ES2214988T3

ES2214988T3 - Hidrogel de poliacrilamida y su uso como una endoprotesis.

Info

Publication number: ES2214988T3
Application number: ES04002645T
Authority: ES
Inventors: Robert Lessel; Jens Petersen; Richard Schmidt; Jens-Erik Sorensen
Original assignee: Contura AS
Current assignee: Contura AS
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2001-08-25
Publication date: 2010-04-14
Anticipated expiration: 2021-08-25
Also published as: EP1418188A2; EE200200692A; DE60110413T3; IL152803A; EP1287048A1; DK1287048T4; DK1564230T3; DE60110413D1; DE60144200D1; EP1287048B1; ATE447987T1; ES2214988T1; DK1287048T3; PT1287048E; IL152803A0; WO2002016453A1; AU8176301A; EP2272881A2; HUP0302054A2; EP1418188A3

Abstract

Uso de un hidrogel que comprende menos del 3, 5% en peso de poliacrilamida, en base al peso total del hidrogel, para la preparación de una endoprótesis para rellenar tejido blando en un mamífero.

Description

Hidrogel de poliacrilamida y su uso como una endoprótesis.

Campo de invención

La presente invención se refiere a una nueva poliacrilamida reticulada de hidrogel de poliacrilamida. El hidrogel puede obtenerse combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en una relación específica de modo que se confieren propiedades físicas al hidrogel. La presente invención se refiere además al uso del hidrogel para la preparación de una endoprótesis para cirugía cosmética, cirugía reconstructiva como una endoprótesis de relleno de tejido blando.

Antecedentes de la invención

Se han utilizado como endoprótesis polímeros naturales y sintéticos, tales como colágeno, soja, glicerol, silicona, polivinilpirrolidona y ácido hialurónico. En general, los materiales utilizados para las endoprótesis tratan de imitar el tejido blando natural y pretenden ser inocuos para la salud del paciente.

También se han descrito geles de poliacrilamida. La patente de EE.UU. Nº 5.798.096 se refiere a un hidrogel biocompatible que contiene de 3,5 a 6,0% de poliacrilamida reticulada. Sin embargo, la patente de EE.UU. Nº 5.798.096 enseña que las concentraciones inferiores a 3,5% hacen que el hidrogel sea inestable.

La patente de GB 2114578 se refiere a un gel de poliacrilamida para fines médicos y biológicos que contiene de 3 a 28% de poliacrilamida, siendo el resto de la masa del gel una solución fisiológica.

La patente de EE.UU. Nº 5.658.329 se refiere a una endoprótesis implantable que comprende una envolvente llena con un gel de poliacrilamida que comprende de 2 a 20% de poliacrilamida en peso y una viscosidad que varía de 15 a 75 Pa.s.

La poliacrilamida Formacryl® es una endoprótesis para tejidos blandos que consiste en 5% de polímero de poliacrilamida reticulada y 95% de agua exenta de pirógenos, comercializada como dispositivo inyectable para uso médico y dental para corregir deficiencias congénitas o adquiridas, tales como arrugas, líneas y cicatrices. Se ha de implantar en la hipodermis con una jeringa.

La patente de EE.UU. Nº 5.306.404 se refiere a un procedimiento para preparar placas de gel de poliacrilamida para electroforesis.

La solicitud de patente WO 99/10021 se refiere a un hidrogel inyectable biocompatible, que comprende de 0,5 a 10% de poliacrilamida y un antibiótico o antiséptico. La solicitud de patente WO 99/10021 está destinada a resolver el problema de la supuración y rechazo del gel en su uso como endoprótesis.

La patente RU 2127129 describe la preparación de un material tipo gel para cirugía plástica de tejidos blandos en el que el material contiene un copolímero preparado mediante combinación de acrilamida y metilen-bis-acrilamida en medio acuoso a pH 9,0-9,5 a 20-90ºC seguido de calentamiento a 100-105ºC durante 2-4 horas.

Sumario de la invención

Típicamente el hidrogel bioestable tiene un peso molecular comprendido entre 0,01 x 10^{6} y 20 x 10^{6}. El polímero es resistente a la degradación biológica y no es permeable a través de membranas biológicas. El hidrogel de poliacrilamida es completamente biocompatible (de acuerdo con la norma ISO de ensayo ISO-10993). El hidrogel de poliacrilamida no tiene efectos citotóxicos sobre los fibroblastos humanos, es no tóxico, no carcinógeno, no alergénico, no mutágeno, y es resistente a la degradación enzimática y microbiológica. Además, el polímero no es soluble en agua. El hidrogel es útil como una cantidad endoprotésica, en el que dicho gel se puede adaptar al defecto que pretende
corregir.

La invención se dirige al uso de un hidrogel obtenible por las etapas que comprenden combinar acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades tales para proporcionar menos de 3,5% en peso de polímero, basado en el peso total del hidrogel; iniciación radical; y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos; para la preparación de una endoprótesis para relleno de tejidos blandos mediante inyección en un mamífero, para la preparación de una endoprótesis para defectos funcionales o cosméticos de la cara o el cuerpo mediante inyección, teniendo el hidrogel una concentración de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida por debajo de 50 ppm; y en el que el hidrogel tiene una viscosidad compleja de 5 a 90 Pas.

Descripción detallada de la invención Hidrogeles y su preparación

El éxito de la cirugía plástica o reparadora depende en gran medida de las propiedades físicas de los materiales utilizados. Muy ciertamente dichos materiales deben ser biocompatibles, estables y no tóxicos, pero además deben tener propiedades físicas que mimeticen el tejido corporal que están reemplazando, como en la cirugía reparadora, o mimeticen el tejido corporal en la proximidad de la endoprótesis, como en la cirugía cosmética.

Materiales tales como el colágeno se reabsorben en el cuerpo durante breves períodos de tiempo. La silicona y soja han sido seriamente cuestionadas en cuanto a su inocuidad. Existe actualmente la necesidad de contar con un material inocuo, estable y biocompatible, que posea la propiedades físicas del tejido blando mimetizado.

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que un hidrogel de poliacrilamida que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, es una endoprótesis eficaz con ventajosas propiedades físicas. Al contrario de la patente de EE.UU. Nº 5.798.096, el gel de poliacrilamida es estable. El hidrogel, tal como se prepara por un procedimiento de acuerdo con la presente invención, se reticula con metilen-bis-acrilamida hasta un grado tal que la endoprótesis preparada a partir de dicho hidrogel posee ventajosas características físicas. El hidrogel de acuerdo con la presente invención es una nueva entidad química según lo indican sus nuevas y ventajosas características físicas. Estas características secundarias indican que el grado de reticulación en el hidrogel de la presente invención difiere en grado sumo de los hidrogeles de poliacrilamida preparados mediante los procedimientos descritos. Este grado de reticulación contribuye en forma crítica a sus propiedades físicas.

Los autores de la presente invención han proporcionado un hidrogel bioestable que puede obtenerse combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades tales que proporcionan aproximadamente 0,5 a 25% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel; iniciación por radicales; y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos. Típicamente el hidrogel bioestable tiene un peso molecular comprendido entre 0,01 x 10^{6} y 20 x 10^{6}. El polímero es resistente a la degradación biológica y no es permeable a través de membranas biológicas. El hidrogel de poliacrilamida es totalmente biocompatible (de acuerdo con el ensayo de la norma ISO-10993). El hidrogel de poliacrilamida no tiene efectos citotóxicos sobre los fibroblastos humanos, es no tóxico, no carcinógeno, no alergénico, no mutagénico, y resistente a la degradación enzimática y microbiológica. Además, el polímero no es soluble en agua. Un objeto principal de la invención es la creación de un hidrogel que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, pudiendo obtenerse dicho hidrogel combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida, iniciación por radicales, y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos; siendo biocompatible dicho hidrogel, y presentándose dicha combinación en una relación molar de 150:1 a 1000:1.

Un objeto principal de la presente invención es crear un hidrogel que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, pudiendo obtenerse dicho hidrogel combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida, iniciación por radicales, y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos, siendo biocompatible dicho hidrogel, y realizándose dicha combinación en una relación molar de 150:1 a 1000:1.

Alternativamente definido, un aspecto de la invención se refiere a un hidrogel que comprende: i) menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, reticulada con metilen-bis-acrilamida y ii) al menos 95% de solución salina o agua exenta de pirógenos.

Otro objeto de la invención se refiere a un hidrogel para usar como una endoprótesis inyectable o implantable, comprendiendo dicho hidrogel: i) menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, reticulada con metilen-bis-acrilamida y ii) al menos 95% de solución salina o agua exenta de pirógenos.

En todas las realizaciones en las que el hidrogel comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, el hidrogel además comprende típicamente al menos 95% de solución salina o agua exenta de pirógenos.

El hidrogel comprende menos de 3,5% de poliacrilamida, comprendiendo preferiblemente al menos 0,5%, tal como al menos 1%, preferiblemente al menos 1,5% de poliacrilamida, tal como al menos 1,6% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel.

El hidrogel que comprende menos de 3,5% de poliacrilamida es químicamente estable y bioestable, pero puede ser muy fluido, de modo que puede ser caracterizado porque tiene una viscosidad compleja de no menos de 2 Pa.s, tal como no menos de 3, 4 ó 5 Pa.s. En una realización adecuada, el hidrogel que comprende menos de 3,5% de poliacrilamida se caracteriza porque tiene una viscosidad compleja de 2 a 90, tal como 5 a 80 Pa.s, preferiblemente de 6 a 76, tal como de 6 a 60, 6 a 40, 6 a 20, tal como 6 a 15 Pa.s.

El hidrogel que comprende menos de 3,5% de poliacrilamida tiene propiedades elásticas de modo que el hidrogel puede caracterizarse porque tiene un módulo de elasticidad de no menos de 10 Pa, tal como no menos de 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34 ó 35 Pa, tal como no menos de 38 Pa. Típicamente, el hidrogel tiene un módulo de elasticidad de 10 a 700 Pa, tal como de 35 a 480 Pa.

Estas características reológicas se deben en parte al grado de reticulación y el grado de hinchamiento del hidrogel. El hidrogel que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida puede caracterizarse porque la poliacrilamida reticulada es tal que tiene una densidad de reticulación eficiente de 0,2 a 0,5%, preferiblemente 0,25 a 0,4%.

La densidad de reticulación se debe en parte a la relación molar entre la acrilamida y metilen-bis-acrilamida. Típicamente dicha relación es de 175:1 a 800:1, tal como 225:1 a 600:1, preferiblemente de 250:1 a 550:1, más preferiblemente de 250:1 a 500:1. La cantidad absoluta y relativa del agente redox (TEMED) y el iniciador también influye sobre el grado de reticulación. Como puede verse a partir de las Tablas 1, 2, 3, 4, los autores de la presente invención han ajustado estos parámetros para influir sobre las propiedades reológicas del hidrogel.

Los hidrogeles biocompatibles de la invención que comprenden menos de 3,5% de poliacrilamida pueden caracterizarse adecuadamente, al menos en parte, por una o más de las siguientes características: i) una densidad de reticulación de 0,2% a 0,5%; ii) un módulo de elasticidad (G') de 10 a 700 Pa; iii) una viscosidad compleja de 2 a 90 Pa.s; iv) un contenido de materia seca de menos de 3,5%, tal como menos de 3,4, tal como menos de 3,3, tal como menos de 3,2, tal como menos de 3,1, tal como menos de 3,0, tal como menos de 2,9, tal como menos de 2,8, tal como menos de 2,7, tal como menos de 2,6 Pa.s; y v) un índice de refracción comprendido entre 1,33 y 1,34.

Como se ha indicado, en todos los aspectos de la invención en los que el hidrogel comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, el hidrogel comprende también al menos 95% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos. En todas las realizaciones en las que el hidrogel comprende además solución salina, el hidrogel comprende preferiblemente menos de 3% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel.

El hidrogel de la invención está sustancialmente exento de materiales que contribuyen al contenido en peso de sólidos diferente de la acrilamida, metilen-bis-acrilamida y cantidades residuales (si las hay) de los iniciadores. El hidrogel está sustancialmente exento de cualquier otro contenido de material polímero. El hidrogel comprende además al menos 75% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente agua exenta de pirógenos. En una realización adecuada de la invención, el hidrogel comprende al menos 80% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente al menos 85%, más preferiblemente al menos 90%, incluso más preferiblemente al menos 95% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos.

El hidrogel comprende solución salina o agua exenta de pirógenos. La combinación de los reactivos y el moldeo del gel pueden realizarse por lo tanto en solución salina o agua exenta de pirógenos. El uso de la solución salina aumentará claramente el contenido de peso sólido total del hidrogel pero sin influir significativamente sobre el contenido de poliacrilamida durante la reacción de polimerización. Una solución salina adecuada tiene una osmolaridad similar a la del fluido intersticial. Las soluciones salinas adecuadas incluyen, sin limitarse a ellas, las del grupo seleccionado entre cloruro de sodio acuoso al 0,25-1%, solución de Ringer-Lockart, solución de Earle, solución de Hanks, medio de Eagle, una solución de glucosa al 0,25-1%, una solución de cloruro de potasio, y una solución de cloruro de calcio. En una realización preferida, la solución salina es una solución de cloruro de sodio acuoso al 0,8-1%, tal como una solución de cloruro de sodio acuosa al 0,8, 0,9 ó 1%.

Como se ha indicado, se usa solución salina o agua exenta de pirógenos para el procedimiento de lavado. El procedimiento de lavado sirve, en parte, para eliminar la totalidad, salvo cantidades trazas, de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida. Estos monómeros son tóxicos para el paciente, así como también perjudiciales para la estabilidad del hidrogel. El procedimiento de lavado es preferiblemente tal que las concentraciones de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida son inferiores a 50 ppm, más preferiblemente inferiores a 40 ppm, tal como inferiores a 30 ppm, más preferiblemente inferiores a 20 ppm, típicamente inferiores a 10 ppm, típicamente inferiores a 5 ppm. En el método de la invención, la etapa de lavado comprende el hinchamiento del producto durante 50 a 250 horas, más típicamente de 70 a 200 horas.

Se descubrió que el hidrogel que comprende menos de 3,5% de poliacrilamida era estable a un contenido muy bajo de peso sólido, contrariamente a las enseñanzas de la patente de EE.UU. 5.798.096. Los autores de la presente invención han preparado hidrogeles de poliacrilamida con un contenido en peso sólido de 0,5%. Las realizaciones preferidas del hidrogel de la invención comprenden al menos 0,5%, tal como al menos 1%, preferiblemente al menos 1,5% de poliacrilamida, tal como al menos 1,6% de poliacrilamida en peso, basado en el peso total del hidrogel.

El hidrogel es adecuadamente un material compuesto de cadenas de poliacrilamida reticulada y agua exenta de pirógenos. El agua contenida en el hidrogel como parte de un material compuesto está unida de un modo suelto con las cadenas de polímero. Cuando está presente en un cuerpo, algunas de las moléculas de agua se desplazan hasta el tejido por ósmosis dando como resultado el alisamiento de la superficie de la piel afectada. En la realización en la que el hidrogel comprende solución salina, la iso-osmolaridad de la solución salina con el fluido intersticial minimiza las respuestas inmunológicas.

Como ya se ha mencionado, las propiedades físicas del hidrogel se ven influenciadas en parte por el grado de reticulación. El grado de reticulación puede ser parcialmente controlado por la relación molar entre el agente de reticulación, la metilen-bis-acrilamida, y la acrilamida.

El hidrogel comprende al menos 0,5%, preferiblemente tal como al menos 1%, preferiblemente al menos 1,5% de poliacrilamida, tal como al menos 1,6% de poliacrilamida en peso, basado en el peso total del hidrogel.

En una realización especialmente preferida de la invención, el hidrogel puede obtenerse combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades tales que proporcionen de 1,6 a 3,5% en peso de poliacrilamida y en una relación molar de 150:1 a 1000:1, iniciación por radicales y lavado con agua exenta de pirógenos o solución salina.

La combinación de acrilamida y metilen-bis-acrilamida se lleva a cabo preferiblemente en una relación molar entre acrilamida y metilen-bis-acrilamida de 175:1 a 800:1, tal como de 225:1 a 600:1, preferiblemente de 250:1 a 550:1, y más preferiblemente de 250:1 a 500:1.

Una preparación ilustrativa del hidrogel de acuerdo con la presente invención se describe en el Ejemplo 1. El hidrogel que tiene las propiedades físicas deseadas se obtuvo combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en una relación de alrededor de 250:1, tal como 252:1, 254:1, 256:1, 258:1, y 260:1, así como también combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en una relación de alrededor de 500:1, tal como 498:1, 496:1, 494:1, 492:1 o 490:1. El hidrogel de acuerdo con la presente invención tiene preferiblemente una viscosidad compleja de 2 a 90, tal como 5 a 80 Pa.s, típicamente de 6 a 76, tal como 6 a 60, 6 a 40, 6 a 20, tal como 6 a 15 Pa.s. En una realización adecuada, la etapa de lavado comprende el hinchamiento del producto de la etapa de iniciación por radicales hasta que la viscosidad compleja sea de 6 a 100 Pa.s.

En una realización adecuada de la invención, el hidrogel tiene un grado de reticulación, tal que tiene una viscosidad compleja de no menos que 2 Pa.s, tal como de no menos que 3, 4 ó 5 Pa.s, tal como no menos de 5,5 Pa.s, tal como no menos de 6 Pa.s, preferiblemente de no menos de 6,2 Pa.s.

El módulo de elasticidad es una característica física alternativa del hidrogel, indicativa en parte, del grado de reticulación del hidrogel de acuerdo con la presente invención. Típicamente, el grado de reticulación es tal que el hidrogel tiene un módulo de elasticidad de no menos de 10 Pa, tal como no menos de 25, 30, 31, 32, 33, 34 ó 35 Pa, tal como no menos de 38 Pa. El gel puede caracterizarse porque tiene un módulo de elasticidad de 10 a 700 Pa, tal como de 35 a 480 Pa.

Como se ha indicado antes, en una realización muy preferida, el hidrogel puede obtenerse combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades tales que dan 1,6% a 3,5% en peso de poliacrilamida y en una relación molar de 150:1 a 1000:1, iniciación por radicales, y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos. Esta etapa de iniciación por radicales proporciona un hidrogel que todavía contiene reactivos tóxicos y que no posee todavía las propiedades físicas beneficiosas del hidrogel de la presente invención. La etapa de lavado comprende hinchar el hidrogel producido en la etapa de iniciación por radicales hasta que la viscosidad compleja sea de 2 a 90 Pa.s.

Expresado alternativamente, la etapa de lavado puede comprender el hinchamiento del producto de la etapa de iniciación por radicales hasta que el módulo de elasticidad sea de 10 a 700 Pa, tal como de 35 a 480 Pa.

Por naturaleza, un bajo grado de reticulación típicamente da como resultado un mayor índice de hinchamiento, disminuyendo por consiguiente el contenido de materia seca (porcentaje de poliacrilamida), disminuyendo también el módulo de elasticidad y la viscosidad. Así, además del grado de reticulación, el tiempo durante el cual se expone el hidrogel a la etapa de lavado influye hasta cierto punto en las propiedades físicas del gel.

Típicamente, la etapa de lavado comprende hinchar el producto durante 80 a 100 horas, tal como 90-95 horas. Esto da como resultado, típicamente, un aumento en el peso del hidrogel de 75 a 150%, usualmente un aumento de 100%.

Además, las cantidades del iniciador por radicales libres en la etapa de iniciación por radicales y la cantidad de co-iniciador influyen sobre la longitud de las cadenas y por lo tanto las propiedades físicas del hidrogel. En una preparación típica del hidrogel, se usa N,N,N,N-tetrametiletilendiamina (TMED) como co-iniciador y se usa persulfato de amonio (PSA) como iniciador de polimerización por radicales libre (sistema redox). Se requieren cantidades adecuadas de iniciador y co-iniciador para obtener el hidrogel de acuerdo con la invención. Como ilustración, una cantidad insuficiente de estos reactivos dará como resultado longitudes de cadena más cortas y por consiguiente influirá sobre el grado de reticulación y por lo tanto las propiedades físicas del hidrogel. Otras condiciones de reacción, tal como la temperatura, también influyen sobre la longitud de la cadena.

Como se ha indicado, el grado de reticulación influye sobre las propiedades físicas del hidrogel. El grado de reticulación del hidrogel de la presente invención puede medirse indirectamente, como se describe previamente, por el módulo de elasticidad y/o por la viscosidad compleja. Una medida alternativa del grado de reticulación del hidrogel es su densidad de reticulación eficiente. El hidrogel de la presente invención comprende preferiblemente de 1,6 a 3,5% (p/p) de poliacrilamida reticulada con metilen-bis-acrilamida y ii) solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente de tal modo que el grado de reticulación según se mide por su densidad de reticulación eficiente sea tal que la densidad de reticulación eficiente sea de alrededor de 0,2 a 0,5%, preferiblemente de 0,25 a 0,4%.

En una realización adecuada de la presente invención, el hidrogel puede comprender 1,6 a 3,25% (p/p) de poliacrilamida, tal como de 1,8 a 3,1, 2,0 a 3,0, 2,0 a 2,9, preferiblemente 2,0 a 2,8 (p/p) de poliacrilamida.

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Uso médico de los hidrogeles de poliacrilamida

Los hidrogeles de la invención están destinados a su uso como dispositivos endoprotésicos. Los dispositivos endoprotésicos de la invención y los métodos de tratamiento aquí descritos pueden usar el hidrogel en cualquiera de las realizaciones descritas previamente.

El dispositivo endoprotésico puede ser administrado al cuerpo de un individuo mediante inyección, tal como a través de una jeringa o catéter. El hidrogel inyectado en un área afectada puede obtenerse combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades para proporcionar de 1,6 a 3,5% en peso de poliacrilamida y en una proporción molar de 150:1 a 1000:1, iniciación radicálica, y lavado con solución salina o agua exenta de pirógeno. La proporción de acrilamida a metilen-bis-acrilamida es preferiblemente tal que la viscosidad compleja es de aproximadamente 2 a 90, tal como de 5 a 80 Pas, preferiblemente de aproximadamente 6 a 76 Pas o tal que el módulo de elasticidad es de aproximadamente 10 a 700 Pa, tal como aproximadamente de 35 a 480 Pa. La etapa de lavado puede hacerse hasta tal punto que la viscosidad compleja es de aproximadamente 6 a 80 Pas o tal que el módulo de elasticidad es de 10 a 700 Pa, tal como de aproximadamente 35 a 480 Pa.

La cirugía cosmética y reconstructiva puede ser para la corrección facial tal como para alterar la forma o el tamaño de los labios, para tratar las arrugas o las asimetrías faciales, o para alterar la forma de un nariz, así como una variedad de correcciones faciales conocidas por el experto en la materia.

Además, la cirugía cosmética y reconstructiva puede ser para corregir defectos causados o debidos a enfermedades tales como, por ejemplo, hemiplegia.

Un objeto de la presente invención es una endoprótesis inyectable que comprende i) 1,6 a 3,5% en peso de poliacrilamida reticulada con metilen-bis-acrilamida y ii) solución salina o agua exenta de pirógeno. Una endoprótesis inyectable según la presente invención tiene preferiblemente una viscosidad compleja de aproximadamente 2 a 90, tal como de 5 a 80 Pa.s, preferiblemente de 6 a 76 Pa.s, tal como de aproximadamente 6 a 60, 6 a 40, 6 a 20, tal como 6 a 15 Pas.

Cuando la endoprótesis se inyecta, el hidrogel es generalmente de naturaleza algo fluida.

El contenido en peso de sólidos del porcentaje en peso de acrilamida, medido después de la etapa de lavado, así como también el grado de reticulación, se adapta de acuerdo con el uso de la endoprótesis preparada a partir del hidrogel. En realizaciones preferidas, la endoprótesis se prepara preferiblemente a partir de un hidrogel que comprende de 1,6 a 3,25% (p/p) de poliacrilamida, tal como 1,8 a 3,1, 2,0 a 3,0, 2,0 a 2,9, preferiblemente 2,0 a 2,8 (p/p) de poliacrilamida. Alternativamente definido, el grado de reticulación del hidrogel para usar como endoprótesis puede ser preferiblemente tal que la viscosidad compleja del hidrogel sea de 2,0 a 15 Pa.s, tal como de 5,5 a 15 Pa.s, tal como de 6 a 12 Pa.s. Alternativamente medido, para correcciones faciales el grado de reticulación del hidrogel es preferiblemente tal que el módulo de elasticidad es de 10 a 100 Pa, tal como 35 a 75, particularmente 35 a 60 Pa, tal como 35 a 50 Pa.

La endoprótesis puede ser para corregir un defecto resultante de un trauma, tal como tumores o lesiones físicas, así como también defectos congénitos.

En una realización alternativa de la invención, la endoprótesis puede comprender un medicamento para usar en terapia..

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Hidrogel de poliacrilamida para Endoprótesis de Relleno de Tejido Blando

El término "facial" es este aspecto de la invención pretende significar la relación de todas las áreas de la cara, tales como, pero no exclusivamente, las mejillas, la mandíbula, el cuello, la frente, debajo de los ojos, la zona de la cabeza, y la nariz.

El término "modelado corporal" pretende significar cirugía cosmética o reconstructiva en la que se aumenta el tejido blando para corregir un defecto cosmético o no cosmético en el tejido blando del cuerpo, excluyendo la cara, labios, pechos y pene. En este aspecto de la invención, la endoprótesis se dirige a correcciones faciales, aumento de labios y modelado corporal.

En este aspecto de la invención, el término hidrogel se refiere al polímero de poliacrilamida de la invención que comprende menos de 3,5% poliacrilamida y al menos 95% de agua exenta de pirógeno o solución salina, mientras que el término endoprótesis se refiere al hidrogel presente en el cuerpo.

El hidrogel de poliacrilamida es obtenible por la polimerización de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida bajo iniciación radicálica, seguido de lavado del polímero con agua exenta de pirógeno o solución salina. El lavado del polímero da como resultado el hinchado del gel, debido a la absorción del agua exenta de pirógeno o solución salina por el polímero. El hinchado del hidrogel ejerce influencia sobre el contenido en peso del gel, es decir, la cantidad de material polimérico, poliacrilamida. El contenido en sólidos del hidrogel ejerce influencia, al menos en parte, sobre las propiedades físicas (reológicas) del hidrogel y por tanto sobre la capacidad de mimetizarse del tejido humano cuando se usa como endoprótesis.

Los investigadores presentes han preparado un hidrogel que tiene las propiedades reológicas deseadas para actuar como endoprótesis de relleno de tejido blando que es completamente atóxico, estable y no reabsorbible. Los investigadores presentes han desarrollado un hidrogel particularmente adecuado para uso como una endoprótesis para cosmética facial o cirugía reconstructiva, para el modelado corporal y para el aumento o reconstrucción de labios. El hidrogel en este aspecto de la invención no se dirige al uso como una endoprótesis para aumento de pecho o pene.

Un primer aspecto de este aspecto de la invención se refiere a un hidrogel para uso como endoprótesis de relleno de tejido blando, pudiéndose obtener dicho hidrogel combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en cantidades tales que proporcionan menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel; iniciación por radicales; y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos. Típicamente el hidrogel se obtiene combinando acrilamida y metilen-bis-acrilamida en una relación molar de 150:1 a 1000:1. El hidrogel obtenible de esta manera tiene una fórmula estructural como se muestra en la Figura 1, es estéril, tiene apariencia incolora o transparente y tiene un pH en el intervalo de 6,5 a 9,0, típicamente de 7,0 a 9,0. Además, el hidrogel de la invención es estable al oxígeno, alta presión, altas y bajas temperaturas, enzimas y bacterias.

Este aspecto de la invención se refiere así al uso de un hidrogel que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, para la preparación de una endoprótesis para el relleno de tejido blando. Dado que el hidrogel en este aspecto de la invención se dirige al uso como endoprótesis, debe ser estable. Además, dado que el hidrogel de la invención se dirige al uso como endoprótesis para partes seleccionadas de la anatomía humana, el hidrogel comprende típicamente al menos 0,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, preferiblemente al menos 1,0% en peso de poliacrilamida, más preferiblemente al menos 1,5% en peso de poliacrilamida, tal como al menos 1,6% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel. Típicamente, el hidrogel de la presente invención puede tener un contenido en peso de sólidos de 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4 o 3,5% de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, el hidrogel comprende aproximadamente 1,9 a 2,9% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel. El hidrogel típicamente comprende además al menos 95% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente agua exenta de pirógenos. En una realización preferida, el hidrogel comprende al menos 96% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente agua exenta de pirógeno, más preferiblemente al menos 97% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos b, preferiblemente agua exenta de pirógenos, tal como 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, o 97,5% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente agua exenta de pirógenos.

Una solución salina adecuada tiene una osmolaridad similar a la del fluido intersticial. Las soluciones salinas adecuadas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las del grupo seleccionado entre cloruro de sodio acuoso al 0,25-1%, solución de Ringer-Lockart, solución de Earle, solución de Hanks, medio de Eagle, solución de glucosa al 0,25-1%, solución de cloruro de potasio, y solución de cloruro de calcio. En una realización preferida, la solución salina es una solución de cloruro de sodio acuoso al 0,8-1%, tal como una solución de cloruro de sodio acuosa al 0,8, 0,9 ó 1%.

Para el procedimiento de lavado se usa solución salina o agua exenta de pirógenos. El procedimiento de lavado sirve, en parte, para eliminar la totalidad, salvo cantidades trazas, de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida. Estos monómeros son tóxicos para el paciente, así como también perjudiciales para la estabilidad del hidrogel. El procedimiento de lavado es preferiblemente tal que las concentraciones de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida son inferiores a 50 ppm, más preferiblemente inferiores a 40 ppm, tal como inferiores a 30 ppm, más preferiblemente inferiores a 20 ppm, típicamente inferiores a 10 ppm, típicamente inferiores a 5 ppm.

El contenido de peso en sólidos del hidrogel de la presente invención se atribuye completamente a la poliacrilamida con contribución residual del iniciador y N,N'-metilen-bis-acrilamida. El hidrogel está sustancialmente exento de cualquier otro contenido polimérico.

Como se ha mencionado anteriormente, el hidrogel de la invención es biocompatible, atóxico, no alergénico, no reabsorbible, químicamente inerte y estable al oxígeno, presión elevada, altas y bajas temperaturas, enzimas y bacterias. En el caso de que el hidrogel se exponga a cantidades excesivas de luz UV, las características físicas del hidrogel se alteran y se convierte en una sustancia tipo goma. Ventajosamente, está sustancia tampoco es tóxica.

Tras la administración del hidrogel, una capa fina de tejido conectivo rodea la endoprótesis, permitiendo que la endoprótesis se convierta en una parte estable del tejido conectivo. Debido a la bioestabilidad del hidrogel y la capa fina de tejido conectivo, la endoprótesis puede eliminarse fácilmente del paciente cuando se coloca en el área subcutánea. Esta ventaja es al menos en parte debida a la estabilidad del hidrogel que a su vez es al menos debida en parte al proceso de lavado.

Varios factores ejercen efecto sobre las propiedades reológicas del hidrogel, tales como la cantidad relativa de monómero usado, la cantidad relativa de iniciador, la temperatura, el tiempo de polimerización, y otros parámetros del proceso de polimerización, así como el proceso de lavado. Así, el proceso de polimerización puede proporcionar un hidrogel con una variedad de viscosidades que tienen un contenido en peso de sólidos menor que 3,5%. La invención tiene por objeto un hidrogel como endoprótesis de relleno de tejido blando y así el hidrogel tiene preferiblemente una viscosidad ajustada al tejido blando que tiene previsto mimetizar. El hidrogel de la invención es típicamente para usarse como endoprótesis inyectable para cirugía cosmética o reconstructiva de la cara, cirugía cosmética o reconstructiva del cuerpo (modelado corporal) y aumento o cirugía reconstructiva de los labios.

El hidrogel de este aspecto de la invención es inyectable.

En una realización de este aspecto de la invención, la endoprótesis es para uso en cirugía reconstructiva o cosmética facial y el hidrogel tiene una viscosidad compleja de aproximadamente 2 a 100 Pas, preferiblemente aproximadamente 5 a 90 Pas, tal como aproximadamente 5 a 60 Pas, tal como aproximadamente 10 a 260 Pas. Lo más preferiblemente, la endoprótesis para uso en cirugía reconstructiva o cosmética facial se coloca mediante inyección del hidrogel.

Dependiendo del estado y la región de la epidermis de la cara donde se requiere el relleno de tejido blando (por ejemplo. mentón frente a mejilla), la viscosidad del hidrogel puede variar. De acuerdo con esto, el hidrogel puede ser para uso en cirugía reconstructiva o cosmética facial y tiene una viscosidad compleja de aproximadamente 2 a 20 Pas, preferiblemente aproximadamente 2 a 18 Pas, tal como aproximadamente 2 a 15 Pas o 2 a 10 Pas, más preferiblemente 2 a 7 Pas, lo más preferiblemente 3 a 5 Pas.

En realizaciones típicas, la endoprótesis puede usarse en la corrección de deformidades del contorno facial debidas a la edad, acné, traumas, cirugía, deformidades congénitas o infecciones. Las características faciales que necesitan corrección son típicamente por ejemplo los pómulos, pliegues nasolabiales, marcas del ceño, contornos deprimidos de la boca, mentón, tamaño o forma de los labios, así como otras deficiencias del tejido blando del a cara. El hidrogel restablece los contornos de la piel corrigiendo las deformidades del contorno de los tejidos blandos de la cara tales como arrugas y pliegues. El hidrogel puede servir para la preparación de un hidrogel inyectable para aumentar los labios o corregir una variedad de defectos antiestéticos causados por alteraciones congénitas, traumáticas o debidas a la edad.

Como se ha indicado anteriormente, este aspecto de la invención se refiere al uso del hidrogel para la preparación de una endoprótesis para el rellenado de tejido blando seleccionado del tejido blando de la cara y labios y tejido blando del cuerpo. El hidrogel de la invención tiene por objeto usarse en cirugía reconstructiva o cosmética del cuerpo (modelado corporal), preferiblemente tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 50 Pas, preferiblemente aproximadamente 7 a 40 Pas, más preferiblemente aproximadamente 7 a 30 Pas.

En la realización en la que el hidrogel se usa en la preparación de una endoprótesis para el aumento de labios o la reconstrucción de labios, el hidrogel tiene preferiblemente una viscosidad compleja de aproximadamente 2 a 10 Pa.s, más preferiblemente 2 a 7 Pa.s, lo más preferiblemente 3 a 5 Pa.s.

Un objeto adicional de este aspecto de la invención es proporcionar un dispositivo protésico para el aumento de tejidos blandos, siendo dicho dispositivo inyectable y comprendiendo un hidrogel de poliacrilamida, siendo obtenible dicho hidrogel por combinación de acrilamida y metilen bis-acrilamida en cantidades para proporcionar menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel; iniciación por radicales, y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos.

El dispositivo protésico de este aspecto de la invención comprende preferiblemente un hidrogel que comprende al menos 0,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel, preferiblemente al menos 1% en peso de poliacrilamida, más preferible al menos 1,5% en peso de poliacrilamida, tal como al menos 1,6% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel. Típicamente, el hidrogel comprende aproximadamente 1,9 a 2,9% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel. El dispositivo protésico comprende el hidrogel que comprende típicamente al menos 95% en peso de solución salina o agua exenta de pirógenos, preferiblemente agua exenta de pirógenos.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para rellenar tejido blando que comprende administrar una endoprótesis en la que la endoprótesis comprende un hidrogel que comprende menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel. El hidrogel puede ser como se describe anteriormente.

En una realización alternativa de la invención, el dispositivo protésico comprende células, tales como células madre. La poliacrilamida proporciona un medio y matriz para el crecimiento celular. A pesar de que el hidrogel de la invención permite, por sí mismo, que una capa delgada de tejido conectivo desde el cuerpo del paciente rodee el dispositivo, el uso de células en combinación con el hidrogel de la invención para la preparación del dispositivo permite en injerto celular al tejido de alrededor.

El método de este aspecto de la invención comprende típicamente administrar el hidrogel de la invención inyectando el hidrogel en una capa subcutánea de la piel en las realizaciones en las que la endoprótesis es para cirugía reconstructiva o cosmética facial o modelado corporal. En la realización en la que la endoprótesis es para aumentar los labios o para reconstruirlos, la inyección es por encima del tejido muscular del labio.

Como se indica anteriormente, una realización alternativa de este aspecto de la invención comprende administrar el hidrogel del a invención en combinación con células, tales como células madre para permitir el injerto celular del dispositivo protésico.

El método de este aspecto de la invención puede comprender más de una inyección para cubrir el área deseada o para alcanzar el efecto deseado. El gel que se inyecta se almacena típicamente en una jeringa adecuada para inyectar la cantidad requerida para una sola sesión de tratamiento. Dependiendo de la zona afectada, la cantidad de gel y por tanto el volumen de la jeringa puede variar, tal como una jeringa con un volumen de 0,25-25 mL, tal como una jeringa seleccionada de 0,5 mL, 0,7 mL, 1,0 ml, 1,5 mL. 2,0 mL, 2,5 mL, 5,0 mL, 7,5 mL, 10 mL, 12,5 mL, 15 mL, 20 mL y 25 mL. Obviamente, el dispositivo protésico para uso en cirugía facial o aumento de labios puede administrarse en una jeringa en una variedad de volúmenes, típicamente menor volumen que el volumen administrado por el dispositivo protésico para el modelado corporal. Por ejemplo, el dispositivo para aumento de labios puede administrarse en volúmenes de 0,5 ml o 0,7 mL o 1 mL, mientras que el dispositivo para el modelado corporal puede administrarse en volúmenes de 2 mL, 5 mL, o 10 mL. Estos son ejemplos puramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera - el dispositivo de la invención puede administrarse en cualquier volumen requerido para poner en práctica el método.

Como se indica anteriormente, el hidrogel es altamente biocompatible. El método de la invención no comprende adicionar un antiobiótico, analgésico o un agente antiinflamatorio al hidrogel.

En la realización preferida en la que el método comprende la inyección de la endoprótesis, la inyección comprende el uso de una jeringa con una aguja fina tal como una aguja 21-29 G. La cantidad necesaria de gel se inyecta subcutáneamente en forma de retroceso inyectando el gel al mismo tiempo que se retira la aguja. Después de poner la inyección, puede requerirse una ligera manipulación para obtener una distribución uniforme del gel. El edema post-operación puede tratarse con hielo local y puede experimentar enrojecimiento y dolor leve durante los primeros 2-3 días después de la inyección.

En la realización en la que el método comprende la inyección de la endoprótesis para el aumento de labios o para la corrección facial la aguja de la jeringa es típicamente particularmente fina, tal como una aguja 25-29. Para el modelado corporal, la aguja de la jeringa puede estar el intervalo de 21-23 G.

La invención se describe adicionalmente en los ejemplos, que no pretenden ser de ninguna manera limitantes.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación del hidrogel

El gel es un gel de poliacrilamida fabricado mediante un proceso de polimerización de los monómeros de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida. El producto terminado puede tener diferentes viscosidades.

El hidrogel contiene típicamente alrededor de 95% de agua. La concentración de los monómeros acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida ha mostrado ser de menos de 10 ppm y es adecuada para la estabilidad deseada del producto final, frecuentemente es inferior a 5 ppm.

El producto terminado debe cumplir con los requerimientos respecto al pH, ausencia de metales pesados, índice de refracción, estabilidad, ausencia de pirógenos, y debe ser estéril, prácticamente inerte, y estar sustancialmente libre de monómeros.

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Preparación 1.1

La preparación sintética comprende adecuadamente las siguientes operaciones:

1. Se preparan dos mezclas, A1 y A2. A1 comprende agua, acrilamida, N,N'-metilen-bis-acrilamida, N,N,N',N'-tetrametilentilendiamina (TEMED). A2 comprende agua y persulfato de amonio.

2. Las dos mezclas se combinan con la siguiente relación: 1990 mL de A1 y 10 mL de A2 y se mantienen a 45ºC, y se desgasifican con nitrógeno durante 20 segundos.

3. La mezcla de reacción se vierte en varios vasos de laboratorio de 100 mL.

4. Se deja polimerizar durante 0,5 a 1,5 horas.

5. Se desmoldea el gel;

6. Se extraen los monómeros residuales y con equilibración en agua WFI durante 92 horas, cambiando el agua varias veces, típicamente 8 veces durante las 92 horas.

7. Los geles purificados se homogeneizan triturándolos con un triturador oscilante vertical.

8. Se llena una jeringa con el material de gel homogeneizado.

9. Se somete la jeringa a esterilización en autoclave.

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Un método típico para preparar el hidrogel puede ser resumido como:

Preparación 1.2

Resumen del procedimiento: El gel se prepara mezclando una solución acuosa de acrilamida monómera (AM) y N,N'-metilen-bis-acrilamida (BISAM) como agente reticulante con N,N,N',N'-tetrametilentilendiamina (TMED) como co-iniciador y persulfato de amonio (PSA) como iniciador por radicales libres (sistema redox). Desgasificando una solución a granel con nitrógeno comienza la polimerización. Después de la polimerización final el gel se transfiere a un depósito de lavado con bandejas de malla de tela metálica en las que se coloca el gel. Durante el lavado con agua el gel se hincha y se extraen los residuos de monómero. El gel hinchado se introduce y se llena bajo vacío en una unidad de llenado, que tiene el gel suministrado en una jeringa, que se esteriliza en autoclave.

Se prepararon dos formulaciones alternativas, una formulación de menor y otra con mayor viscosidad final. Ambas formulaciones tienen un contenido de peso sólido de menos de 3,5% y una viscosidad compleja comprendida entre 2 y 50 Pa.s, típicamente entre 3 y 20 Pa.s.

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TABLA 1

1

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Las que anteceden son preparaciones típicas del hidrogel y pueden ser ajustadas dentro de ciertos intervalos.

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Preparación 1.3

Formulaciones de poliacrilamida a partir del procedimiento de reticulación en línea

Un método particularmente interesante de preparación de los hidrogeles incluye un procedimiento de reticulación en línea. Dos flujos individuales y eventualmente desgasificados, uno es una premezcla de amida acrílica, bis-metilen-acrilamida (el agente reticulante) y TEMED, el otro la solución iniciadora de AMPS, se bombean en un mezclador estático para su mezclamiento, iniciación química y subsiguiente extrusión corriente abajo en un reactor tubular de teflón o acero donde se produce la polimerización. El lavado del gel se simplifica debido a la gran área superficial del gel del reactor.

Seleccionando las concentraciones de monómero, agente reticulante e iniciador y sus relativas relaciones molares, y regulando los dos caudales y las temperaturas de polimerización, se pueden producir geles de variados grados de reticulación y contenido de sólidos.

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Preparación 1.4

Se combinaron los reactivos en las relaciones descritas en las Tablas 2, 3 y 4, y se lavaron como se describe en las Tablas (con agua exenta de pirógenos salvo indicación en contrario) para dar formulaciones de viscosidad baja, media y alta. Se prepararon hidrogeles con contenido en peso de sólidos comprendido entre 0,5 y 25% de poliacrilamida.

TABLA 2 Parámetros de proceso y características del gel resultante: formulaciones de baja viscosidad (bv)

2

TABLA 2 (continuación)

3

a) El material era líquido de modo que el lavado fue una dilución.

b) Infinita.

c) Dado que el lavado no era una extracción sino una dilución, el monómero residual simplemente disminuyó por el factor de dilución (508 ppm a 254 ppm).

d) El vertido y lavado se hicieron usando solución acuosa de NaCl al 0,9%.

e) Vertido con agua. El lavado se hizo usando solución acuosa de NaCl al 0,9%.

f) Valores de pre-lavado - El lavado reduce típicamente el valor en 30-55%.

g) Valores de pre-lavado - El lavado reduce típicamente el valor en 20-40%.

h) Muy sensible a la entalladura.

i) Las variaciones en los valores pueden deberse a las técnicas de realización de las mediciones o la ubicación en el lote de donde se tomó la muestra.

TABLA 3 Parámetros de proceso y características del gel resultante: formulaciones de viscosidad media (vm)

4

TABLA 4 Parámetros de proceso y características del gel resultante: formulaciones de alta viscosidad (av)

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Ejemplo 2

Análisis de hidrogel Características del gel

Los hidrogeles lavados tendrán las siguientes propiedades típicas.

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TABLA 5

6

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Ejemplo 3

El hinchamiento se produce durante el procedimiento de lavado y mostrará típicamente un perfil de hinchamiento como se muestra en las siguientes Figuras 2 y 3.

7

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Ejemplo 4

Método de Administración para Modelado Corporal Tratamiento mediante inyección

a) La inyección del gel puede realizarse con anestesia local.

b) El procedimiento debe realizarse en condiciones estériles. Los productos farmacéuticos no se han de inyectar en el gel

c) El gel se pre-rellena en jeringas estériles de 1 mL con cierre tipo luer y debería inyectarse subcutáneamente con una aguja delgada, por ejemplo 27 G. Las agujas deberían tener etiqueta CE.

d) Inyectar la cantidad necesaria de gel subcutáneamente en forma de retroceso mediante inyección del gel al mismo tiempo que se retira la aguja. Es parte del embalaje una etiqueta de registro del paciente que se puede separar y unirse al registro del paciente para asegurar que el producto es trazable.

e) Después de realizada la inyección, puede realizarse una ligera manipulación para obtener una distribución de gel deseada o uniforme. El gel inyectado formará una parte blanda, estable, en el tejido conectivo y proporcionará una apariencia cosmética satisfactoria y duradera.

f) Pueden realizarse sesiones de inyección adicionales para alcanzar el efecto deseado.

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Ejemplo 5

a) La inyección del gel puede realizarse con anestesia local.

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Ejemplo 6

Método de Administración para Rellenado de Tejido Blando

a) La inyección del gel puede realizarse con anestesia local, pero para corregir las arrugas y losp liegues, no se requiere necesariamente la anestesia local. Para el aumento de los labios, se recomienda la anestesia mediante bloqueo del nervio.

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Procedimientos después de la operación

Si se produce un edema, debe aplicarse hielo localmente. La exposición directa al sol o al frío extremo no es aconsejable hasta que la hinchazón y el enrojecimiento inicial se han resuelto.

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Sucesos Adversos/Efectos Secundarios

No es no común que los pacientes desarrollen algún dolor en los primeros 2-3 días después de la operación. Puede producirse un grado de edema leve en algunos pacientes durante los primeros 2-3 días después de la inyección.

La técnica de inyección correcta es crucial para el resultado final del tratamiento y debe realizarse por personal autorizado.

El gel se esteriliza (mediante calor húmedo o en autoclave, por ejemplo). En caso de que se dañe el embalaje o se abra pero no se use, se comprometerá la esterilización y se debería descartar el contenido. No se aconseja la re-esterilización.

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Ejemplo 7

Experimentos Clínicos para el Rellenado de Tejido Blando

1) A900 pacientes aproximadamente se sometieron a correcciones faciales con el gel. Los resultados cosméticos globales fueron excelentes y la frecuencia de los efectos adversos fue de 0,02% (Kovanskaya V.A.; Scientific conference, 13-16 October 2000).

2) Un total de 150 adultos que se sometió a corrección de las deformidades de contorno de la cara, tratándose con gel inyectable. La cantidad de gel inyectado fue de 0,.2 a 11 mL.

Las visitas programadas tuvieron lugar en un día de exploración (3 días antes del día 0), día 0 (primera inyección), día 7, día 28. mes 3, mes 6 y el final visita de estudio del mes 12 y se sometieron a un examen físico y ensayo de signos vitales, test de embarazo, análisis de sangre y suero, análisis hematológico, análisis inmunológico, análisis de orina, tratamiento concomitante, efectos secundarios y análisis de eventos, análisis de resultados cosméticos por paciente y cirujano, así como cumplimentación de un cuestionario de acuerdo con la planificación de la Tabla 6.

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Resultados

La clasificación global de los resultados de la cirugía fue de muy buena a buena tanto para los pacientes como para el cirujano. En algunos casos, los pacientes querían continuar el tratamiento y recibir inyecciones adicionales. Algunos cirujanos resaltaron espontáneamente en el cuestionario que los pacientes estaban felices con el resultado y que el gel era fácil de manejar y administrar.

El gel fue muy bien tolerado. Sólo se registraron unos pocos efectos secundarios y fueron descritos por el paciente los efectos adversos edema e inflamación. Los efectos adversos se resolvieron espontáneamente después de varios días.

TABLA 6

8

9

Claims

1. Un hidrogel biocompatible obtenible mediante

combinación de acrilamida y metilen-bis-acrilamida en una proporción molar de 225:1 a 500: 1; iniciación por radicales; y lavado con solución salina o agua exenta de pirógenos durante de 80 a 100 horas;

para proporcionar al menos 0,5% en peso de poliacrilamida y menos de 3,5% en peso de poliacrilamida, basado en el peso total del hidrogel;

para uso como endoprótesis inyectable para para relleno de tejidos blandos mediante inyección en un mamífero.

2. El hidrogel según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un defecto funcional o cosmético de la cara por inyección, en el que el hidrogel tiene un módulo de elasticidad de 35 a 480 Pa.

3. El hidrogel según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un defecto funcional o cosmético en los labios por inyección, en el que el hidrogel tiene un módulo de elasticidad de 35 a 480 Pa.

4. El hidrogel según la reivindicación 1 para uso en la preparación de una endoprótesis para moldeado corporal.

5. El hidrogel según la reivindicación 2, en el que la endoprótesis es para uso en la corrección de las deformidades del contorno facial debidas a la edad, acné, trauma, cirugía, infección o deformidades congénitas.

6. El hidrogel según la reivindicación 2, en el que la endoprótesis es para uso en la corrección del mentón, pliegues nasolabiales, marcas del ceño, contornos deprimidos de la boca o la mejilla, para tratar arrugas, pliegues, asimetrías faciales, o alterar la forma de una nariz.

7. El hidrogel según la reivindicación 3, en el que la endoprótesis es para corregir el tamaño o forma de los labios.

8. El hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la endoprótesis es para uso en la corrección de defectos estéticos causados por alteraciones congénitas, traumáticas o debidas a la edad.

9. El hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende al menos 95% de solución salina o agua exenta de pirógeno.

10. El hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende al menos 1% de poliacrilamida en peso, basado en el peso total del hidrogel.

11. El hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una concentración de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida por debajo de 50 ppm.

12. El hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende células para permitir el injerto celular.

13. El hidrogel según la reivindicación 12, en el que las células son células madre.