하위척도 "신체적 기능" 및 "경직도"의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 18은 여성 또는 남성 KL 하위그룹의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 19-20은 BMI로 구분된 KL 하위그룹 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 21-31은 연령 그룹으로 구분된 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 32는 70세 미만 또는 초과의 연령으로 구분된 KL 하위그룹 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 33-34는 PAAG-OA 또는 Synvisc-One(히알론산)으로 치료된 대상체에 대한 데이터를 보여준다.
- 표 35는 70세 미만의 과체중 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 36은 70세 초과의 과체중 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 37은 70세 초과의 남성 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
- 표 38은 과체중 남성 대상체의 통증 데이터를 보여준다.
ITT와 관련한 데이터를 발췌하면 다음과 같이 제시된다:
표 5 - 기준선 특징(ITT)
표 6 - KL 등급별 연령(세) - ITT
표 7 - 정상 체중 대상체를 위해 선택된 인구통계 - ITT
WOMAC 통증 감소 - 전체 KL 등급 2-4 대상체 - 표 8-10
이 연구의 목적은 전체 KL 등급 2-4 그룹에서 WOMAC 통증을 보여주는 것이었다.
다음 표에서 WOMAC 통증 하위척도와 관련한 데이터가 제시된다: 이전에 언급된 바와 같이, WOMAC는 3가지 하위척도로 이루어진다:
- 통증(5개 항목)
- 경직도(2개 항목)
- 신체적 기능(17개 항목).
하위척도 점수는 다양할 수 있으며, 통증은 0 내지 20점 범위이고; 경직도는 0 내지 8점 범위이고; 신체적 기능은 0 내지 68점 범위이다. 따라서, 점수가 높을수록 통증, 경직도, 및 기능적 제한이 심함을 나타낸다.
표 8 - 사후: WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 전체 KL 등급 2-4 대상체 - ITT
결론 표 8
표 8은 ½년 후에, KL 등급 2-4 대상체의 약 42%가 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험함을 입증한다. 이 효과는 1년 후 41%로 유지되며, 치료 2년 후에 약 48%로 증가한다(표 11B 참조).
따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체의 42-48%는 치료 후 2년의 기간 이내에 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 보여준다. 따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체에서 통증의 명확한 감소가 관찰된다.
표 9 - 사후: WOMAC 통증 하위척도가 적어도 12점 감소한 전체 KL 등급 2-4 대상체 - ITT
결론 표 9
표 9는 ½년 후에, KL 등급 2-4 대상체의 약 55%가 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 12점 감소를 경험함을 입증한다. 이 효과는 1년 후에 54%로 유지되지만, 치료 2년 후에 약 59%로 증가한다(표 12B 참조).
따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체의 55-59%는 치료 후 2년의 기간 이내에 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 12점 감소를 보여준다. 따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체에서 통증의 명확한 감소가 관찰된다.
표 10 - 사후: WOMAC - 통증 하위척도가 적어도 20점 감소한 전체 KL 등급 2-4 대상체 - ITT
결론 표 10
표 10은 ½년 후에, KL 등급 2-4 대상체의 약 49%가 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 20점 감소를 경험함을 입증한다. 이 효과는 1년차에 42%로 감소하지만, 2년차에 다시 49%로 증가한다(표 13B 참조).
따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체의 42-49%는 치료 후 2년의 기간 이내에 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 20점 감소를 보여준다. 따라서, KL 등급 2-4 대상체 전체에서 통증의 명확한 감소가 관찰된다.
요약 결론 표 8-10
표 8-10은 KL 등급 2-4 대상체 전체에서 통증의 명확한 감소가 52주 후에도 관찰되고, 104주 후에는 보다 더 그러하다는 것을 입증한다(표 11B, 12B 및 13B).
WOMAC 통증 감소 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4
연구 목적
연구 목적은 KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4의 하위그룹에서 WOMAC 통증 효과를 조사하는 것이었다.
다음 표 11-14는 KL 하위그룹에서 PAAG의 치료 후 통증 결과를 제시한다.
표 11A: 변환된 WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3 및 4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
표 11B: 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)가 적어도 50% 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트의 요약.
결론 표 11A 및 11B
표 11A에 제시된 요약 결과는 개요 표 11B에 포함된다. 표 11B는 또한 KL 그룹 2-3 및 2-4의 데이터를 포함한다.
표 11B는 1년 후에 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 대상체의 약 40-44%가 KL 등급 4 환자의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험함을 명확하게 입증하며, 여기서 대상체의 약 27%는 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험한다.
변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험한 대상체의 훨씬 더 높은 비율이 2년 후에 관찰되었으며, 여기서 KL 등급 2 대상체 및/또는 KL 등급 3 대상체의 약 44-45%는 KL 등급 4 환자의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험하고, 이 경우 대상체의 약 25%는 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험한다.
표 11B에 제시된 결과는 또한 KL 등급 2 대상체의 더 높은 비율이 KL 등급 3 대상체와 비교하여 통증 완화를 경험함을 입증한다. 이는 치료 ½, 1 및 2년 후에 분명하다.
따라서, KL 등급 2-3 대상체 전체에서 통증의 명확한 감소가 관찰된다.
표 12A: 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)가 적어도 12점 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3 및 4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
표 12B: 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)가 적어도 12점 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트의 요약.
결론 표 12A 및 12B
표 12A에 제시된 요약 결과는 개요 표 12B에 포함된다. 표 12B는 ½, 1 및 2년 후에, KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 그룹의 더 높은 대상체 비율이 KL 등급 4 환자의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 12점 감소를 경험함을 명확하게 입증한다. 개선은 2년 후에 KL 그룹 2 및 3 대상체에 대해 동일하게 나타난다.
따라서, 적어도 ½, 1 및 2년 후에 KL 그룹 4 대상체와 비교하여 KL 그룹 2 및/또는 3 대상체에서 통증 감소의 명확하고 일관된 개선이 보여진다.
표 13A: 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)가 적어도 20점 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3 및 4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
표 13B: 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)가 적어도 20점 감소한 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
결론 표 13A 및 13B
표 13A에 제시된 요약 결과는 개요 표 13B에 포함된다. 표 13B는 ½, 1 및 2년 후에, KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 그룹의 더 높은 대상체 비율이 KL 등급 4 대상체의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 20점 감소를 경험함을 명확하게 입증한다. 개선은 KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 하위그룹 둘 다의 경우 1 및 2년 후에 KL 그룹 2 대상체에서 가장 현저하다.
따라서, 적어도 ½, 1 및 2년 후에 KL 그룹 4 대상체와 비교하여 KL그룹 2 및/또는 3 대상체에서 통증 감소의 명확한 개선이 보여진다.
표 11-13의 통증 데이터에 대한 결론
표 11-13에 의해 입증된 바와 같이, KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3으로 진단된 대상체의 증가된 수는 PAAG로 치료 후에 KL 등급 4로 진단된 대상체와 비교하여 통증을 덜 경험한다. 이 통증 감소 효과는 3가지 WOMAC 통증 매개변수 모두에서 관찰된다. 놀랍게도 우수한 결과가 적어도 2년 동안 지속되지만, 적어도 ½년 및 적어도 1년 후에도 인상적인 통증 감소 효과를 보인다.
WOMAC 통증 감소 - KL 등급 2, 3, 4 - 기준선, 4주차, 12주차, 26주차 및 52주차 - 세부사항 값 및 기준선으로부터의 변화.
표 14 및 15는 임상 연구 데이터의 추가 세부사항을 묘사한다.
표 14: 기준선에서 Kellgren-Lawrence 등급별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 맹검 단계 - ITT 분석 세트의 요약
표 15: 기준선에서 Kellgren-Lawrence 등급별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트의 분석.
결론
표 14-15는 OA KL 등급 2 또는 3으로 진단된 대상체에서 PAAG를 사용한 치료가 KL 등급 4로 진단된 대상체와 비교하여 통증 감소의 증가를 경험함을 입증한다. 이는 특히 26주차 후에 관찰되며, 52주차 후에 보다 더 그러하다.
경직도 및 신체적 기능:
연구 목적
KL 등급 하위그룹 KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4에서 WOMAC 통증 하위척도 "신체적 기능" 및 "경직도"를 평가하기 위함.
더 나은 신체적 기능 및 더 적은 경직도를 경험한 대상체는 더 낮은 평균 값을 수득함으로써 이를 보여준다는 점에 유의해야 한다.
표 16: WOMAC 통증 하위척도 "신체적 기능"과 관련한 대상체 결과 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
표 17: WOMAC 통증 하위척도 "경직도"와 관련한 대상체 결과 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
표 16 및 17의 결과:
신체적 기능: 표 16의 결과는 KL 등급 2, KL 등급 3 및 그룹 KL 등급 2-3 대상체가 1 및 2년 시점에 KL 등급 4 대상체보다 더 나은 신체적 기능(더 낮은 평균 값)을 경험함을 명확하게 보여준다. 추가로, 놀랍게도, KL 등급 3 대상체는 또한 KL 등급 4와 비교하여 단지 ½년 후에 작은 개선을 경험한다.
경직도: 표 17의 결과는 KL 등급 2, KL 등급 3 및 그룹 KL 등급 2-3 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 KL 등급 4 환자보다 더 적은 경직도(더 적은 값)를 경험함을 명확하게 보여준다.
성별
연구 목적:
연구 목적은 KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4의 여성 또는 남성 하위그룹에서 WOMAC 통증 효과를 조사하는 것이었다.
결과 - 성별
다음 표 18A-18B는 다양한 KL 하위그룹 중 특정 연령의 대상체에서 PAAG의 치료 후 통증 측정 결과를 제시한다.
표 18A - 사후: 성별에 의한 변환된 WOMAC 통증 하위척도에서 기준선으로부터 26주차까지의 변화 분석 - ITT.
표 18B 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 여성 대상체 - KL 등급 2, 3, 2-3, 4 및 2-4인 여성 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
표 18C 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 남성 대상체 - KL 등급 2, 3, 2-3, 4 및 2-4인 남성 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 성별 - 표 18A, 18B 및 18C
표 18A는 PAAG-OA를 사용한 OA의 치료가 KL 등급 2-4의 남성 및 여성에서 통증 감소에 특히 유용함을 입증한다.
여성: 표 18B는 놀랍게도 1 및 2년 후에, 더 많은 비율의 여성 KL 등급 2, 3 및 2-3 대상체가 KL 등급 4 대상체의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험하였음을 입증한다. 또한, 더 많은 비율의 여성 KL 등급 2 대상체는 ½, 1 및 2년 후에 KL 등급 3 대상체의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험하였다.
이러한 놀라운 효과는 통증을 통증의 적어도 12 또는 20점 감소를 경험한 대상체 비율로 측정하였을 때 확인되었다. 실제로, ½, 1 및 2년 후에, 더 많은 비율의 여성 KL 등급 2, 3 및 2-3 대상체는 KL 등급 4 대상체의 하위그룹과 비교하여 통증의 적어도 12 또는 20점 감소를 경험하였다.
요약, 여성: 여성 대상체의 경우 하위그룹 KL 2 및/또는 KL 3 및/또는 KL 2-3은 여성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였다.
남성: 표 18C는 놀랍게도 1 및 2년 후에, 더 많은 비율의 남성 KL 등급 2, 3 및/또는 KL 등급 2-3 대상체가 남성 KL 등급 4 대상체의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험하였음을 입증한다. 또한, 더 많은 비율의 남성 KL 등급 2 대상체는 ½, 1 및 2년 후에 KL 등급 3 대상체의 하위그룹과 비교하여 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)의 적어도 50% 감소를 경험하였다.
이러한 놀라운 결과는 통증을 KL 4 남성 대상체와 비교하여 1년차에 KL 2, KL 3 및 KL 2-3 남성 대상체 및 또한 ½ 및 2년차에 KL 2 및 KL 2-3에 대한 통증의 적어도 12 또는 20점 감소를 경험한 대상체 비율로 측정하였을 때 확인되었으며, 단 모두 KL 4 남성 대상체와 비교했을 때 통증의 적어도 20점 감소에 대해 ½년차에 KL 2는 제외한다.
게다가 ½ 및 1년 후에, 더 많은 비율의 남성 KL 등급 3 대상체는 KL 등급 4 대상체의 하위그룹과 비교하여 통증의 적어도 12 또는 20점 감소를 경험하였다.
요약, 남성: 남성 대상체의 경우 하위그룹 KL 2 및/또는 KL 3 및/또는 KL 2-3은 남성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였다.
결과 및 결론 - 여성 및 남성의 WOMAC 신체적 기능 및 경직도 통증에 대한 데이터
여성 WOMAC 신체적 기능 통증 매개변수에 대한 데이터: 놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 여성 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4가 ½, 1 및 2년 시점에 여성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
여성 WOMAC 경직도 통증 매개변수에 대한 데이터: 놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 여성 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL2-4가 2년 시점에 여성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
남성 WOMAC 신체적 기능 통증 매개변수에 대한 데이터: 놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 남성 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL2-4가 1 및 2년 시점에 남성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
남성 WOMAC 경직도 통증 매개변수에 대한 데이터: 놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 남성 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL2-4가 ½, 1 및 2년 시점에 남성 KL 4 하위그룹 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
BMI
연구 목적:
연구 목적은 정상, 과체중 또는 비만으로 특성화된 BMI를 갖는 KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4 대상체의 하위그룹에서 WOMAC 통증 효과를 조사하는 것이었다.
결과 - BMI
다음 표 19-20은 KL 하위그룹에서 PAAG의 치료 후 통증에 대한 대상체의 BMI 결과를 제시한다.
표 19: BMI 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 요약.
표 20A: BMI 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
결론 표 19 및 20A
표 19 및 20A는 전체 KL 등급 2-4 대상체 그룹의 치료 후 52주에, 정상 체중 사람이 25 초과의 BMI를 갖는 대상체보다 통증이 덜한 것으로 보임을 입증한다. 그러나, 과체중 및 비만 대상체에 대해서도 통증이 덜한 것으로 관찰된다.
표 20B: 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 정상인 BMI로 분류된 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 표 20B: 정상 BMI 대상체
표 20B는 놀랍게도 WOMAC 통증의 적어도 50% 감소가 1 및 2년 시점에 KL 4 대상체와 비교하여 KL 2, KL 3 및 KL 2-3의 경우 정상 BMI 대상체에 대해 개선되고 이 효과가 시간 경과에 따라 증가한다는 것, 즉 치료 2년 후에 약 77%, 67% 및 63%임을 보여준다. KL4 그룹에 대한 대상체 수는 약간 작고 추세를 고려하는 데 사용될 수 있다는 점에 주목해야 한다. 또한, KL3 정상 체중 대상체의 경우, WOMAC 통증의 적어도 50% 감소 비율은 이미 ½년차에 KL 4 대상체에 비해 개선된다.
또한, 표 20B는 통증의 적어도 12점 감소를 경험한 대상체가 하위그룹 KL 2, KL 3 및 KL 2-3의 정상 체중 대상체에 대해 관찰될 때 높고 이 효과가 치료 2년 후에 유지됨을 보여준다. 흥미롭게도, KL 등급 3 대상체에 대해 놀랍게도 큰 효과가 관찰되고 ½, 1 및 2년 시점에 유지된다. 정상 BMI인 KL 2 대상체의 경우 통증 감소 효과는 KL 등급 2 대상체에 대해 ½ 내지 1년 및 2년 시점으로부터 꾸준히 증가한다. KL 등급 4 대상체에서 효과는 보이지 않았지만, 대상체 수가 매우 적다는 점에 유의해야 한다.
추가로, 표 20B는 통증의 적어도 20점 감소를 경험한 대상체가 KL 2, KL 3 및 KL 2-3 대상체의 경우 정상 체중 대상체에서 관찰되고 이 효과가 치료 2년 후에 유지됨을 보여준다. 효과는 KL 등급 3의 수준과 비교하여 1년차 및 2년차에 KL 등급 2 대상체에서 훨씬 더 우수하다. KL 등급 4 대상체에서 효과는 보이지 않았지만, 대상체 수가 매우 적다는 점에 유의해야 한다.
결과 및 결론- WOMAC 신체적 기능 및 경직도 통증에 대한 데이터 - 정상 BMI:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능 및 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 정상 BMI 대상체 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4가 ½, 1 및 2년 시점에 KL 4 정상 BMI 대상체 하위그룹보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). 유일한 예외는 경직도 통증의 경우 1년차에 KL 등급 3이었으며, 여기서 통증 완화는 KL 등급 4보다 적었다.
표 20C: 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 과체중인 BMI로 분류된 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 표 20C: 과체중 BMI 대상체
표 20C는 놀랍게도 WOMAC 통증의 적어도 50% 감소가 KL 4 대상체와 비교하여 KL 2, KL 3 및 KL 2-3의 경우 과체중 대상체에 대해 개선되고 이 효과가 시간 경과에 따라 즉 치료 2년 후 증가함을 보여준다. KL4 그룹에 대한 대상체 수는 다소 적고 추세를 고려하기 위해 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
또한, 표 20C는 통증의 적어도 12점 감소를 경험한 대상체가 KL 2, KL 3 및 과체중 대상체의 경우 관찰되고 이 효과가 치료 2년 후에 유지됨을 보여준다. 효과는 2년차에 KL 등급 4 대상체에 대해 더 우수하다. 대조적으로, 통증의 적어도 20점 감소를 경험한 대상체에서 놀라운 결과가 관찰되는 데, 이는 통증의 적어도 20점 감소를 경험한 대부분의 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 KL 등급 4 환자와 비교하여 KL 등급 2 대상체이기 때문이다. KL 등급 4 대상체에서 효과가 더 적은 것으로 보였지만, 대상체의 29%는 2년 후 통증의 적어도 20점 감소를 경험한다.
결과 및 결론- WOMAC 신체적 기능 및 경직도 통증에 대한 데이터 - BMI 과체중:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 과체중 BMI 대상체 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4가 1 및 2년 시점에 KL 4 과체중 BMI 대상체 하위그룹보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 과체중 BMI 대상체 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4가 1년 시점에 KL 4 과체중 BMI 대상체 하위그룹보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). 추가로, KL 2는 ½ 및 2년 시점에 KL 4보다 더 큰 통증 완화를 경험하였다. KL 등급 2-3 및 KL 등급 2-4는 또한 ½년차에 KL 4보다 더 큰 통증 완화를 경험하였다.
표 20D: 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 비만인 BMI로 분류된 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 표 20D: 비만 BMI 대상체
표 20D는 놀랍게도 WOMAC 통증의 적어도 50% 감소가 1 및 2년차에 KL 2, KL 3 및 KL 4 하위그룹의 경우 비만 대상체에 대해 관찰되고 이 효과가 치료 2년 후에 유지됨을 보여준다. 효과는 KL 등급 3 대상체에 대해 더 우수하며, 1년 및 2년 후에 수득된 약 55%의 높은 수준을 유지한다. KL4 그룹에 대한 대상체 수는 고려하기에 너무 적다.
또한, 표 20D은 놀랍게도 통증의 적어도 12점 감소를 경험한 대상체가 KL 2, KL 3 및 KL 4 대상체의 경우 비만 대상체에 대해 관찰되고 이 효과가 치료 2년 후 유지됨을 보여준다. 효과는 2년차에 KL 등급 3 대상체에 대해 더 우수하다. KL4 그룹에 대한 대상체 수는 고려하기에 너무 적다. 유사한 놀라운 효과가 통증의 적어도 20점 감소를 경험한 대상체에서 관찰되며 KL 등급 3 대상체에 대해 더 우수한 효과는 ½, 1 및 2년 시점에 약 55%로 동일하게 높게 유지된다.
결과 및 결론 - WOMAC 신체적 기능 및 경직도 통증에 대한 데이터 - BMI 비만:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능 및 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 하위그룹 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4의 비만 BMI 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). KL4 그룹에 대한 대상체 수는 고려하기에 너무 작았다(N=1).
연령
연구 목적:
연구 목적은 KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4 하위그룹 대상체의 특이적 연령 하위그룹에서 WOMAC 통증 효과를 조사하는 것이었다.
표 21: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 연령 50세 미만 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 요약.
표 22: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 연령 50-59세 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 요약.
표 23: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 연령 60-69세 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 요약.
표 24: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100) - 연령 70세 이상 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 요약.
표 25: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 26: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 27: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 28: 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도(0-100)에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트 - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 29 - 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - ITT - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 30 - 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - ITT - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
표 31 - 연령 그룹별 변환된 WOMAC 통증 하위척도에서 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - ITT - 전체 KL 등급 2-4의 분석.
결론
표 21-31은 연령이 PAAG-OA를 사용한 치료로부터 이점을 얻는 전체 KL 등급 2-4 대상체의 능력에 영향을 미친다는 것을 입증한다.
KL 등급의 하위그룹에 대한 연령 효과를 추가로 분석하기 위해, 다음 데이터가 표 32A-32B에 제시되어 있다:
표 32A: 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 70세 미만의 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 연령 70세 미만 대상체
표 32A는 놀랍게도 WOMAC 통증의 적어도 50% 감소가 KL 2 및/또는 KL 3 대상체의 경우 치료 2년 후에 70세 미만 대상체에 대해 관찰됨을 보여준다. 가장 현저한 효과는 70세 미만인 KL 4 대상체와 비교하여 70세 미만인 KL 등급 2 대상체에 대해 보여진다.
또한, 표 32A는 70세 미만인 대상체의 적어도 60%가 통증의 적어도 12점 감소를 경험하고 있으며, 이는 치료 ½년차에 모든 하위그룹에서 나타남을 보여준다. 이러한 수준은 치료 2년 후에 유지된다. 적어도 12점 통증 감소 효과를 경험한 대상체 비율은 2년차에 KL 등급 2 대상체에 대해 더 우수하다. KL 등급 3에 대한 약간의 개선이 또한 ½년차와 비교하여 2년차에 관찰된 반면, KL 4 대상체의 경우 초기 수준은 2년 후에도 유지된다.
통증의 적어도 20점 감소를 경험한 70세 미만 대상체의 많은 비율이 KL 2, 3 및 4 환자의 경우 치료 후 ½년차에 제시된다. 통증의 적어도 20점 감소를 경험한 대상체 비율은 KL 2 대상체의 경우 2년차에 추가로 개선된 반면(64.5%), KL 3 대상체에 대한 수준은 약 43%)로 감소하였다. KL 4 수준은 ½년차와 비교하여 2년차에 변하지 않는다.
결과 및 결론 - WOMAC 신체적 기능에 대한 데이터 - 연령 70세 미만:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 70세 미만 하위그룹인 KL 2 대상체가 1 및 2년 시점에 70세 미만 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음) .
표 32B: 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소, 또는 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 70세 초과 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 연령 70세 초과 대상체
표 32B는 놀랍게도 WOMAC 통증의 적어도 50% 감소가 70세 초과의 KL 4 대상체와 비교하여 치료 ½, 1 및 2년 후에 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4 대상체의 경우 70세 초과 대상체에 대해 관찰됨을 보여준다. 가장 현저한 효과는 70세 초과인 KL 4 대상체와 비교하여 70세 초과인 KL 등급 3 대상체에 대해 보여진다.
동일한 결과가 통증의 적어도 12 또는 20점 감소가 있는 대상체와 관련하여 70세 초과의 KL 4 대상체와 비교하여 치료 ½, 1 및 2년 후에 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4 대상체에 대해 일관되게 보여진다. 다시, 가장 현저한 효과는 KL 4 대상체와 비교하여 KL 3 대상체에서 보여진다.
결과 및 결론 - WOMAC 신체적 기능 및 경직도에 대한 데이터 - 연령 70세 초과:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 70세 초과 하위그룹인 KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). KL2 하위그룹은 1 및 2년 시점에 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였다.
놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 70세 초과 하위그룹인 KL 2, KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
히알론산과의 비교
표 33 - 사후: 선택된 하위그룹에서 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 기준선으로부터 26주차까지의 변화 - ITT - KL 등급 2 또는 3의 분석.
표 34 - 사후: 선택된 하위그룹에서 변환된 WOMAC 통증 하위척도의 기준선으로부터 52주차까지의 변화 - ITT - KL 등급 2 또는 3의 분석.
결론
표 33 및 34는 PAAG-OA 또는 히알론산 겔인 Synvisc-One으로 치료받은 KL 등급 2 또는 3 대상체와, 치료 후 26주 및 52주에 이들의 통증 경험 비교를 입증한다. KL 등급 2 또는 3으로 진단된 대상체 및/또는 연령 70세 미만인 대상체를 살펴보면, PAAG-OA 또는 Synvisc-One 둘 다 통증을 줄일 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, PAAG-OA는 52주 후 더 나은 통증 감소를 보였다.
대상체 하위그룹의 여러 조합에 따른 결과
다음에서, 2가지 인자를 KL 등급과 조합한 선택된 데이터가 제시된다.
표 35: 변환된 WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 "과체중"으로 분류된 BMI를 갖는 70세 미만 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 70세 미만의 과체중 대상체
표 35의 데이터로부터 2년 시점에 과체중이고 70세 미만인 KL 등급 2 대상체의 더 높은 비율이 KL 등급 4 및 3 대상체와 비교하여 통증의 적어도 50% 감소를 경험한다는 것이 명확하다. 놀랍게도, KL 등급 2 대상체는 ½, 1 및 2년 시점에 KL 등급 3 대상체보다 놀랍게도 훨씬 더 큰 통증 감소가 있었다. Kl 등급 2-3 환자는 KL 등급 4와 비교하여 2년차에 유사한 통증 효과가 있었다.
표 36: 변환된 WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 "과체중"으로 분류된 BMI를 갖는 70세 초과 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 70세 초과의 과체중 대상체
놀랍게도 표 36의 데이터로부터 ½, 1 및 2년 시점에 과체중이고 70세 초과인 KL 등급 2, 3 및 2-3 대상체의 더 높은 비율이 KL 등급 2 대상체와 비교하여 통증의 적어도 50% 감소를 경험한다는 것을 보여주었다.
"과체중"으로 분류된 BMI를 갖고 통증이 적어도 12 또는 20점 감소한 70세 초과로 분류된 대상체에서 유사한 결과를 수득하였다(데이터는 여기에 제시되지 않음).
결과 및 결론 - WOMAC 신체적 기능 및 경직도에 대한 데이터 - 70세 초과의 과체중 대상체:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 과체중이고 하위그룹 KL 3, KL 2-3 및 KL 2-4의 70세 초과인 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 과체중이고 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). 과체중이고 70세 초과 하위그룹인 KL 2 대상체는 또한 2년 시점에 과체중이고 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 우수하였다.
놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 과체중이고 70세 초과 하위그룹 KL 2, KL3, KL 2-3 및 KL 2-4인 대상체가 ½ 및 1년 시점에 과체중이고 70세 초과 하위그룹인 KL 4 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). 과체중이고 70세 초과 하위그룹인 KL 3 대상체는 또한 2년 시점에 과체중이고 70세 초과 대상체인 KL 4 대상체보다 우수하였다.
표 37: 변환된 WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 70세 초과의 남성 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트.
결론 - 70세 초과의 남성 대상체
표 37의 데이터로부터 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과의 KL 등급 2, 3 및/또는 2-3 남성 대상체의 놀랍게도 더 높은 비율이 70세 초과의 KL 등급 4 남성 대상체가 경험한 비율과 비교하여 통증의 적어도 50% 감소를 경험한다는 것이 명확하다.
유사한 놀라운 결과가 통증이 적어도 12 또는 20점 감소한 70세 초과의 남성 대상체에서 수득되었으며(데이터는 여기에 제시되지 않음), 즉 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과의 KL 등급 2 및/또는 2-3 남성 대상체의 놀랍게도 더 높은 비율이 70세 초과의 KL 등급 4 남성 대상체가 경험한 비율과 비교하여 통증의 적어도 12 또는 20점 감소를 경험한다. KL 3 대상체는 또한 통증의 적어도 12점 감소를 위한 2년 시점을 제외하고 이 패턴을 따랐는데, 통증 감소 대상체의 비율이 KL 등급 4와 동일하였기 때문이다(즉 50%). 그러나, KL 3 그룹의 대상체 수는 2년차에 단 2명의 대상체였으며, 이는 이 관찰을 설명할 수 있다.
결론 - WOMAC 신체적 기능 및 경직도에 대한 데이터 - 70세 초과의 남성 대상체:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 하위그룹 KL 2, KL3, KL 2-3 및 KL 2-4의 70세 초과의 남성 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과 하위그룹의 KL 4 남성 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음).
놀랍게도, WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과는 하위그룹 KL 2, KL 2-3 및 KL 2-4의 70세 초과의 남성 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 70세 초과 하위그룹의 KL 4 남성 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). 70세 초과 하위그룹의 KL 3 남성 대상체는 또한 ½ 및 1년 시점에 70세 초과 하위그룹의 KL 4 남성 대상체보다 우수하였다.
표 38: 변환된 WOMAC 통증 하위척도가 적어도 50% 감소한 "과체중"으로 분류된 BMI를 갖는 남성 대상체 - KL 등급 2, 3, 4, 2-3 및 2-4인 대상체 - 맹검 단계 - ITT 분석 세트
결론 - 과체중 남성 대상체
표 38의 데이터로부터 ½, 1 및 2년 시점에 KL 등급 2 및 KL 등급 2-3 과체중 남성 대상체의 더 높은 비율이 KL 등급 4 대상체와 비교하여 통증의 적어도 50% 감소를 경험한다는 것을 보여준다. 과체중 남성 KL 3 대상체의 더 높은 비율이 2년차에 KL 등급 4 대상체와 비교하여 통증의 적어도 50% 감소를 경험한다.
유사한 결과는 ½, 1 및 2년 시점에 KL 4 대상체와 비교하여 KL 등급 2 대상체의 경우 통증이 적어도 12 또는 20점 감소한 과체중 남성 대상체에서 관찰되었다(데이터는 여기에 제시되지 않음). KL 등급 2-3 대상체의 경우, 유사한 효과는 ½년 및 1년 시점에서만 통증의 적어도 12점 감소를 경험한 과체중 남성 대상체에서 관찰된 반면, 과체중 남성 대상체의 더 많은 비율이 ½, 1 및 2년 시점에 통증의 적어도 20점 감소를 경험하였다.
결론 - WOMAC 신체적 기능 및 경직도에 대한 데이터 - 과체중 남성:
놀랍게도, WOMAC 신체적 기능의 통증 매개변수에 대한 결과는 과체중이고 하위그룹 KL 2, KL 2-3 및 KL 2-4에 속하는 남성 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 KL 4 과체중 남성 대상체 하위그룹보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 확인해 주었다(데이터는 제시되지 않음). KL 3 하위그룹은 또한 1 및 2년 시점에 KL 4 과체중 남성 대상체 하위그룹보다 우수하였다.
놀랍게도, 확인된 WOMAC 경직도의 통증 매개변수에 대한 결과(데이터는 제시되지 않음)는 하위그룹 KL 2, KL 2-3 및 KL 2-4에 속하는 과체중 남성 대상체가 ½, 1 및 2년 시점에 KL 4 과체중 남성 대상체보다 더 큰 통증 완화를 경험하였음을 입증한다. KL 3 과체중 남성 대상체 하위그룹은 또한 1년 시점에 KL 4 과체중 남성 대상체보다 우수하였다.
참고문헌
Kellgreen JH, Lawrence JS(1957) Radiological assessment of ostoearthrosis. Ann Rheum Dis 16: 494-501.
Claims (34)
- KL 등급 2 및/또는 KL 등급 3 골관절염(osteoarthritis)으로 진단된 인간에서 적어도 26주 동안, 예컨대 바람직하게는 적어도 52주 동안 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 적어도 104주 동안 사용하기 위한, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인간이 KL 등급 2 골관절염으로 진단된 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인간이 KL 등급 3 골관절염으로 진단된 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 여성인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 남성인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 70세 미만인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 70세 초과인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 25 미만의 BMI를 갖는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 정상으로 분류된 BMI를 갖는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 과체중으로 분류된 BMI를 갖는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 비만으로 분류된 BMI를 갖는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소가 상기 인간에서 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소가 상기 인간에서 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소가 상기 인간에서 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 감소가 상기 인간에서 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 과체중으로 분류된 BMI를 갖고 상기 인간이 70세 미만인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 과체중으로 분류된 BMI를 갖고 상기 인간이 70세 초과인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제8항 및 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 과체중으로 분류된 BMI를 갖고 상기 인간이 남성인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 70세 초과이고 상기 인간이 남성인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간의 약 40%가 상기 인간에서 26주차, 바람직하게는 52주차, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 50% 감소를 수득하는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간의 약 50%가 상기 인간에서 26주차, 바람직하게는 52주차, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 12점 감소를 수득하는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간의 약 43%가 상기 인간에서 26주차, 바람직하게는 52주차, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 WOMAC 통증 하위척도의 적어도 20점 감소를 수득하는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 WOMAC 신체적 기능 하위척도의 약 20점 감소가 상기 인간에서 26주차, 바람직하게는 52주차에, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 WOMAC 경직도 하위척도의 약 18점 감소가 상기 인간에서 26주차, 바람직하게는 52주차, 예컨대 보다 더 바람직하게는 104주차에 수득되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수가 약 10 Pa 초과인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH가 약 5 초과인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 탄성 계수가 약 10 Pa 초과이고 폴리아크릴아미드 하이드로겔의 pH가 약 5 초과인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 주사에 의해 투여되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1-20 ml 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 관절강내에 주사에 의해 투여되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사에 의해 투여되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 주사에 의해 투여되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3.0 ml의 폴리아크릴아미드 하이드로겔이 멸균 조건 하에 관절강내에 적어도 1회 또는 2회 주사에 의해 투여되는 것인, 폴리아크릴아미드 하이드로겔.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21197730.1 | 2021-09-20 | ||
| EP21197730 | 2021-09-20 | ||
| PCT/EP2022/076016 WO2023041790A1 (en) | 2021-09-20 | 2022-09-20 | Polyacrylamide hydrogel for use in the treatment and/or prevention of osteoarthritis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240058184A true KR20240058184A (ko) | 2024-05-03 |
Family
ID=77864379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247012784A KR20240058184A (ko) | 2021-09-20 | 2022-09-20 | 골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240058184A (ko) |
| CN (1) | CN118043059A (ko) |
| AU (1) | AU2022346919A1 (ko) |
| CA (1) | CA3231487A1 (ko) |
| IL (1) | IL311561A (ko) |
| WO (1) | WO2023041790A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2301814C2 (ru) | 2000-08-25 | 2007-06-27 | Контюра С.А. | Полиакриламидный гидрогель и его использование в качестве эндопротеза |
| EP2497468A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-12 | Contura A/S | Polyacrylamide hydrogel for use in the treatment and/or prevention of joint swelling and/or bone oedema in a mammal suffering from arthritis |
| JP7129399B2 (ja) * | 2016-03-31 | 2022-09-01 | コントゥラ インターナショナル エーエス | 哺乳動物における滑膜炎の予防および／または治療に使用するためのポリアクリルアミドヒドロゲル |
-
2022
- 2022-09-20 IL IL311561A patent/IL311561A/en unknown
- 2022-09-20 AU AU2022346919A patent/AU2022346919A1/en active Pending
- 2022-09-20 KR KR1020247012784A patent/KR20240058184A/ko unknown
- 2022-09-20 CA CA3231487A patent/CA3231487A1/en active Pending
- 2022-09-20 CN CN202280063769.0A patent/CN118043059A/zh active Pending
- 2022-09-20 WO PCT/EP2022/076016 patent/WO2023041790A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN118043059A (zh) | 2024-05-14 |
| CA3231487A1 (en) | 2023-03-23 |
| IL311561A (en) | 2024-05-01 |
| AU2022346919A1 (en) | 2024-04-04 |
| WO2023041790A1 (en) | 2023-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11565022B2 (en) | Therapy for post-traumatic osteoarthritis | |
| Nascimento et al. | Hyaluronic acid in Pluronic F-127/F-108 hydrogels for postoperative pain in arthroplasties: Influence on physico-chemical properties and structural requirements for sustained drug-release | |
| JP5208332B2 (ja) | 関節疾患及び関節損傷を治療する関節内補充法 | |
| US20030065389A1 (en) | Polyacrylamide hydrogel for arthritis | |
| KR20140041926A (ko) | 관절내 관절액보충요법을 위한 치료 방법 | |
| JP2006522851A (ja) | 低分子量及び高分子量の多糖の架橋；注射用単相ヒドロゲルの調製；多糖及び得られたヒドロゲル | |
| KR101879065B1 (ko) | 구형 입자를 갖는 연조직용 필러 및, 그 제조방법 | |
| EP1564230B1 (en) | Polyacrylamide hydrogel and its use as an endoprosthesis | |
| CN104804199A (zh) | 一种生物医用复合水凝胶及制备方法及其应用 | |
| Balazs | Therapeutic use of hyaluronan | |
| KR101769739B1 (ko) | 모노-페이직 ha 필러의 특성과 바이-페이직 ha 필러의 특성을 함께 갖는 ha 필러, 필러 주입에 사용되는 주사기 및, 필러의 제조방법 | |
| EP2497468A1 (en) | Polyacrylamide hydrogel for use in the treatment and/or prevention of joint swelling and/or bone oedema in a mammal suffering from arthritis | |
| AU2017243297B2 (en) | Polyacrylamide hydrogel for use in the prevention and/or treatment of synovitis in a mammal | |
| KR20240058184A (ko) | 골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폴리아크릴아미드 하이드로겔 | |
| AU2013374192B2 (en) | Increasing muscular volume in a human using hyaluronic acid | |
| CN110050003B (zh) | 润滑嵌段共聚物及其作为仿生型界面润滑剂的用途 | |
| RU2778332C2 (ru) | Рассасывающиеся имплантируемые устройства на основе сшитых гликозаминогликанов и способ их получения | |
| Flores et al. | Synthesis of biocompatible hydrogel of alginate-chitosan enriched with iron sulfide nanocrystals | |
| CN117511002A (zh) | 一种改性透明质酸水凝胶及其制备方法 |