CN110050003B - 润滑嵌段共聚物及其作为仿生型界面润滑剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过将生物组织(如关节、骨、眼组织、鼻组织、肌腱、肌腱囊和阴道组织)与有效量的嵌段共聚物润滑组合物接触以润滑所述生物组织的方法，所述嵌段共聚物润滑组合物的功能至少等于或优于润滑素(lubricin)。在特定的实施方式中，所述方法用于治疗骨关节炎。在具体的实施方式中，所述嵌段共聚物具有含有铵的聚合物嵌段和非离子性亲水性聚合物嵌段，或者所述共聚物具有含有羧酸的聚合物嵌段和非酸性非离子性亲水性聚合物嵌段。

Description

润滑嵌段共聚物及其作为仿生型界面润滑剂的用途
对相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2016年10月04日提交的美国临时申请序号62/403,962的优先权，其全部内容并入本申请。
联邦资助研究的声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的基金号AR066667-01的政府支持下完成的。美国政府具有本发明的某些权利。
发明领域
本发明主要涉及药学上可接受的润滑组合物及其在润滑生物组织(特别是关节、软骨和骨表面)的方法中的用途。本发明更具体地涉及模拟润滑素作用的聚合物组合物，更具体地说，涉及使用此类组合物治疗多种病况(如骨关节炎)的方法，其中润滑对治疗和改善疾病或病况的影响是特别有益的。
背景技术
润滑素是一种存在于滑液中的糖基化蛋白，其在关节边界润滑和预防骨关节炎中起关键作用。润滑素将关节软骨在边界模式下的摩擦系数(COF)降低多达70％(Gleghorn,J.P.等，J.Orthop.Res.2009,27(6),77)。这种有效的润滑能力源于润滑素的结构：润滑素的中心粘液素样结构域由广泛糖基化的核心蛋白构成，其吸引并保留分子附近的水；润滑素的C-末端将该蛋白结合到软骨表面上(Zappone,B.等，Langmuir 2008,24(4),1495)。这种构造对于关节软骨的边界模式润滑是至关重要的，因为润滑素任意结构域的变性将导致润滑能力部分或完全丧失。
在发达国家有超过5000万人遭受骨关节炎(OA)的折磨并且这一数字预计会随中位年龄和预期寿命的增长而升高。单在美国，每年对骨关节炎的治疗带来的经济影响就超过了$300亿。经济负担以及其他因素(即，生活质量、工时损失，等)激励了更有效治疗的开发。
目前对骨关节炎(OA)的治疗包括非类固醇抗炎药、关节内皮质类固醇注射剂以及硫酸软骨素或葡糖胺补充剂。然而，它们对于疾病进展几乎没有效果或没有效果。最近的一种治疗OA的方式是关节内注射天然的滑液糖胺聚糖、透明质酸(HA)(例如，Mabuchi等，(1994)J.Biomed.Mat.Res.28:865–70)，已知HA提升滑液的粘度(例如，粘度补充)以降低流体动力模式润滑中的摩擦系数(例如，Tadmor等，(2002)J.Biomed.Mat.Res.61:514–23)。滑液中其他主要的润滑成分是润滑素，润滑素是一种高分子量的糖蛋白，能降低边界模式润滑中的摩擦系数。
在受损的软骨中，众所周知，软骨细胞的润滑素生产受到了削弱并且边界模式的润滑降低了。自然界中的天然润滑剂(如蛋白聚糖聚集体和粘液素(例如，润滑素))将天然表面保持为亲水性。在大鼠的疾病模型中，向关节内注射作为补充的润滑素以及截短的重组润滑素构建体LUB:1，减缓了OA的进展(例如，Jay等，(2010)Arthritis Rheum.62:2382–91；Flannery等，(2009)Arthritis Rheum.60:840–7)。然而，迄今为止，大规模重组制造润滑素和LUB:1都依然具有挑战性，这归因于上述蛋白质核心结构中的多个氨基酸重复以及其高度的糖基化(例如，Jay(2004)Curr.Opin.Orthop.15:355–359；Jones等，(2007)J.Orthop.Res.25:283-292)。在骨关节炎的晚期阶段可能发生直接的骨与骨之间接触的情况下，还单独地需要有效的骨润滑剂。因此，能够提供与润滑素或LUB:1具有相同或相似的边界润滑作用的有效润滑剂将是这一领域的重大进步。
发明概述
本公开内容涉及具有润滑素模拟结构的特殊嵌段共聚物的设计、合成和使用，并且其在边界模式润滑条件下提供显着的润滑能力。在特定的实施方式中，嵌段共聚物含有润滑嵌段(例如，Mn～200kDa)，其模拟润滑素的粘液素样结构域，以及较小的软骨结合嵌段(例如，Mn～3kDa)，其模拟血色素结合蛋白样结构域。如本申请的下文所公开的，与未经处理的对照相比，将这种类型的聚合物应用于缺乏润滑素的牛关节软骨或骨导致摩擦系数(COF)显著降低。
在一个方面中，本发明涉及具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure BDA0002082421020000031
其中：R1、R2和R3独立地选自具有至少1个和至多12个碳原子的烃基；X和X’独立地选自–NR’–、–O–和键，其中R’选自氢原子和具有至少1个和至多6个碳原子的烃基；Y选自聚亚烷基二醇、糖和多元醇；下标a和b独立地为至少是3的整数；和下标c为至少是1的整数。根据化学定律，所述嵌段共聚物在每个末端均被末端基团封端，并且所述共聚物中季铵基团的总正电荷被与所述铵基缔合的阴离子提供的相等量级的总负电荷抵消。
在另一个方面中，本发明涉及具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure BDA0002082421020000032
其中：X选自–NR’–、–O–和键，其中R’选自氢原子和具有至少1个和至多6个碳原子的烃基；Y选自聚亚烷基二醇、糖和多元醇；R是氢原子、具有1-12个碳原子的烃基(R)或软骨结合结构域；下标d和e独立地为至少是3的整数；和下标f为0或至少是1的整数。在式中，在所示羧酸基团上的氢原子任选地被带正电荷的金属离子或带正电荷的有机基团取代。根据化学定律，所述嵌段共聚物的与所述巯基相对的末端被末端基团封端。
在另一个方面中，本发明涉及一种赋予生物组织适宜水平的润滑度的方法，所述方法通过将所述生物组织与足量润滑组合物接触以增加所述生物组织的润滑度。所述润滑组合物可以是例如上文所述的任何嵌段共聚物。所述生物组织可以选自例如关节、骨、眼组织、鼻组织、肌腱、肌腱囊和阴道组织。
附图说明
图1：本发明示例性二嵌段共聚物的一般表示形式，标识出了结合嵌段和润滑嵌段部分。
图2：描述磷酸缓冲盐(PBS)溶液、图1的二嵌段共聚物、仅结合嵌段和仅润滑嵌段的摩擦系数(COF)的图。
图3：作为竞争性结合研究的一部分，描述溶液的COF随结合嵌段与二嵌段共聚物比例变化情况的图。
图4：描述图1的二嵌段共聚物和所述二嵌段共聚物的随机共聚物形式(即，具有相同的单体单元，但是其以随机形式而非嵌段形式插入共聚物中)的COF的图，后者通过两种嵌段单体的随机RAFT共聚化，然后经季铵转化合成。
图5A，5B：图5A是描述COF作为图1中二嵌段共聚物浓度的函数的图。图5B是描述COF作为孵育时间函数的图，针对不同持续时间共聚物为1mg/mL。可以将所得到的图认为是结合动力学曲线。.
图6A，6B：图6A和图6B是分别描述使用二嵌段共聚物(3)溶液(10mg/mL 2小时或1mg/mL 1小时)或PBS溶液处理的骨小梁和软骨下骨样品COF的图。
发明详述
在第一个方面中，本发明涉及模拟润滑素的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过具有粘液素样结构域和C-末端血色素结合蛋白样(PEX样)结构域进行所述模拟。所述共聚物例如可以包含含有带正电或带负电的侧基的聚合物嵌段，以及含有非离子性亲水性侧基的聚合物嵌段，特别是含有醚和/或羟基官能团的亲水性基团。在其中侧基是聚合物的情况下，可以将共聚物进一步分类为接枝刷状共聚物(graft brush copolymer)。如在本申请中所使用的，术语“共聚物”指存在至少两种聚合物嵌段。共聚物可以是例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、四嵌段共聚物或更多元的嵌段共聚物。
本申请中考虑的第一类嵌段共聚物包括在下述通式结构中：
Figure BDA0002082421020000051
式(1)中的取代基R1、R2和R3独立地选自具有至少1个和至多12个碳原子的烃基(R)。在一些实施方式中，可以将取代基R1、R2和R3更具体地定义为具有恰好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子，或者其中特定范围的碳原子，例如1-10、1-8、1-6、1-4、1-3、2-12、2-10、2-8、2-6、2-4、3-12、3-10、3-8或3-6个碳原子。在一些实施方式中，R1、R2和R3完全相同，而在其他实施方式中R1、R2和R3不完全相同(或者R1、R2和R3中的至少两个是不同的)。烃基R可以是饱和或不饱和的、直链(线形)或支链的，以及环状或非环状的。
在一组实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个、两个或全部选自仅由碳和氢组成的烃基。仅由碳和氢组成的烃基可以是例如烷基、烯基、环烷基、环烯基(脂肪族的)或芳香族基团。直链烷基的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。支链烷基的一些实例包括异丙基(2-丙基)、异丁基(2-甲基丙-1-基)、仲丁基(2-丁基)、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁-1-基、异戊基(3-甲基丁-1-基)、1,2-二甲基丙-1-基、1,1-二甲基丙-1-基、新戊基(2,2-二甲基丙-1-基)、2-己基、3-己基、2-甲基戊-1-基、3-甲基戊-1-基和异己基(4-甲基戊-1-基)，其中“1-基”后缀代表该基团的连接点。直链烯基的一些实例包括乙烯基、丙烯-1-基(烯丙基)、3-丁烯-1-基(CH2＝CH-CH2-CH2-)、2-丁烯-1-基(CH2-CH＝CH-CH2-)、丁二烯基和4-戊烯-1-基。支链烯基的一些实例包括丙烯-2-基、3-丁烯-2-基(CH2＝CH-CH.-CH3)、3-丁烯-3-基(CH2＝C.-CH2-CH3)、4-戊烯-2-基、4-戊烯-3-基、3-戊烯-2-基、3-戊烯-3-基和2,4-戊二烯-3-基，其中前述示例性式中的点表示自由基(radical)(即，基团的连接点)。环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基也可以是在两个环基团之间具有键(例如，二环己基)或共用(即，稠合)侧边(例如，十氢萘和降冰片烷)的多环(例如，双环)基团。环烯基(脂肪族的)一些实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基，环辛二烯基和环辛四烯基。芳香族基团的一些实例包括苯基和苄基。不饱和的环烃基也可以是在两个环基团之间具有键(例如，联苯基)或共用(即，稠合)侧边(例如，萘、蒽、菲、萉或茚)形成的多环(例，双环或三环多芳基)基团。
在另一组实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个选自含有至少一个杂原子(即，非碳和非氢原子)的烃基，如一个或多个杂原子选自氧、氮、硫和卤原子，以及含有一个或多个这些杂原子的基团(即，含有杂原子的基团)。在一些实施方式中，烃基不含氢原子(例如，其中的所有氢原子被杂原子替代，如在-CF3中)，而在其他实施方式中，烃基含有至少一个氢原子。含氧基团的一些实例包括羟基(OH)、烷氧基(OR)、含羰基的基团(例如，羧酸、酮、醛、羧酸酯、酰胺和脲官能团)、硝基(NO2)、碳-氧-碳(醚)、磺酰基和亚磺酰基(即，亚砜基)。烷氧基(-OR)的一些特定实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、乙烯氧基和烯丙氧基。在醚基的情况下，醚基也可以是聚环氧烷(聚亚烷基二醇)基团，如聚环氧乙烷基团。含氮基团的一些实例包括伯胺、仲胺、叔胺(即，-NR’2或NR’3 +，其中R’独立地选自H和上述烃基)、腈(CN)、酰胺(即，-C(O)NR’2或-NRC(O)R’，其中R’独立地选自氢原子和上述烃基)、亚胺(例如，-CR’＝NR’，其中R’独立地为H或烃基)、脲(-NR’-C(O)-NR’2，其中R’独立地为H或烃基)和氨基甲酸酯基团(-NR’-C(O)-OR’，其中R’独立地为H或烃基)。含硫基团的一些实例包括巯基(即，-SH)、硫醚(即，硫化物，例如，-SR)、二硫化物(-R-S-S-R)、亚砜(-S(O)R)、砜(-SO2R)、磺酸酯(-S(＝O)2OR”，其中R”是H、烃基或阳离子基团)和硫酸酯基(-OS(＝O)2OR”，其中R”是H、烃基或阳离子基团)。卤原子的一些实例包括氟、氯、溴和碘。可以将上文所述的一个或多个杂原子(例如，氧、氮和/或硫原子)插入上文所述的任意烃基的碳原子之间(例如，以-O-、-NR’-或-S-形式)。或者，或另外地，可以使用一个或多个含杂原子的基团替代烃基上的一个或多个氢原子。在一些实施方式中，排除任意一个或多个上述基团。
在式(1)中的变量X和X’独立地选自–NR’–、–O–和键，其中R’选自氢原子和具有至少1个和至多6个碳原子的烃基(选自R基团)。在一些实施方式中，R’特别地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，或其更具体的选择。
在第一种情况下，式(1)中的变量Y是或者包括聚亚烷基二醇基团。聚亚烷基二醇基团可以通过下述结构方便地表示：(-CR’2CR’2O-)nR’，其中针对R’的每个实例R’独立地选自氢原子和烃基(例如，甲基或乙基)，以及n至少是2、3、4、5或6且至多是例如8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500，或者n在由前述任何两个值界定的范围内，其中每个前述值对应于环氧烷(-CR’2CR’2O-)单体单元的数量。在特定的实施方式中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇或聚丙二醇基团。此外，聚亚烷基二醇基团可以或可以不整合到共聚物中，如含有聚乙二醇和阴离子聚合物部分的共聚物，如聚丙烯酸(PAA)、聚谷氨酸或聚天冬氨酸。
在第二种情况下，式(1)中的变量Y是或包括糖基。如在本申请中所使用的，术语“糖”包括单糖(含有一个单糖单元)和含有至少或多于两个单糖单元的糖类，例如二糖、三糖、寡糖(例如，至少4个和至多20、30、40、50或60个单糖单元)和多糖(通常多于60、70或80个单糖单元，以及多达例如100、200、300、400、500或1000个单糖单元)。还可以以这样的方式(例如，酯化、醚化、胺化或卤化)对糖类进行衍生化，使得衍生化的形式仍然可以由本领域技术人员合理地分类为糖。单糖的一些实例包括葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、唾液酸、葡糖胺、N-乙酰葡糖胺和半乳糖醛酸。二糖的一些实例包括乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖和甘露二糖。寡糖的一些实例包括果寡糖(FOS)，低聚半乳糖(GOS)和甘露寡糖(MOS)。多糖的一些实例包括葡聚糖、硫酸葡聚糖、淀粉(例如，直链淀粉或支链淀粉)、纤维素、半纤维素、聚唾液酸、果胶、糖原、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、木聚糖、普鲁兰多糖、黄原胶、卡拉胶、瓜尔胶、聚半乳糖醛酸、聚(N-乙酰半乳糖胺)、肝素、透明质酸和硫酸软骨素。在一些实施方式中，对糖类进行选择以具有总阴离子电荷，如在具有羧酸、羧酸酯、硫酸酯或磺酸酯基团的那些糖类中。糖基可以或可以不整合至共聚物，如含有寡糖部分和寡肽或聚丙烯酸部分的共聚物。在一些实施方式中，含有糖类的共聚物含有糖类部分和阴离子聚合物部分，如聚丙烯酸(PAA)、聚谷氨酸或聚天冬氨酸。
在第三种情况下，式(1)中的变量Y是或包括多元醇基团。如在本申请中所使用的，术语“多元醇”指具有多个(即，至少2、3或4个)羟基的非糖类基团。多元醇可以是例如糖醇或多羟醇(polyhydric alcohol)。糖醇的一些实例包括赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油和山梨醇。糖类或多元醇(Y)通常通过其去质子化形式的一个羟基连接至式(1)的嵌段共聚物，其中X’可以表示Y基团的氧原子；或X’可以表示键，Y表示通过其氧原子与所示C(O)基团结合的糖类或多元醇；或者X’是–NR’–，Y表示通过其碳原子与–NR’–基团结合的糖类或多元醇。在其他实施方式中，多元醇是含有羟基的聚合物。含有羟基的聚合物可以包含例如至少2、3、4、5或6个和至多例如8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500个单体单元。此类聚合物的一些实例包括聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)和聚(甲基丙烯酸羟丙酯)。多元醇基团可以或可以不整合至共聚物，如聚乙烯醇-聚丙烯酸(PVA-PAA)共聚物。在一些实施方式中，含有多元醇的共聚物含有多元醇部分和阴离子部分，其可以是阴离子聚合物部分，如聚丙烯酸(PAA)、聚谷氨酸或聚天冬氨酸。
式(1)中的下标a和b独立地是至少3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40或50的整数。在一些实施方式中，下标a和b独立地不超过30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1500、1800或2000。在一些实施方式中，选择的下标a小于下标b。例如，下标a可以在3-10、3-20、3-30或3-40范围内，而下标b在30-500、40-500、50-500或60-500范围内。在其他实施方式中，选择的下标a大于下标b。例如，下标a可以在30-500、40-500、50-500或60-500范围内，而下标b在3-10、3-20、3-30或3-40范围内。
在式(1)中的下标c为至少是1的整数。在不同的实施方式中，c精确地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，或者c在由任意两个前述值界定的范围内。c的值对应于c所对的亚甲基数。即，当下标c是1时，CH2接头存在于式(1)中所示的X和季铵基团之间；以及当下标c是2时，CH2CH2接头存在于式(1)中所示的X和季铵基团之间。
尽管未在式(1)中示出，但是式(1)中所示的结构必然(即，通过化学定律)在共聚物两个末端的每一个包含末端基团。末端基团独立地选自例如氢原子、烃基R或含有杂原子的基团(如-OH、-OCH3)、含腈的烷基(如由自由基引发剂或链转移剂提供)、巯基(-SH)或二硫代酯基(由RAFT链转移剂提供)。在一些实施方式中，至少一个末端基团是巯基。末端基团通常对应于用于合成嵌段共聚物的前体反应物中最初存在的基团，因此末端基团的类型通常取决于用于合成嵌段共聚物的化学物质。然而，末端基团可以通过使最初生产的嵌段共聚物发生反应以添加特定末端基团(例如，软骨结合结构域(例如，含肽基团))来适宜地调节，所述特定末端基团有助于将嵌段共聚物结合至所希望的生物组织。在一些实施方式中，软骨结合结构域通过-S-接头附接至嵌段共聚物，如RS-形式，其中R是软骨结合结构域。而且，尽管也未在式(1)中示出，但是式(1)中所示共聚物中的季铵基团的总正电荷被由与季铵基团缔合的阴离子提供的等效量的总负电荷抵消。阴离子可选自任何可接受的用于生物体的种类，例如卤化物(例如，氯化物、溴化物或碘化物)、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、羧酸根(例如，乙酸根、丙酸根、丁酸根、马来酸根和柠檬酸根)和磺酸根(例如，甲磺酸根)。
本申请中考虑的第二类嵌段共聚物包括在下述通式结构中：
Figure BDA0002082421020000091
在式(2)中，式(2)中的变量X和Y如以上在式(1)中提供的那样定义。变量R是氢原子、具有1-12个碳原子(或更具体地，至少4、5或6个和至多7、8、9、10、11或12个碳原子)的烃基(R)或软骨结合结构域。当R是具有1-12个碳原子的烃基时，更具体的，烃基可以是线形或支链的烷基或烯基。在一些实施方式中，软骨结合结构域是含肽基团(或“肽”)，其可以是单肽、二肽、三肽或含有至少4个和至多5、6、7、8、9或10个肽单元的寡肽。软骨结合肽可以是例如用于将嵌段共聚物结合至生物组织的TKKTLRT、SQNPVQP、WYRGRL、SYIRIADTN或CQDSETRFY(分别为SEQ ID.NO：1-5)、胆固醇或其他甾醇部分，或者任何其他部分。用于将软骨结合结构域、疏水性烷基链、甾醇或其他物质附接至嵌段共聚物的缀合化学是本领域技术人员公知的。尽管未示出，但是式(2)中的结构必须还包含与RS-末端基团相对的末端基团。其他末端基团可以是上述如式(1)下所述的。
式(2)中的下标d和e独立地是至少3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40或50的整数。在一些实施方式中，下标d和e独立地不超过30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1500、1800或2000。在一些实施方式中，选择的下标d小于下标e。例如，下标d可以在3-10、3-20、3-30或3-40范围内，而下标e在30-500、40-500、50-500或60-500范围内。在其他实施方式中，选择的下标d大于下标e。例如，下标d可以在30-500、40-500、50-500或60-500范围内，而下标e在3-10、3-20、3-30或3-40范围内。
式(2)中的下标f为至少是1的整数。在不同的实施方式中，f精确地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，或者f在由任意两个前述值界定的范围内。当下标f是1时，存在CH2接头。当下标f是2时，存在CH2CH2接头。
在式(2)中，所示羧酸基团上的氢原子可以(即，任选地)被带正电荷的金属离子或带正电荷的有机基团取代。带正电荷的金属离子的一些实例包括锂离子、钠离子和钾离子。带正电荷的有机基团的一些实例包括铵离子，如二甲基、三甲基或四甲基铵离子。
上述嵌段共聚物可以通过任何适宜的聚合方法合成。在特定的实施方式中，嵌段共聚物通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合合成，这是本领域熟知的。在RAFT过程中，在存在聚合引发剂(例如，4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，即ACPA)的情况下，通过将第一官能化乙烯基单体(例如，丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯，即DMAEA)与RAFT转移剂(例如，4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯，即CPADB)反应生产第一聚合物嵌段。然后，在存在聚合引发剂的情况下，将第一聚合物嵌段与第二官能化乙烯基单体(例如，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯)反应，以便将聚合化的第二官能化乙烯基单体嵌段附接至第一聚合物嵌段上。
下述路线显示了示例性RAFT过程：
Figure BDA0002082421020000111
在另一个方面中，本发明涉及一种含有一种或多种本发明的嵌段共聚物和药学上可接受的运载体(即，赋形剂或稀释剂)的药物制剂。药物制剂可以制成适于各种递送形式以便使用，包括用于关节内、鼻内、阴道内或眼部递送。如在本申请中所使用的，短语“药学上可接受的运载体”或等同术语指药学上可接受的材料、组合物或载剂，其可以是液体(稀释剂或赋形剂)或固体填充剂。短语“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物和/或剂型，所述化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理的益处/风险比例。在药物组合物中，通常将化合物分散在生理学上可接受的运载体中，其是通过混合(例如，以固体形式和固体运载体混合)或在液体运载体中溶解或乳化。运载体应与制剂的其他成分相容并且在生理学上对对象是安全的。本领域公知的任何运载体均适于本申请，其取决于施用方式。适宜运载体的一些实例包括水溶液、明胶、脂肪酸(例如，硬脂酸)及其盐、滑石、植物脂肪或油、树胶和二醇、淀粉、葡聚糖等。
药物组合物还可以包含一种或多种助剂，如稳定剂、表面活性剂、盐、缓冲剂、添加剂或其组合，其均为制药领域所熟知的。稳定剂可以是例如寡糖(例如，蔗糖、海藻糖、乳糖或葡聚糖)、糖醇(例如，甘露醇)或其组合。表面活性剂可以是任意适宜的表面活性剂，包括例如含有聚环氧烷单元的那些(例如，吐温20、吐温80、普朗尼克F-68)，其通常包含的量为从约0.001％(w/v)至约10％(w/v)。盐或缓冲剂可以是任意适宜的盐或缓冲剂，分别是例如氯化钠或者磷酸钠或磷酸钾。添加剂的一些实例包括例如甘油、苯甲醇和1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇(例如，氯丙酮或氯丁醇)。如有需要，可以通过包含pH调节剂来适当地调节溶液的pH。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、乳液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的药物运载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可能是必要的或所需要的。药物制剂可以是无菌水溶液形式，其含有一种或多种缓冲剂、稀释剂和/或其他适宜添加剂，例如但不限于渗透增强剂和运载体化合物。
在另一个方面中，本发明涉及通过使用上述式(1)和(2)中所述的仿生共聚物赋予生物组织(如关节、软骨和骨)润滑度的方法。在骨的情况下，仿生共聚物能够减少有时在骨关节炎的晚期阶段发生的由骨与骨直接接触导致的不适、疼痛和附加损伤。根据该方法，生物组织与充足(即，有效的或治疗有效的)量的上述式(1)和(2)中所述的任何仿生共聚物接触，以增强润滑度或赋予生物组织适宜水平的润滑度。当生物组织相对于相同组织或其他物质滑动时，润滑度水平增加通常对应于摩擦水平(即，摩擦系数，或摩擦的系数，COF)降低。可以使用摩擦计测量摩擦系数，以可变速度(通常为0.1、0.3、1、3和10mm/s)和可变压缩正应力(通常为250至300kPa)通过样品的线性振荡评价表面润滑。
本申请中互换使用的术语“充足量”、“治疗有效量”和“有效量”是指本发明的共聚组合物的量，所述量足以产生以下结果：使生物组织具有充足的润滑度，或者预防疾病或病况(例如，骨关节炎)的发展、复发或发作或一种或多种上述症状，增强或改善另一疗法的预防效应，降低疾病或病症的严重程度和持续时间，缓解疾病或病症的一个或多个症状，预防疾病或病症的发展以及/或增强或改善额外治疗的疗效。
可用一剂或多剂向患者施与治疗有效量，所述剂量足以缓和、缓解、稳定、逆转或减慢所述疾病或病症的进展，或者降低所述疾病或病症的病理学后果，或者降低所述疾病或病症的症状。所述缓解或降低不需要是永久性的，但可以是持续一段时间的，范围从至少一小时、至少一天、或至少一周或更多。所述有效量一般由医师在个案的基础上决定，而这是在本领域人员技术范围内的。在决定合适的剂量以实现有效量时，通常考虑几个因素。这些因素包括患者的年龄、性别和体重，所治疗的病症，所述病症的严重程度，以及施用途径、剂型和方案以及所需要的结果。在发明的某些实施方式中，所述治疗有效量是能有效治疗骨关节炎，在一段时间内实现缓解疼痛，改善关节活动和灵活性，降低关节中的摩擦或改善其他可接受的骨关节炎测量指标的量。在示例性实施方式中，剂量水平的范围为以0.1-10mg/mL的浓度注射0.1-10mL的体积(针对人)，和更通常地以约1-5mg/mL的浓度注射0.1-3mL的体积。
待润滑的生物组织可以通过医学领域中熟知的任何方法与任何式(1)或(2)的嵌段共聚物接触。可以通过例如注射、输注、植入、喷雾或涂覆将嵌段共聚物直接地递送到生物组织中或生物组织上，或间接地递送到待润滑组织周围的生物组织中，使生物组织与嵌段共聚物接触。在通常情况下，接触生物组织指以使用共聚物涂覆表面或浸泡组织的任何方法向组织递送嵌段共聚物。在某些实施方式中，通过将组合物注射或输注入关节间隙与组织接触，从而导致关节间隙中存在的软骨和/或半月板的涂覆。而且，所使用的体积至少部分地取决于所接触的组织类型，是否填充间隙，或涂覆表面，这可以由医学领域的技术人员确定。
在特定的实施方式中，将嵌段共聚物注射或输注至关节炎或者受伤的关节或骨中或其上，以改善关节或骨的润滑度。这样，共聚物提供了边界润滑。该治疗可以具体地用于治疗或预防骨关节炎。骨关节炎或者受伤关节、软骨或骨的治疗优选地导致以下结果：减轻症状、改善能动性、减少关节疼痛以及总体性抑制疾病进展、或者在关节损伤的情况下进行预防。该方法还可包括给予一种或多种上述嵌段共聚物以及同时或顺序给予另一种组合物，所述组合物起到增强或与所述嵌段共聚物一起工作的作用，并且在式(1)和(2)范围以外。增强(即，辅助)组合物可以选自例如透明质酸、润滑素、滑液、糖胺聚糖或其他助剂。这些其他药剂也可以通过例如注射或输注施用。在一些实施方式中，这些其他药剂可以与一种或多种上述嵌段共聚物协同作用，以提供增强的润滑和磨损保护。
在特定的实施方式中，生物组织是关节、软骨或骨，更典型地是受伤的或关节炎的关节、软骨或骨。在一些实施方式中，关节是承重关节，例如髋关节、膝关节或踝关节。很多不同关节能够从润滑度水平增加获益，包括肩、肘、手腕、手、手指和脚趾关节。然而，被润滑的生物组织不限于关节、软骨和骨。可以通过使用所公开的嵌段共聚物润滑其他生物组织，包括眼组织、鼻组织和阴道组织。因而，通过使用本申请所述的嵌段共聚物，可以治疗与关节、软骨和骨相关的那些以外的各种病症。这些其他病症中的一些包括例如干眼症、干鼻、绝经后阴道干燥、腕管综合症等。医学领域的技术人员可以确定用于与特定生物组织接触的适宜递送途径和方法。例如，对于干眼，可以通过滴注滴剂来实现接触；对于干鼻，可以通过鼻喷雾实现接触；对于腕管综合症，可以通过在发炎的肌腱和囊附近或周围注射来实现接触；以及对于绝经后阴道干燥，可以将丸剂、锭剂或栓剂置于或植入阴道中。因此，可以将该方法用于能够从附加润滑中获益的任何各种生物组织中实现边界模式润滑。
为了说明的目的，下面列出了实施例，并描述了目前本发明的最佳方式。然而，本发明的范围不以任何方式受本申请所述实施例的限制。
实施例
润滑二嵌段共聚物的合成和表征
为了模拟润滑素的构造，本申请制备了一种二嵌段共聚物，所述共聚物包含模拟润滑素的粘液素样结构域的较大润滑嵌段(Mn～200kDa)和模拟C-末端结构域的较小软骨结合嵌段(Mn～3-10kDa)。图1中提供了显示两个模拟结构域的示例性组合物。图1中所示的二嵌段共聚物的润滑结构域包含用聚乙二醇(PEG)刷接枝的聚丙烯酸主链。前述特征有助于聚合物的水合和抗压缩。图1中所示的二嵌段共聚物的结合结构域包含具有与带负电的软骨成分(如聚集蛋白聚糖)非特异性相互作用的季铵侧基的聚丙烯酸主干。如下文所进一步讨论的，将该聚合物用于缺乏润滑素的牛关节软骨导致摩擦系数(COF)的显著降低。
二嵌段共聚物的合成以丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯的可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合开始，以合成“预结合”嵌段。通过使用“预结合”嵌段作为大分子引发剂进行随后的聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(Mn 480)的RAFT聚合，将润滑嵌段加入共聚物。然后，通过使用过量乙基溴处理嵌段共聚物，将“预结合”嵌段中的叔胺转化成季铵基团，以获得终产物(Mn～200kDa，PDI＝1.8)。一般路线如下所述(其中R和R’代表由RAFT链转移剂提供的部分)：
Figure BDA0002082421020000151
聚合度(DP)为24的聚(2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯)(1)的合成
将丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(DMAEA)(4.30g，30mmol)加入到含有14.0mg(0.05mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)(ACPA)和139.5mg(0.5mmol)4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯(CPADB)的5mL苯甲醚溶液中。通过五次冻融循环使混合物脱氧，然后将其加热至70℃48小时。然后，使用液氮冷冻淬灭反应，并通过加入己烷诱导沉淀纯化残留物(反复5次)。通过1H NMR确认纯化产物的结构具有上述结构：
Figure BDA0002082421020000152
通过在(1)上添加PEG嵌段来合成嵌段共聚物(2)
将甲氧基封端的PEG(9)-丙烯酸酯(3.46g，7.2mmol)加入到含有30.9mg(0.009mmol)(1)和0.5mg(0.0018mmol)ACPA加入6mL苯甲醚溶液中。通过五次冻融循环使混合物脱氧，然后将其加热至65℃8小时。然后，使用液氮冷冻淬灭反应，并通过加入己烷诱导沉淀纯化残留物(反复5次)。通过1H NMR和GPC确认纯化产物的结构具有下述结构：
Figure BDA0002082421020000161
嵌段共聚物(2)的季铵衍生物(3)的合成
在0℃下，将0.3mL乙基溴滴加到含有865.9mg(2)的3mL丙酮溶液中。在室温下将混合物搅拌48小时，然后通过使用氮气流蒸发溶剂进行淬灭。将残留物溶于二氯甲烷中，通过加入己烷诱导沉淀对产物进行最初的纯化(重复5次)。然后，将产物(3)溶于含0.01M PBS(磷酸盐缓冲液)的溶液中，通过在0.01M PBS中透析24小时并用去离子水再透析48小时进行进一步纯化，随后进行冻干。通过1H NMR和GPC确认纯化产物(3)的结构具有下述结构：
Figure BDA0002082421020000162
嵌段共聚物(3)对软骨润滑能力的评价
为了对作为合成润滑剂的二嵌段共聚物(3)进行评价，使用定制的软骨玻璃摩擦计(Gleghorn,J.P.等，J.Orthop.Res.2009,27(6),77)评估共聚物的摩擦学行为。从新生牛后膝关节的髌股沟获得软骨样品，并在1.5M NaCl中孵育以除去润滑素。将样品在PBS中孵育，然后在聚合物溶液中孵育120分钟以使软骨表面饱和。孵育后，将样品装载到摩擦计上，并处于PBS浴中和边界条件下(30％压缩应变和0.3mm/s线性振荡速度)。为了证明二嵌段构造的重要性，在相同条件下还检测了仅为结合嵌段和仅为润滑嵌段的单个嵌段。图2是描述PBS、二嵌段共聚物(3)、仅结合嵌段和仅润滑嵌段的摩擦系数(COF)结果的图。体外边界润滑检测结果表明COF从0.391±0.020降至0.088±0.039(n＝4-11，*p<0.0001)，这与润滑素处理组的结果相当(图2中的虚线，COF＝0.093±0.011)(Gleghorn等，同上)。值的注意的是，使用任意单个嵌段处理均未观察到类似的COF降低趋势，这表明关节软骨的边界润滑需要结合嵌段和润滑嵌段这两者。
通过竞争性结合研究进一步证明了结合嵌段对润滑的重要性。在暴露于由结合结构域和二嵌段共聚物组合组成的溶液后，对软骨样品的COF进行表征，其中结合嵌段与二嵌段共聚物的摩尔比范围从100:1至1:1。图3是描绘不同比例的结合嵌段与二嵌段共聚物(3)的溶液的COF的图。如图3中的数据所示，样品的COF显示出剂量-应答行为。正如所预期的那样，高浓度的结合结构域有效地抑制了二嵌段共聚物的润滑，这表明聚合物在表面上的有效结合对于其有效润滑软骨的成功至关重要。如图3中所示，该行为遵循s型剂量-应答(R2＝0.87，IC50＝13.45，n＝4-6)。
在另一项实验中，通过两个单体的随机RAFT共聚化，随后通过季铵转化合成二嵌段共聚物的随机共聚物形式(即，具有相同的单体单元，但是其以随机形式而非嵌段形式插入共聚物中)。图4是描述二嵌段共聚物(3)和随机共聚物形式的COF(使用如上文所述的相同摩擦学检测方法)的图。值的注意的是，如图4中的结果所示的，随机共聚物润滑关节软骨的能力显著低于嵌段共聚物。在相同检测中，随机聚合物不能润滑关节软骨，这证实了结合嵌段对于提供显著改善的润滑能力的重要性。在边界润滑模式中，摩擦性能主要受固-固相互作用控制，因此很大程度上取决于相对表面的物理和化学性质。对于边界模式润滑剂形而言，形成有效涂覆软骨表面以支持法向负载的分子层至关重要。在聚合物主干中随机分布的单个带正电荷的季铵基团不能有效地与软骨表面相互作用，这再次证明了二嵌段结构的重要性。
接下来，评价了二嵌段共聚物的一些关键润滑参数并与天然润滑素进行了比较。简言之，使用软骨样品进行给药研究，所述软骨样品已使用浓度范围从0.01至10mg/mL的(3)溶液对软骨样品进行了处理。图5A是描绘COF作为二嵌段共聚物(3)浓度的函数的图。如图5A中所示的，样品的COF显示出剂量-应答行为(R2＝0.89)，其中高浓度的共聚物(3)导致软骨的有效润滑(EC50＝0.404mg/ml)，其水平与润滑素相当(在相似条件下，EC50大于0.030mg/mL)。图5B是描绘COF作为孵育时间函数的图，针对不同持续时间二嵌段共聚物(3)为1mg/mL。可以认为所得到的图是结合动力学曲线。使用S形剂量曲线的拐点选择浓度。当拟合为单相衰减，然后达坪的模型时(R2＝0.95)，结合动力学曲线(图5B)显示了结合时间常数(τ)为7.19分钟，这与天然润滑素相当(～9分钟)，例如Gleghorn等，同上。
上述结果证明了在构造上模拟润滑蛋白润滑素的二嵌段共聚物的成功设计。通过定制摩擦计评价，在边界模式下，嵌段共聚物(3)成功地将关节软骨的摩擦系数(0.088±0.039)降低到相当于天然润滑素的水平(0.093±0.011)。此外，这种聚合物的EC50(0.404mg/mL)和结合时间常数(7.19分钟)与润滑素的相应参数(>0.03mg/mL，～9分钟)相当。与润滑素一样，这种二嵌段共聚物优异的摩擦学性能可以由其分子构造解释。特别地，这种聚合物在关节软骨上的有效结合已被证明对有效润滑是至关重要的。嵌段共聚物(3)已出乎意料地显示出至少具有润滑素的润滑能力，这表明其具有显著的临床潜力。
嵌段共聚物(3)对骨润滑能力的评价
在本研究中，针对其对骨的润滑能力对相同嵌段共聚物(3)进行了检测。从新生牛后膝关节的股骨髁获得骨样品。使用直径6mm的钻头从软骨层到生长板提取骨塞并修剪至2mm高。通过去除软骨层暴露软骨下表面，并通过切割钻出的骨塞内侧部分获得骨小梁骨栓。在PBS溶液中，然后在含有(3)的聚合物溶液(10mg/mL 2小时或1mg/mL 1小时)中孵育骨样品。在450g法向负载以及0.3、1和3mm/s的线性振荡速度下，在定制的骨玻璃摩擦计(Gleghorn等，同上)上测量摩擦学性能。通过滑动时的平均剪切力除以法向力计算摩擦系数。使用具有匹配的滑动速度的单因素ANOVA和Student t-检验确定处理之间的数学显著性。
所熟知的是，与相同条件下的软骨相比，骨小梁和软骨下骨的摩擦系数(COF)显著升高。图6A和6B是分别描述使用二嵌段共聚物(3)溶液(10mg/mL 2小时或1mg/mL 1小时)或PBS溶液处理的骨小梁和软骨下骨样品COF的图。还显示了在边界模式的PBS中或滑液中软骨的COF。如图6A和6B中的数据所示，与PBS对照相比，在聚合物溶液中孵育的骨塞样品显示出显著更低的COF(骨小梁的ΔCOF～-0.2，p<0.05；软骨下骨的ΔCOF～-0.15，p<0.05)。还可以通过图6A和6B中的数据确定，使用更高浓度(例如，大于1mg/mL，或至少2、5或10mg/mL)的聚合物溶液和/或更长的孵育时间(例如，大于1小时，或至少1.5或2小时)更好地改善了润滑。结果表明，本申请所述的嵌段共聚物能够有效地润滑软骨或骨，其达到与在PBS中的软骨在边界模式下的COF相当或甚至优越的水平。不受理论的束缚，据信本发明的二嵌段共聚物与带负电荷的软骨或骨的矿物质组分产生强烈的作用并借助瓶刷型构造抵抗正压缩。
虽然已经示出并描述了目前被认为是本发明优选实施方式的内容，但是本领域技术人员可以进行各种改变和修饰，这些改变和修饰仍然在由所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (17)

1.一种具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure FDA0003583102000000011
其中：
R1、R2和R3独立地选自具有至少1个和至多12个碳原子的烃基；
X和X’独立地选自–O–；
Y选自聚亚烷基二醇；
下标a和b独立地为至少是3的整数；和
下标c为至少是1的整数；
其中，根据化学定律，所述嵌段共聚物在每个末端均被末端基团封端，并且所述共聚物中季铵基团的总正电荷被与所述季铵基团缔合的阴离子提供的相等量级的总负电荷抵消。
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
3.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇由至少2个和至多500个单体单元构成。
4.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇由至少2个和至多200个单体单元构成。
5.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇由至少2个和至多100个单体单元构成。
6.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇由至少2个和至多20个单体单元构成。
7.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中R1、R2和R3独立地选自具有至少1个和至多12个碳原子的烷基。
8.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中至少一个所述末端基团是巯基。
9.一种具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure FDA0003583102000000021
其中：
X选自–O–；
Y选自聚亚烷基二醇；
R是氢原子、具有1-12个碳原子的烃基(R)或软骨结合结构域；
下标d和e独立地为至少是3的整数；和
下标f为0或至少是1的整数；
其中在所示羧酸基团上的氢原子任选地被带正电荷的金属离子或带正电荷的有机基团取代；和
其中，根据化学定律，所述嵌段共聚物的与巯基相对的末端被末端基团封端。
10.根据权利要求9所述的嵌段共聚物，其中所述聚亚烷基二醇是(-CR’2CR’2O-)nH，其中针对R’的每个实例R’独立地选自氢原子和烃基。
11.根据权利要求9所述的嵌段共聚物，其中R是软骨结合结构域。
12.一种赋予生物组织适宜水平的润滑度的方法，所述方法包括将所述生物组织与足量组合物接触以赋予适宜的润滑度，所述组合物包含具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure FDA0003583102000000031
其中：
R1、R2和R3独立地选自具有至少1个和至多12个碳原子的烃基；
X和X’独立地选自–O–；
Y选自聚亚烷基二醇；
下标a和b独立地为至少是3的整数；和
下标c为至少是1的整数；
其中，根据化学定律，所述嵌段共聚物在每个末端均被末端基团封端，并且所述共聚物中季铵基团的总正电荷被由与所述季铵基团缔合的阴离子提供的相等量级的总负电荷抵消。
13.根据权利要求12所述的方法，其中至少一个所述末端基团是巯基。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物组织选自关节、骨、眼组织、鼻组织、肌腱、肌腱囊和阴道组织。
15.一种赋予生物组织适宜水平的润滑度的方法，所述方法包括将所述生物组织与足量组合物接触以赋予适宜的润滑度，所述组合物包含具有下述结构的嵌段共聚物：
Figure FDA0003583102000000041
X选自–O–；
Y选自聚亚烷基二醇；
R是氢原子、具有1-12个碳原子的烃基(R)或软骨结合结构域；
下标d和e独立地为至少是3的整数；和
下标f为0或至少是1的整数；
其中在所示羧酸基团上的氢原子任选地被带正电荷的金属离子或带正电荷的有机基团取代；和
其中，根据化学定律，所述嵌段共聚物的与巯基相对的末端被末端基团封端。
16.根据权利要求15所述的方法，其中R是软骨结合结构域。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述生物组织选自关节、骨、眼组织、鼻组织、肌腱、肌腱囊和阴道组织。
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