ES2590978T3 - Productos inyectables biocompatibles con liberación de zinc y/o de sal de sacárido en forma de zinc y sus utilizaciones - Google Patents

Productos inyectables biocompatibles con liberación de zinc y/o de sal de sacárido en forma de zinc y sus utilizaciones Download PDF

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Abstract

Producto inyectable biocompatible con liberación de zinc y/o de por lo menos una sal de sacárido en forma de zinc, que comprende: - una matriz que comprende por lo menos un polímero biocompatible seleccionado de entre el grupo que consiste en las sales de polisacáridos, los polisacáridos y una mezcla de éstos; y - por lo menos una sal de sacárido en forma de zinc; en el que dicha por lo menos una sal de sacárido en forma de zinc está dispersada y reticulada en la matriz; y en el que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacárido en forma de zinc dispersado en la matriz, está comprendido entre el 0,01 y el 10%, preferentemente entre el 0,05 y el 5% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 3% en peso con respecto al peso total de la matriz; y en el que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacárido en forma de zinc reticulado en la matriz está comprendido entre el 0,01 y el 30%, preferentemente entre el 0,05 y el 15% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso con respecto al peso total de la matriz.

Description

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DESCRIPCION
Productos inyectables biocompatibles con liberacion de zinc y/o de sal de sacarido en forma de zinc y sus utilizaciones.
La presente invencion se refiere al campo de los productos inyectables biocompatibles con fines cosmeticos y medicos, en particular quirurgicos. Se refiere muy particularmente a un producto inyectable biocompatible con liberacion de zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc.
Desde hace varios anos, se observa un interes creciente por los productos que permiten el relleno, la sustitucion, el aumento de volumen de un tejido biologico y/o la sustitucion, la suplementacion de un fluido biologico, tanto en el campo cosmetico como medico.
Asf, por ejemplo, la utilizacion de un producto que permite el aumento de volumen de un tejido biologico es particularmente interesante en el campo cosmetico, para tratar las arrugas y pequenas arrugas, pero tambien para redefinir los contornos de la cara y del cuerpo. Por ejemplo, en el caso de enfermos que padecen prognatismo mandibular, en los que se observa un aplanamiento del labio superior y un desarrollo exagerado del labio inferior, los productos que permiten aumentar el volumen del labio superior son, en cuanto a la estetica, particularmente beneficiosos.
Los productos de aumento de volumen, de relleno, de sustitucion de un tejido biologico, o de sustitucion y de suplementacion de un fluido biologico, pueden tambien ser utiles en el campo medico.
Por ejemplo, se conoce a partir de la tecnica anterior la utilizacion de productos destinados a suplementar el lfquido sinovial en pacientes que padecen degeneracion articular.
Los productos para el tratamiento de las enfermedades artrfticas que comprenden como principio activo un complejo de acido hialuronico y zinc se describen en la patente americana US n° 6.608.043. Este complejo se obtiene mezclando una solucion acuosa de hialuronato de sodio con una solucion acuosa de sal de zinc. Sin embargo, este producto no posee ningun efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante mas o menos prolongado, ni una liberacion de zinc mas o menos prolongada.
Unos productos que tienen un efecto anti-inflamatorio sobre unos tejidos periodontales que comprenden el acido hialuronico en el que esta dispersado el zinc, se describen por Nanobashvill (Nanobashvill et al. "Cytological Issues of Curiosin's influence on the inflammatory processes in parodontal tissues", Medecine (NLM), Bethesda, MD, US, junio de 2006). Sin embargo, estos productos no son inyectables y no permiten modular la liberacion del zinc y de las sales de polisacaridos.
Se conocen tambien por la tecnica anterior unos productos denominados "viscoelasticos", que se emplean en las cirugfas oftalmicas con el fin de sustituir o suplementar el humor acuoso (en la cirugfa de la catarata o en el ambito de cirugfa refractiva) o el humor vftreo (en el caso de una vitrectomfa), tal como se describe en la patente americana US n° 4.716.154.
Ademas, unos productos de este tipo pueden a veces ser ventajosos con respecto a las cirugfas clasicas, por ejemplo en enfermedades degenerativas del disco intervertebral para sustituir el nucleus pulposus.
Un cierto numero de productos inyectables biocompatibles ha permitido rellenar, sustituir, aumentar el volumen de un tejido biologico y/o sustituir y suplementar un flujo biologico. Sin embargo, algunos de ellos no pueden ser utilizados eficazmente ni en el campo cosmetico ni en el campo medico debido a sus efectos secundarios indeseables y/o a su baja eficacia.
Asf, algunos de estos productos no son adecuados para un uso cosmetico o medico debido a que provocan dolores, edemas y enrojecimientos temporales a nivel del sitio de inyeccion. Estos efectos secundarios indeseables son caracterfsticos de la respuesta inflamatoria inducida por la inyeccion de estos productos.
Ademas, la eficacia de algunos de estos productos podra ser mejorada acelerando la cicatrizacion consecutiva a su inyeccion.
Por lo tanto, es interesante desarrollar unos productos inyectables biocompatibles que permitan rellenar, sustituir, aumentar el volumen de un tejido biologico y/o sustituir y suplementar un lfquido biologico, que tengan al mismo tiempo una actividad cicatrizante y que permitan atenuar los efectos de la respuesta inflamatoria.
Los inventores han establecido ahora un producto que permite resolver la totalidad o parte de los problemas evocados anteriormente.
Los inventores han desarrollado un producto inyectable biocompatible que permite en particular rellenar, sustituir,
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aumentar el volumen de un tejido biologico y/o sustituir y suplementar un lfquido biologico, y que tiene al mismo tiempo una actividad cicatrizante y anti-inflamatoria.
En efecto, los inventores han desarrollado unos productos inyectables biocompatibles que permiten modular la cinetica de liberacion del zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, a partir de una matriz.
Los productos segun la invencion permiten, en particular, liberar muy poco tiempo despues de la administracion del producto, zinc y/o por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, que tiene un efecto anti-inflamatorio, cicatrizante y anti-infeccioso. Los productos segun la invencion permiten asf reducir los efectos secundarios indeseables de la respuesta inflamatoria asociada a la administracion del producto.
Ademas, reduciendo la respuesta inflamatoria, esta liberacion permite aumentar la remanencia del producto, ralentizando su cinetica de degradacion.
Ademas, modulando la cinetica de liberacion de zinc, y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, los productos segun la invencion permiten obtener un efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante mas o menos prolongado, asf como una remanencia in vivo del producto mas o menos larga, en funcion de la aplicacion considerada.
La presente descripcion se refiere a un producto inyectable biocompatible con liberacion de zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, que comprende:
- una matriz que comprende por lo menos un polfmero biocompatible; y
- zinc y/o por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc;
en el que dicho zinc y/o dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc estan dispersados, reticulados y/o injertados en la matriz; y
en el que el contenido en zinc, en forma de zinc dispersado en la matriz y/o en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc dispersado en la matriz esta comprendido entre el 0,01 y el 10%, preferentemente entre el 0,05 y el 5% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 3% en peso con respecto al peso total de la matriz.
Segun un primer aspecto, la primera invencion se refiere a un producto tal como se define en la reivindicacion 1.
La presencia de zinc, en forma de zinc dispersado en la matriz y/o en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc dispersado en la matriz, en un contenido comprendido entre el 0,01 y el 10% en peso con respecto al peso total de la matriz, permite obtener una liberacion rapida de zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, muy poco tiempo despues de la administracion del producto. Esta liberacion permite obtener un efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante inmediatamente despues de la administracion del producto, y aumentar la remanencia in vivo del producto.
Se entiende por "producto inyectable" en el sentido de la presente invencion, un producto adecuado para la administracion por inyeccion. Asf, el producto segun la invencion puede ser administrado segun diferentes modos de inyeccion adecuados, en particular para el sitio de inyeccion y el efecto buscado.
Se entiende por "producto biocompatible" en el sentido de la presente invencion, cualquier producto que es bien tolerado por un organismo vivo y que no provoca reaccion de rechazo, reaccion toxica, lesion o efecto nocivo sobre las funciones biologicas de este ultimo.
Se entiende por "producto con liberacion de zinc y/o de sales de sacaridos en forma de zinc" cualquier producto a partir del cual un zinc o una sal de sacarido en forma de zinc se difunde en el organismo despues de la administracion.
La liberacion de zinc o de las cadenas de sales de sacaridos en forma de zinc a partir de la matriz segun la invencion se puede efectuar por simple difusion (mas o menos rapida, en funcion de la naturaleza y de la densidad de la red de polfmeros), o por liberacion progresiva que resulta de la degradacion radicalaria y/o enzimatica de la matriz.
Se entiende por "zinc", el metal de sfmbolo Zn y de numero atomico 30. El zinc es un oligoelemento indispensable para el hombre, ya que tiene un papel importante en numerosos procesos fisiologicos. Asf, a pesar de que los mecanismos de accion esten todavfa mal dilucidados, la suplementacion de zinc disminuye significativamente los riesgos de infeccion, tal como se describe en la solicitud internacional WO 98/10773 o en el artfculo de Brooks et al. (The Lancet 366(9490), 2005).
Se entiende por "sacarido" en el sentido de la presente invencion, tanto los monosacaridos, los disacaridos, como los polisacaridos. Se comprende designar en la presente memoria por "polisacaridos" unos polfmeros formados por
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un numero n de monosacaridos identicos o diferentes, por union glicosfdica, siendo n superior o igual a 3.
La presencia de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc en los productos segun la invencion presenta la ventaja de optimizar las propiedades cicatrizantes, anti-inflamatorias y anti-infecciosas gracias a una sinergia entre el zinc y el sacarido.
En el producto inyectable segun la invencion, dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc puede ser seleccionada de entre el grupo que comprende el hialuronato de zinc, el gluconato de zinc, la sal de zinc de la carboximetilcelulosa, la sal de zinc de un glicosaminoglicano y una mezcla de estos, preferentemente el hialuronato de zinc y el gluconato de zinc y muy preferentemente el hialuronato de zinc.
La presencia de hialuronato de zinc en la matriz presenta la ventaja de optimizar las propiedades cicatrizantes, anti- inflamatorias, anti-infecciosas e hidratantes del producto segun la invencion.
Las propiedades hidratantes de productos segun la invencion son particularmente interesantes, por ejemplo para el rejuvenecimiento cutaneo.
Se entiende por "dispersado en la matriz" cualquier ion de zinc o cualquier sal de sacarido en forma de zinc no enlazado de manera covalente a la matriz.
En particular, dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc esta ademas injertada en la matriz.
Se entiende por "injertada en la matriz", en el sentido de la presente invencion, la union a la matriz mediante una union covalente.
La presencia de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc injertado en la matriz presenta la ventaja de liberar dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, de manera retardada con respecto a otro producto segun la invencion, en el que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc esta unicamente en forma dispersada en la matriz. Asf, por lo menos una parte de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, que esta injertada en la matriz, es liberada con una cinetica mas lenta que el zinc y/o que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc que estan dispersados en la matriz. Esta liberacion de manera retrasada permite obtener un efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante prolongado, y aumentar la remanencia in vivo del producto.
La tasa de injerto, definida como la relacion entre el numero de moles de motivos de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc injertado y el numero de moles de motivos de polfmero(s) de la matriz, puede estar comprendida entre el 1 y el 50%, preferentemente entre el 5 y el 30% y muy preferentemente entre el 10 y el 25%.
El contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc injertado en la matriz, puede estar comprendido entre el 0,01 y el 20%, preferentemente entre el 0,05 y el 10% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 6% en peso con respecto al peso total de la matriz.
En particular, dicha por lo menos una sal de sacaridos en forma de zinc esta ademas reticulada en la matriz.
Se entiende por "reticulado en la matriz", en el sentido de la presente invencion, la union a la matriz por lo menos mediante dos uniones covalentes.
La presencia de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc reticulado en la matriz presenta la ventaja de liberar dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc de manera retrasada con respecto a otro producto segun la invencion, en el que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc esta en forma dispersada o injertada en la matriz. Esta liberacion de manera retrasada permite prolongar los efectos anti-inflamatorios, anti- infecciosos y cicatrizantes y aumentar la remanencia in vivo del producto.
El contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc reticulado en la matriz esta comprendido entre el 0,01 y el 30%, preferentemente entre el 0,05 y el 15% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso con respecto al peso total de la matriz.
Se entiende por "matriz" en el sentido de la presente invencion, una red de polfmeros, eventualmente tridimensional cuando los polfmeros estan reticulados.
Se entiende por "polfmero biocompatible" en el sentido de la presente invencion cualquier sustancia compuesta por un gran numero de pequenas estructuras moleculares de baja masa, identicas o diferentes, que se unen entre si, para crear unas moleculas que comprenden una masa molecular elevada, siendo dicha sustancia bien tolerada por un organismo vivo y que no provoca reaccion de rechazo, reaccion toxica, lesion o efecto nocivo sobre las funciones biologicas de este ultimo.
El polfmero biocompatible segun la invencion puede ser un polfmero de origen natural, pero tambien un polfmero
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sintetico.
A tftulo de ejemplos de polfmeros sinteticos que se pueden utilizar en el producto segun la invencion, se pueden citar los polfmeros de alcohol polivinflico (PVA), el poli(lactido) (PLA) y el poli(lactido-co-glicolido) (PLGA).
De manera preferida, el polfmero es un polfmero de origen natural seleccionado de entre el grupo que comprende las protefnas, las sales de polisacaridos, los polisacaridos y una mezcla de estos, preferentemente las sales de polisacaridos y los polisacaridos seleccionados de entre el grupo que comprende el hialuronato, el sulfato de condroitina, los derivados celulosicos (tales como la carboximetilcelulosa), el quitosano, el alginato, la carragenina, el xantano y una mezcla de estos.
Los polfmeros de origen natural presentan numerosas ventajas, tales como una excelente biocompatibilidad, unas propiedades reologicas e hidratantes particularmente interesantes para algunos de ellos (como el hialuronato, algunos colagenos), una remanencia in vivo variable segun si el polfmero esta naturalmente presente en nuestro organismo o no, y unas propiedades de induccion de la adhesion celular para algunos de ellos (como el quitosano). La mezcla de algunos de estos polfmeros en la matriz segun la invencion permite acoplar sus propiedades. Asf, haciendo variar la composicion de polfmeros de la matriz segun la invencion, es posible responder a diversas necesidades segun la indicacion deseada, en particular medica o cosmetica.
La matriz segun la invencion se presenta en una forma seleccionada de entre el grupo que comprende una solucion y un gel reticulado. Estas diferentes formas pueden ser obtenidas mediante unas tecnicas bien conocidas por el experto en la materia, tal como se describe en la solicitud internacional WO 2006069578 y en las patentes US n° 4.963.666, US n° 4.716.154, US n° 5.827.937 y EP 0 466 300.
Un gel reticulado corresponde a una red tridimensional de polfmeros reticulados. Cuando la matriz segun la invencion se presenta en forma de un gel reticulado, la tasa de reticulacion de la matriz, definida como la relacion entre el numero de moles de agente reticulante que permite el puenteo y el numero de moles del conjunto de las cadenas de polfmeros de la matriz, puede estar comprendida entre el 0,1 y el 25%, preferentemente entre el 1 y el 20% y muy preferentemente entre el 5 y el 20%.
Una tasa de reticulacion de la matriz comprendida entre el 5 y el 20% presenta la ventaja de obtener un producto que tiene una larga remanencia despues de la administracion.
La forma de la matriz se selecciona en funcion de la aplicacion para la cual esta destinado el producto segun la invencion. Asf, una matriz en forma de una solucion es particularmente adecuada para productos inyectados superficialmente a nivel de la piel, o con el objetivo de lubricacion y/o de suplementacion de un fluido biologico.
Asf, por ejemplo, con el fin de efectuar un tratamiento de rejuvenecimiento cutaneo, las matrices segun la invencion son preferentemente unas soluciones, mientras que para tratar y/o rellenar unas arrugas, las matrices utilizadas se presentan en forma de geles reticulados. En particular, cuanto mas profunda sea la arruga a tratar, mas elevadas tasas de reticulacion tendran las matrices segun la invencion ventajosamente.
En el caso de los productos utilizados para la cirugfa de la catarata, que deben al mismo tiempo recubrir los tejidos y ser faciles de retirar al final de la cirugfa, las matrices segun la invencion se presentan ventajosamente en forma de soluciones, en particular cohesivas, o de geles que tienen una baja tasa de reticulacion.
En el campo odontologico, en el caso del tratamiento de enfermedades periodontales para un buen mantenimiento entre la encfa y el diente, las matrices segun la invencion se presentan en forma de geles reticulados.
Con el fin de aumentar el efecto de "absorcion de los choques" y luchar contra el dolor conservando al mismo tiempo el efecto de lubricacion, la suplementacion del lfquido sinovial se puede realizar con la ayuda de un producto segun la invencion cuya matriz se presenta en forma de un gel reticulado que tiene una baja tasa de reticulacion.
Los productos segun la invencion presentan la ventaja de poder obtener un efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante mas o menos prolongado y una remanencia in vivo del producto mas o menos larga, en funcion de la aplicacion considerada, modulando la cinetica de liberacion del zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc. Esta liberacion depende en particular del contenido en zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc dispersado e injertado y/o reticulado en la matriz.
Los productos segun la invencion presentan asf la ventaja de que la remanencia in vivo del producto no depende unicamente de la forma de la matriz y, en particular, de la tasa de reticulacion de la matriz.
Por otro lado, la remanencia in vivo de los productos segun la invencion puede ser modulada por la forma de la matriz, en particular por la variacion de la tasa de reticulacion de la matriz. Asf, cuanto mas elevada sea la tasa de reticulacion, mas larga sera la remanencia del producto segun la invencion.
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Los productos segun la invencion pueden presentar diversos grados de viscosidad y de elasticidad, en funcion de diversos parametros, tales como la concentracion de polfmeros, la tasa de reticulacion, la naturaleza del excipiente, el procedimiento de obtencion. La viscosidad con tasa de cizallamiento nula a temperatura ambiente de los productos en forma de solucion segun la presente invencion puede alcanzar hasta 1500 Pas. El modulo elastico medido con la ayuda de un reometro, en modo dinamico, de los productos segun la invencion que se presentan en forma de geles viscoelasticos (geles reticulados) puede alcanzar hasta 200 Pa.
El grado de viscosidad y de elasticidad se selecciona en funcion de la aplicacion para la cual esta destinado el producto segun la invencion.
Un producto segun la invencion que tiene unas propiedades viscoelasticas es asf util por ejemplo para aliviar los dolores relacionados con el funcionamiento de la articulacion y en las cirugfas oftalmicas, tales como la catarata, para proteger los diferentes tejidos del ojo.
Segun un segundo aspecto, la invencion tiene por objeto una composicion cosmetica o farmaceutica, que comprende un producto segun la invencion.
Se entiende por "composicion cosmetica", en el sentido de la presente invencion, cualquier composicion destinada a fines esteticos. Las composiciones cosmeticas en el sentido de la presente invencion incluyen unas composiciones topicas, pero tambien inyectables, preferentemente inyectables.
Las composiciones segun la invencion pueden comprender ademas por lo menos un agente seleccionado de entre el grupo que comprende un agente antioxidante, otro agente cicatrizante, otro agente anti-inflamatorio y una mezcla de estos, como producto de combinacion para una utilizacion simultanea, separada y/o escalonada en el tiempo.
Dichos agentes antioxidantes, cicatrizantes y anti-inflamatorios que se pueden utilizar en las composiciones segun la invencion pueden ser facilmente determinados por el experto en la materia. Dicho agente antioxidante se puede seleccionar en particular de entre las vitaminas que tienen un efecto antioxidante tales como la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y los derivados de dichas vitaminas. Dicho otro agente cicatrizante puede ser en particular el alginato. Dicho otro agente anti-inflamatorio se puede seleccionar de entre los agentes anti-inflamatorios no esteroideos, y los corticoides.
Segun un tercer aspecto, la invencion tiene por objeto un dispositivo medico que comprende un producto segun la invencion.
Se entiende por "dispositivo medico", en el sentido de la presente invencion, cualquier producto destinado a ser utilizado en el ser humano con fines medicos.
Asf, un dispositivo medico segun la invencion puede, por ejemplo, estar constituido por una jeringa pre-llenada, que comprende la dosis de inyeccion unitaria de un producto segun la invencion. Un dispositivo medico segun la invencion puede tambien ser un frasco pre-llenado que comprende la dosis unitaria de un producto segun la invencion, que permite la administracion de dicho producto en forma de gota, tal como gotas oftalmicas. En particular, esta dosis unitaria puede variar de 0,1 a 5 ml, preferentemente de 0,1 a 2 ml.
De manera preferida, los dispositivos medicos segun la invencion son de uso unico.
Las composiciones, productos y dispositivos medicos segun la invencion se administran preferentemente por inyeccion o en forma de gotas, tales como gotas oftalmicas.
El modo de inyeccion se determinara en particular en funcion del sitio de la inyeccion y del efecto buscado. Las inyecciones pueden ser en particular subcutaneas, intradermicas, intraarticulares, oculares, intramusculares, intra- periostales o tambien realizadas a nivel bucal. Las inyecciones pueden ser efectuadas segun una tecnica "manual" con jeringa y aguja, o segun una tecnica "asistida" con la ayuda de un inyector electronico.
La tasa de inyeccion y la tasa de administracion en forma de gotas del producto de las composiciones y de los dispositivos medicos segun la invencion pueden variar en funcion, en particular, del sitio de administracion, y/o del efecto buscado. Asf, la tasa de inyeccion puede variar entre 1 y 10 inyecciones por dfa. La tasa de administracion en forma de gotas del producto, de las composiciones y de los dispositivos medicos segun la invencion puede variar, por ejemplo, entre 1 y 15 gotas por dfa. Preferentemente, cada inyeccion o gota comprende de 0,1 a 5 ml, preferentemente de 0,1 a 2 ml de producto segun la invencion.
Por ejemplo, en el caso de rejuvenecimiento cutaneo, en particular de la cara, cada inyeccion puede comprender 1 ml de producto segun la invencion. En el caso de degeneracion articular, el producto segun la invencion puede ser inyectado 3 veces a razon de 1 semana de intervalo con 2 ml de producto por inyeccion. En las cirugfas oftalmicas, tales como la catarata, el producto segun la invencion se puede administrar a unas dosis de 0,5 a 2 ml para proteger los diferentes tejidos del ojo.
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Las composiciones, los productos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden ser utilizados en mesoterapia. La mesoterapia es una tecnica basada en la administracion multiple de bajas dosis de productos bajo la piel. Esta tecnica se utiliza tambien con fines esteticos (celulitis, arrugas) como con fines medicos (artrosis, dolor de espalda, trastornos dolorosos despues de un tratamiento quirurgico).
Segun un cuarto aspecto, la invencion tiene por objeto la utilizacion cosmetica de un producto segun la invencion, como agente cosmetico para rellenar o aumentar el volumen de un tejido biologico o para sustituir o suplementar un fluido biologico, en una composicion cosmetica.
En particular, la composicion cosmetica segun la invencion esta destinada a:
(i) prevenir y/o luchar contra los signos del envejecimiento cutaneo; y/o
(ii) mejorar la textura de la piel; y/o
(iii) reavivar el color de la piel; y/o
(iv) eliminar y tratar las arrugas y/o pequenas arrugas de la piel; y/o
(v) aumentar los volumenes de la cara o del cuerpo; y/o
(vi) redefinir los contornos de la cara o del cuerpo.
Por ejemplo, las composiciones cosmeticas segun la invencion pueden estar destinadas a aumentar el volumen del labio superior en enfermos que padecen prognatismo mandibular.
Segun un quinto aspecto, la invencion tiene por objeto un procedimiento de tratamiento cosmetico destinado a
(i) prevenir y/o luchar contra los signos del envejecimiento cutaneo; y/o
(ii) mejorar la textura de la piel; y/o
(iii) reavivar el color de la piel; y/o
(iv) eliminar y tratar las arrugas y/o pequenas arrugas de la piel; y/o
(v) aumentar los volumenes de la cara o del cuerpo; y/o
(vi) redefinir los contornos de la cara o del cuerpo.
que comprende la inyeccion en las zonas en cuestion de un producto segun la invencion o de una composicion cosmetica segun la invencion.
Segun otro aspecto, la invencion tiene por objeto la utilizacion de un producto segun la invencion para la preparacion de un medicamento o de un dispositivo medico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, destinado a:
(i) rellenar o sustituir un tejido biologico; y/o
(ii) aumentar el volumen de dicho tejido biologico; y/o
(iii) suplementar o sustituir un fluido biologico.
Se entiende por "medicamento o dispositivo medico que tiene una actividad anti-inflamatoria local", en el sentido de la presente invencion, cualquier medicamento o dispositivo medico que tiene una accion anti-inflamatoria dirigida en la zona de administracion del medicamento o del dispositivo medico segun la invencion.
Segun otro aspecto, la invencion tiene por objeto la utilizacion de un producto segun la invencion, para la
preparacion de un medicamento o de un dispositivo medico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y
cicatrizante, destinado a la prevencion y/o al tratamiento de patologfas que pueden ser mejoradas o evitadas por:
(i) el relleno o la sustitucion de un tejido biologico; y/o
(ii) el aumento de volumen de dicho tejido biologico; y/o
(iii) la suplementacion o la sustitucion de un fluido biologico.
Dichas patologfas pueden ser seleccionadas de entre el grupo que comprende las degeneraciones articulares, tales como la artrosis, la artritis, las paradontosis, las patologfas neurologicas, las patologfas ortopedicas.
Segun otro aspecto, la invencion tiene por objeto la utilizacion de un producto segun la invencion, para la preparacion de un medicamento o de un dispositivo medico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y
cicatrizante, destinado a la prevencion y/o al tratamiento de patologfas o de trastornos relacionados con el
envejecimiento o consecutivos a un acto quirurgico.
A tftulo de ejemplos de trastornos relacionados con el envejecimiento, se pueden citar los trastornos articulares tales como la artrosis, la artritis.
A tftulo de ejemplos de trastornos consecutivos a un acto quirurgico, se puede citar la opacificacion de la cornea, las
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lesiones tisulares, los trastornos relacionados con la presion ocular en el caso de cirugfa oftalmica.
Los actos quirurgicos comprenden los actos oftalmicos. Asf, los medicamentos o dispositivos medicos segun la invencion pueden ser utilizados como viscoelastico para diversas cirugfas oftalmicas, tales como la catarata para proteger los diferentes tejidos del ojo. Ademas, la presencia de zinc en los productos de la presente invencion utilizados en oftalmologfa es particularmente interesante debido a sus propiedades antioxidantes y su papel importante en diversos procesos fisiologicos oculares.
A tftulo de ejemplo, los medicamentos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden ser utilizados para suplementar o sustituir el lfquido sinovial en el caso de perdidas de lfquido sinovial por difusion y/o dano, en particular de la articulacion de la rodilla. Este lfquido claro, translucido y viscoso segregado por las membranas sinoviales, permite lubricar las articulaciones, las bolsas serosas y los tendones, protegiendo asf el cartflago del estres mecanico. Los medicamentos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden asf ser utilizados para mejorar la lubricacion y la absorcion de choques. En particular, debido a su viscoelasticidad, los productos segun la invencion cuya matriz se presenta en forma de un gel, pueden ademas aportar una sensacion de alivio durante el funcionamiento de la articulacion.
Asf, los medicamentos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden estar destinados a suplementar el lfquido sinovial por inyeccion intra-articular, en particular en el marco de la prevencion y/o del tratamiento de una artrosis tal como la gonartrosis, la rizartrosis o la artritis.
Los medicamentos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden estar destinados a sustituir o suplementar el humor acuoso (en la cirugfa de la catarata o en el ambito de cirugfa refractiva) o el humor vftreo (en el caso de una vitrectomfa).
Los medicamentos y los dispositivos medicos segun la invencion pueden tambien ser ventajosos con respecto a las cirugfas clasicas en la sustitucion de tejido biologico, por ejemplo en enfermedades degenerativas del disco intervertebral para sustituir el nucleus pulposus.
Segun otro aspecto, la invencion tiene por objeto un agente de relleno o de sustitucion o de aumento de volumen de un tejido biologico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, que comprende un producto segun la invencion.
Segun otro aspecto, la invencion tiene por objeto un agente de sustitucion o que suplementa un fluido biologico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, que comprende un producto segun la invencion.
Otras ventajas y caracterfsticas de la invencion apareceran con respecto a los ejemplos siguientes.
Estos ejemplos se proporcionan a tftulo ilustrativo y no limitativo.
Ejemplos
I. Ejemplo 1: Ejemplos de procedimientos de preparacion de productos segun la invencion, sus efectos y sus aplicaciones
Los ejemplos 1, 5 y 6 se refieren a la preparacion de un producto en el que la sal de sacarido en forma de zinc se dispersa en la matriz.
Los otros ejemplos se refieren a la preparacion de un producto en el que la sal de sacarido en forma de zinc esta reticulada y/o injertada en la matriz.
I.1 Primer ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto
Se anade 1 gramo (g) de hialuronato de zinc (Zn) a 200 ml de una solucion tamponada de hialuronato de sodio (2MDa) a 10 mg/g.
La solucion obtenida se homogeneiza y se alfcuota mediante la puesta en jeringa esteril.
El producto obtenido disponible en jeringas esteriles pre-llenadas, es particularmente adecuado:
- para el rejuvenecimiento del tejido cutaneo por la tecnica de mesoterapia (numerosas inyecciones de bajas cantidades de producto en la zona cutanea a tratar como la cara, el escote, las manos, el cuello, etc.);
- para el tratamiento de una artrosis (gonartrosis, rizartrosis, etc.), por viscosuplementacion (inyeccion intraarticular);
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- como viscoelastico para diversas cirugfas oftalmicas, en particular la cirugfa de la catarata, para proteger los diferentes tejidos del ojo.
Este producto, biocompatible y reabsorbible, permite en particular:
- limitar las molestias sufridas por el paciente a causa de la inflamacion por la inyeccion del producto,
- mejorar la cicatrizacion a nivel del sitio de inyeccion,
- incrementar la remanencia del producto.
1.2 Segundo ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto segun la invencion
Se anaden 2 g de hialuronato de sodio (NaHA) 2-2, 5MDa progresivamente a 20 ml de una solucion alcalina (pH=12,5). La hidratacion progresiva del NaHA se realiza por una homogeneizacion durante 1 h 30 a T=20°C. Se anaden despues 100 pl de BDDE a la solucion y el conjunto se coloca durante 2 h a 50°C.
El gel obtenido se neutraliza por adicion de HCl y se diluye por adicion de tampon fosfato de pH=7, para obtener una concentracion en hialuronato de 30 mg/ml. El producto se dializa entonces, con la ayuda de una solucion tampon (pH=7 y osmolaridad de 280 miliOsmol/l) para eliminar cualquier impureza.
Se anaden entonces 500 mg de hialuronato de Zn y se integran por homogeneizacion a la matriz reticulada.
El gel se alfcuota, se pone en jeringa, se esteriliza.
El producto obtenido disponible en jeringas esteriles pre-llenadas, es particularmente adecuado para la inyeccion intradermica o subcutanea, para el relleno de pequenas arrugas (poco profundas) o medianas o la remodelacion facial.
Este producto, biocompatible y reabsorbible permite en particular:
- limitar las molestias sufridas por el paciente a causa de la inflamacion por la inyeccion del producto;
- mejorar la cicatrizacion a nivel del sitio de inyeccion.
Este producto permite liberar el hialuronato de zinc y/o el zinc de manera retrasada con respecto al producto del ejemplo 1, lo cual permite obtener un efecto anti-inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante prolongado con respecto a los efectos obtenidos con el producto segun el ejemplo 1. Esto permite tambien incrementar la remanencia del producto con respecto al producto descrito en el ejemplo 1.
1.3 Tercer ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto segun la invencion
Se anaden progresivamente 2 g de hialuronato de sodio (NaHA) 2-2, 5 MDa a 20 ml de una solucion alcalina (pH=12,5). La hidratacion progresiva de NaHA se realiza por homogeneizacion durante 1 h 30 a T=20°C. Se anaden despues 220 pl de BDDE a la solucion y el conjunto se coloca durante 2 h a 50°C.
El gel obtenido se neutraliza por adicion de HCl y se diluye por adicion de tampon fosfato para obtener una concentracion en hialuronato de 30 mg/ml. El producto se dializa entonces para eliminar todas las impurezas.
Se anaden entonces 500 mg de hialuronato de Zn y se integran por homogeneizacion a la matriz reticulada.
El gel se alfcuota, se pone en jeringa y se esteriliza.
El producto obtenido disponible en jeringas esteriles pre-llenadas, es particularmente adecuado para la inyeccion intradermica, intramuscular, intraperiostal o subcutanea, para el relleno de arrugas, en particular profundas, o la remodelacion facial o del cuerpo.
Este producto, biocompatible y reabsorbible permite en particular:
- limitar las molestias sufridas por el paciente a causa de la inflamacion por la inyeccion del producto,
- mejorar la cicatrizacion a nivel del sitio de inyeccion,
- incrementar la remanencia del producto.
Este producto permite liberar el hialuronato de zinc y/o el zinc de manera retrasada con respecto al producto del ejemplo 2 (debido a la tasa de reticulacion mas elevada de la matriz), lo cual permite obtener un efecto anti- inflamatorio, anti-infeccioso y cicatrizante prolongado con respecto a los efectos obtenidos con el producto segun el ejemplo 2. Esto permite tambien incrementar la remanencia del producto, con respecto al producto descrito en el ejemplo 2 y ser adecuado para una inyeccion intradermica o subcutanea mas profunda que el producto descrito en el ejemplo 2.
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1.4 Cuarto ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto segun la invencion
Se anaden progresivamente 2 gramos de carboximetilcelulosa a 20 ml de una solucion alcalina (NaOH o Zn(OH)2) (pH=12,5). La hidratacion progresiva de la carboximetilcelulosa se realiza por una homogeneizacion durante 1 h 30 a T=20°C. Se anaden despues 200 pl de BDDE (1,4-butanodiol diglicidileter) a la solucion y el conjunto se coloca durante 2 h a 50°C.
El gel obtenido se neutraliza por adicion de HCl y se diluye por adicion de tampon fosfato de pH=7. El producto se dializa entonces con la ayuda de una solucion tampon (pH=7 y osmolaridad de 180 milliOsmol/l) para eliminar todas las impurezas.
Se anaden entonces 500 mg de hialuronato de Zn y se integran por homogeneizacion a la matriz de carboximetilcelulosa reticulada.
El gel se alfcuota, se pone en jeringa, se esteriliza.
El producto obtenido disponible en jeringas esteriles pre-llenadas, es particularmente adecuado para la inyeccion intradermica, intramuscular, intraperiostal o subcutanea, para el relleno de arrugas o la remodelacion facial o del cuerpo.
Este producto biocompatible permite en particular:
- limitar las molestias sufridas por el paciente a causa de la inflamacion por la inyeccion del producto,
- mejorar la cicatrizacion a nivel del sitio de inyeccion,
- incrementar la remanencia del producto con respecto al producto descrito en el ejemplo 3.
1.5 Quinto ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto
Una solucion se prepara a base de sales ZnCl2 y NaCl diluidos en agua pura, con el fin de obtener un excipiente caracterizado por un pH de 6,9, una osmolaridad de 300 milliOsmol/l, y una concentracion en zinc de 1,18 mg/ml.
Se anaden 1,4 g de hialuronato de sodio 2MDa a 100 ml de este excipiente y el conjunto se homogeneiza. Esta solucion se pone despues en jeringa tras una filtracion esterilizante.
El producto obtenido, listo para ser inyectado, es particularmente adecuado para:
- el rejuvenecimiento del tejido cutaneo, por la tecnica de mesoterapia,
- el tratamiento de una artrosis por viscosuplementacion,
- como viscoelastico para un uso temporal durante diversas cirugfas oftalmologicas.
Este producto compatible y reabsorbible permite en particular:
- limitar las molestias resultantes de la inflamacion generadas por el acto de inyeccion, en particular durante el rejuvenecimiento cutaneo,
- asegurar una buena hidratacion del tejido cutaneo, una buena proteccion de los tejidos oculares durante una cirugfa,
- asegurar una viscosuplementacion eficaz despues de la inyeccion en la bolsa sinovial, y limitar la inflamacion local.
1.6 Sexto ejemplo de procedimiento de preparacion de un producto
Se anade 1 g de hialuronato de sodio 2MDa a 100 ml de un tampon fosfato (pH=6,8 y osmolaridad: 240 milliOsmol/l) y el conjunto se homogeneiza. Despues, se anade ZnCl2 a esta solucion viscosa (concentracion en zinc: 1 mg/ml). Esta solucion se pone despues en jeringa tras una filtracion esterilizante.
El producto obtenido, listo para ser inyectado, es particularmente adecuado para:
- el rejuvenecimiento del tejido cutaneo, mediante la tecnica de mesoterapia,
- el tratamiento de una artrosis por viscosuplementacion,
- como viscoelastico para un uso temporal en diversas cirugfas oftalmicas.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Producto inyectable biocompatible con liberacion de zinc y/o de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc, que comprende:
    - una matriz que comprende por lo menos un polfmero biocompatible seleccionado de entre el grupo que consiste en las sales de polisacaridos, los polisacaridos y una mezcla de estos; y
    - por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc;
    en el que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc esta dispersada y reticulada en la matriz; y
    en el que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc dispersado en la matriz, esta comprendido entre el 0,01 y el 10%, preferentemente entre el 0,05 y el 5% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 3% en peso con respecto al peso total de la matriz; y
    en el que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc reticulado en la matriz esta comprendido entre el 0,01 y el 30%, preferentemente entre el 0,05 y el 15% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso con respecto al peso total de la matriz.
  2. 2. Producto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc esta ademas injertada en la matriz.
  3. 3. Producto segun la reivindicacion 2, caracterizado por que la tasa de injerto, definida como la relacion entre el numero de moles de motivos de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc injertado y el numero de moles de motivos de polfmero(s) de la matriz, esta comprendida entre el 1 y el 50%, preferentemente entre el 5 y el 30% y muy preferentemente entre el 10 y el 25%.
  4. 4. Producto segun una de las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado por que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc injertado en la matriz, esta comprendido entre el 0,01 y el 20%, preferentemente entre el 0,05 y el 10% y muy preferentemente entre el 0,1 y el 6% en peso con respecto al peso total de la matriz.
  5. 5. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que dicha por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc se selecciona de entre el grupo que consiste en el hialuronato de zinc, el gluconato de zinc, la sal de zinc de la carboximetilcelulosa, la sal de zinc de un glicosaminoglicano y una mezcla de estos.
  6. 6. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que las sales de polisacaridos y los polisacaridos se seleccionan de entre el grupo que consiste en el hialuronato, el sulfato de condroitina, los derivados celulosicos, el quitosano, el alginato, la carragenina, el xantano y una mezcla de estos.
  7. 7. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la matriz se presenta en una forma seleccionada de entre el grupo que comprende una solucion y un gel reticulado.
  8. 8. Producto segun la reivindicacion 7, caracterizado por que la matriz se presenta en forma de un gel reticulado en el que la tasa de reticulacion de la matriz, definida como la relacion entre el numero de moles de agente reticulante que asegura el puenteo y el numero de moles del conjunto de las cadenas de polfmeros de la matriz, esta comprendida entre el 0,1 y el 25%, preferentemente entre el 1 y el 20% y muy preferentemente entre el 5 y el 20%.
  9. 9. Composicion cosmetica o farmaceutica, que comprende un producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  10. 10. Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada por que comprende ademas por lo menos un agente seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente antioxidante, otro agente cicatrizante, otro agente anti- inflamatorio y una mezcla de estos, como producto de combinacion para una utilizacion simultanea, separada y/o espaciada en el tiempo.
  11. 11. Utilizacion cosmetica de un producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8
    en el que el contenido en zinc en forma de por lo menos una sal de sacarido en forma de zinc dispersado en la matriz, esta comprendido entre el 0,01 y el 10%, preferentemente entre el 0,05 y el 5%, y muy preferentemente entre el 0,1 y el 3% en peso con respecto al peso total de la matriz
    como agente cosmetico para rellenar o aumentar el volumen de un tejido biologico o sustituir o suplementar un fluido biologico, en una composicion cosmetica, estando dicha composicion cosmetica destinada a:
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    (i) prevenir y/o luchar contra los signos del envejecimiento cutaneo; y/o
    (ii) mejorar la textura de la piel; y/o
    (iii) reavivar el brillo de la piel; y/o
    (iv) eliminar y tratar las arrugas y/o pequenas arrugas de la piel; y/o
    (v) aumentar los volumenes de la cara o del cuerpo; y/o
    (vi) redefinir los contornos de la cara o del cuerpo.
  12. 12. Procedimiento de tratamiento cosmetico destinado a
    (i) prevenir y/o luchar contra los signos del envejecimiento cutaneo; y/o
    (ii) mejorar la textura de la piel; y/o
    (iii) reavivar el brillo de la piel; y/o
    (iv) eliminar y tratar las arrugas y/o pequenas arrugas de la piel; y/o
    (v) aumentar los volumenes de la cara o del cuerpo; y/o
    (vi) redefinir los contornos de la cara o del cuerpo;
    que comprende la inyeccion en las zonas en cuestion de un producto tal como se define segun la reivindicacion 11 o de una composicion cosmetica segun la reivindicacion 9.
  13. 13. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilizacion como medicamento que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, destinado a:
    (i) rellenar o sustituir un tejido biologico; y/o
    (ii) aumentar el volumen de dicho tejido biologico; y/o
    (iii) suplementar o sustituir un fluido biologico.
  14. 14. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilizacion como medicamento que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, destinado a la prevencion y/o al tratamiento de patologfas que pueden ser mejoradas o evitadas mediante:
    (i) el relleno o la sustitucion de un tejido biologico; y/o
    (ii) el aumento del volumen de dicho tejido biologico; y/o
    (iii) la suplementacion o la sustitucion de un fluido biologico.
  15. 15. Producto para su utilizacion segun la reivindicacion 14, caracterizado por que las patologfas se seleccionan de entre el grupo que consiste en las degeneraciones articulares tales como la artrosis, la artritis, las paradontosis, las patologfas neurologicas, las patologfas ortopedicas.
  16. 16. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilizacion como medicamento que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, destinado a la prevencion y/o al tratamiento de patologfas o de trastornos relacionados con el envejecimiento o consecutivos a un acto quirurgico.
  17. 17. Agente de relleno o de sustitucion o de aumento de volumen de un tejido biologico, que tiene una actividad anti- inflamatoria local y cicatrizante, que comprende un producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  18. 18. Agente de sustitucion o que suplementa un fluido biologico, que tiene una actividad anti-inflamatoria local y cicatrizante, que comprende un producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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