ES2914684T3 - Terapia preventiva para la artrosis postraumática - Google Patents

Abstract

Una composición inyectable que comprende un hidrogel sensible a la temperatura inversa que comprende ácido hialurónico que tiene un peso molecular de 1 millón de Da o más y un polímero sintético que comprende del 15 % p/vol al 20 % p/vol de poloxámero F127 y una cantidad de amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbital, barbital, adenosina difosfato ribosa o metformina eficaces para inhibir la artrosis postraumática.

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia preventiva para la artrosis postraumática

Reivindicación de prioridad

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. con núm. de serie 62/207,059, presentada el 19 de agosto de 2015.

Declaración de derechos del gobierno

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo la subvención W81XWH-11-1-0583 otorgada por el Departamento de Defensa. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.

Antecedentes

El dolor, la inmovilidad y la discapacidad general asociada con la artrosis son familiares para la mayoría de las personas que llegan a la vejez. La artrosis postraumática (PTOA, por sus siglas en inglés) es una forma de artritis profundamente acelerada asociada con lesiones traumáticas en las superficies articulares de las articulaciones, lo que conduce a la progresión de la enfermedad mucho antes de que los pacientes sean considerados buenos candidatos para los enfoques de reemplazo articular comunes en la medicina ortopédica. Debido a que los pacientes a menudo se lesionan relativamente jóvenes y actualmente no existen alternativas viables al reemplazo articular, los pacientes con PTOA a menudo sufren discapacidad y morbilidad comparables a los pacientes con enfermedades cardíacas crónicas.

Los métodos naturales para tratar la PTOA incluyen la disminución de la carga y la tensión en la articulación lesionada o el aumento de la comodidad y la funcionalidad. Por ejemplo, la pérdida de peso, el ejercicio de bajo impacto y el fortalecimiento de los músculos que rodean la articulación pueden mejorar la PTOA. Sin embargo, estos enfoques no curan ni previenen la PTOA y pueden no ser completamente eficaces.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) se usan para disminuir el dolor y la inflamación asociados con PTOA, aunque los NSAIDS pueden causar irritación estomacal y problemas renales, hepáticos o cardíacos. Además, es probable que los NSAIDS no prevengan la PTOA. Los antioxidantes, otra clase de compuestos usados para tratar la PTOA, estabilizan o desactivan las especies reactivas de oxígeno (ROS) antes de que ataquen las células. Sin embargo, existe escepticismo sobre el beneficio de los antioxidantes y existen efectos secundarios potencialmente dañinos si se toman en exceso.

Otros métodos usados para tratar PTOA incluyen la administración de cortisona e Hylamers que actúan como líquido articular artificial después de la inyección. Sin embargo, la cortisona puede provocar una elevación de la frecuencia cardíaca y del azúcar en la sangre y no debe administrarse con demasiada frecuencia. Además, la cortisona no es preventiva. Si bien las inyecciones de corticosteroides son antiinflamatorias, no se ha resuelto el beneficio potencial o los efectos adversos de esa inyección para la lesión traumática. Otro enfoque es el uso de inyecciones de plasma rico en plaquetas.

La inyección de las propias plaquetas de un paciente conduce a la liberación de factores de crecimiento y la atracción de células regenerativas al sitio de la lesión. Este tipo de inyección no es preventiva y no funciona para todos los pacientes con PTOA. Además, los detalles sobre la dosis, la frecuencia de la inyección y otros parámetros importantes aún no se han elaborado para la administración de plasma rico en plaquetas. Otro tipo de inyección es una inyección de células madre de membrana amniótica. Si bien esta inyección es antiinflamatoria, por lo que alivia el dolor y da como resultado el reemplazo de las células dañadas debido a la liberación de factores de crecimiento, no es preventiva y no se dirige a las ROS.

Si los métodos no quirúrgicos son ineficaces, se pueden emplear métodos quirúrgicos para restaurar la articulación después de la PTOA. La cirugía puede incluir limpiar, reconstruir o reemplazar las superficies articulares desgastadas. Al igual que con otras cirugías, puede haber complicaciones quirúrgicas, por ejemplo, infección y daño a las estructuras circundantes, coágulos de sangre, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, y el eventual desgaste o aflojamiento de los implantes.

Todd O. Mckinley y otros: ÜMitochondrial Based Treatments that Prevent Post-Traumatic Osteoarthritis in a Translational Large Animal Intraarticular Fracture Survival Model PRINCIPAL INVESTIGATOR: DISTRIBUTION STATEMENT: Approved for Public Release; Distribution Unlimitedü, 28 de enero de 2014 (2014-01-28), revela que el amobarbital, un fármaco que reduce la producción de superóxido mitocondrial al bloquear el flujo de electrones a través del complejo I, es potencialmente útil en un método para prevenir la artrosis postraumática.

Resumen

La presente invención está dirigida a una composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1. Las propiedades térmicas inversas del poloxámero F127 (F127) hacen que el compuesto se vuelva firme una vez inyectado (lo que previene fugas del sitio de inyección, tal como una articulación). También se proporciona un compuesto para usar en un método para prevenir o inhibir PTOA. En una modalidad, el compuesto inhibe reversiblemente el complejo enzimático respiratorio I, un mediador clave de la lesión de condrocitos después del impacto. En una modalidad, el hidrogel comprende una cantidad eficaz de amobarbital, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 mM a aproximadamente 50 mM o de aproximadamente 1,25 mM a aproximadamente 10 mM, metformina (N,N,-dimetilbiguanida) un derivado de biguanida, N,N-dietilbiguanida, N,N,-dipropilbiguanida, fenformina (Sogame y otros, Biopharm. Drug Dispos., 30:476 (2009)), o HL010183 (Koh y otros, Bioorg. Med. Chem., 21:2305 (2013)), o adenosina difosfato ribosa. En una modalidad, el volumen administrado es de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 15 ml, por ejemplo, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml o de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 5 ml. La combinación de materiales en el hidrogel ofrece una ventaja práctica, por ejemplo, al permitir que los proveedores de atención médica protejan el tejido articular de forma aguda después de una lesión. Además, el uso de compuestos que inhiben reversiblemente el complejo enzimático respiratorio I para alterar el cartílago articular proporciona condroprotección después de una lesión y el eventual restablecimiento de la actividad normal del complejo enzimático respiratorio I.

En una modalidad, el hidrogel incluye de aproximadamente 0,2 p/vol a aproximadamente 4 % p/vol de HA. En una modalidad, el compuesto comprende amobarbital. En una modalidad, la cantidad del compuesto en el hidrogel inhibe la disfunción mitocondrial o la disfunción energética de los condrocitos. En una modalidad, el compuesto elimina oxidantes mitocondriales o previene su formación, o estimula la producción de ATP glucolítico. En una modalidad, el MW del ácido hialurónico es de aproximadamente 1600 000 a 3200 000, o aproximadamente de 1900 000 a 3 900000.

En una modalidad, el ácido hialurónico está presente en el hidrogel en una proporción de aproximadamente 0,2 % (p/vol) a aproximadamente 1,0 % (p/vol).

La baja viscosidad inicial permite que el hidrogel cubra todas las superficies del cartílago a través de la articulación antes de que fragüe (es decir, la viscosidad aumenta a temperaturas superiores a la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 26,6 °C (80 °F) o más, incluida la temperatura del cuerpo humano, tal como aproximadamente 36,7 °C (98 °F), lo que proporciona una retención superior en la articulación y mejora sustancialmente la biodisponibilidad del compuesto disuelto en el gel. Los hidrogeles sensibles a la temperatura inversa, que tienen viscosidades iniciales de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 o aproximadamente 80 a aproximadamente 200, por ejemplo, aproximadamente 120 a aproximadamente 140, Pascal segundos, se puede administrar mediante el uso de una aguja de calibre 22 a 24, por ejemplo, una aguja de calibre 22. Por el contrario, los hidrogeles sensibles a la temperatura no inversa requieren agujas de gran calibre y no se distribuyen uniformemente en la articulación debido a su alta viscosidad inicial.

También se proporciona un compuesto para usar en un método para prevenir o inhibir la muerte de condrocitos y mejorar la función de los condrocitos después de una lesión en un mamífero. El método incluye la administración de una cantidad eficaz de la composición a un mamífero que tenga la lesión. Además se proporciona un compuesto para usar en un método para prevenir o inhibir la artrosis postraumática en un mamífero. El método incluye administrar una cantidad eficaz de la composición a un mamífero con riesgo de artrosis postraumática. En una modalidad, la composición comprende amobarbital. En una modalidad, la cantidad administrada inhibe la disfunción mitocondrial o la disfunción energética de los condrocitos. En una modalidad, el compuesto administrado elimina los oxidantes mitocondriales o previene su formación, además de estimular la producción de ATP glucolítico. En una modalidad, el compuesto es para administración dentro de 1, 2, 3, 4 o 5 días de la lesión. En una modalidad, el mamífero tiene una articulación lesionada. En una modalidad, el compuesto es para administración con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas desde la lesión.

Descripción detallada de las figuras

La Figura 1 es un esquema de la cadena de transporte de electrones. Los electrones de las moléculas donantes se transfieren a través de complejos de proteínas. A medida que se transfieren electrones, los iones de hidrógeno se bombean a través de la membrana interna de la mitocondria y, a medida que los átomos de hidrógeno caen sobre la membrana interna, generan ATP.

La Figura 2 es un esquema de la producción de especies reactivas de oxígeno.

La Figura 3 es un esquema de las etapas en la progresión a la artrosis postraumática.

La figura 4 muestra la actividad del complejo I en presencia o ausencia de amobarbital.

Definiciones

“Hidrogel", tal como se usa en la presente descripción, significa una red tridimensional de cadenas poliméricas, reticulada inducida de forma natural o química, insoluble en agua, más agua que llena los huecos entre los polímeros.

Cartílago, transporte de electrones y PTOA

El cartílago articular es el tejido blanco y liso que cubre los extremos de los huesos donde se unen para formar articulaciones. Permite que los huesos se deslicen unos sobre otros con muy poca fricción y actúa como un cojín. El cartílago lesionado, inflamado o dañado no se cura bien por sí mismo debido a la falta de suministro de sangre, lo que da como resultado síntomas como dolor y movimiento limitado que conduce a daño y deformidad en las articulaciones. Los condrocitos son células que se encuentran en el tejido conectivo del cartílago que producen y mantienen la matriz del cartílago. En circunstancias normales, el cartílago se desgasta con el tiempo y los condrocitos lo reemplazan y lo reparan según sea necesario.

Los condrocitos, como todas las células, contienen mitocondrias. Las mitocondrias generan ATP a través de la cadena de transporte de electrones (ETC) (Figura 1). A veces, las sustancias dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS) (Figura 2) se crean a través del proceso de generación de ATP y se forman en el complejo respiratorio I en la cadena de transporte de electrones. Las ROS pueden actuar como moléculas de señalización e indicar a los condrocitos sanos que sufran apoptosis (suicidio celular), según la gravedad y la duración de la exposición, lo que conduce a la artrosis.

La artrosis es el desgaste del cartílago de la superficie articular con el tiempo. La artrosis postraumática (PTOA) es el desgaste de una articulación que ha sufrido algún tipo de lesión física. La PTOA es una consecuencia debilitante de las fracturas intraarticulares. Los resultados de los pacientes después de las fracturas intraarticulares no han mejorado significativamente a pesar de las técnicas quirúrgicas mejoradas. La PTOA es relativamente común: a partir de 2006, aproximadamente el 12 % de la prevalencia general de la OA sintomática se atribuyó a la PTOA de la cadera, la rodilla o el tobillo. Esto corresponde a aproximadamente 5,6 millones de personas en los Estados Unidos afectadas por PTOA. La carga financiera agregada correspondiente específicamente de PTOA es de $ 3,06 mil millones anuales, o aproximadamente el 0,15 % del desembolso total de costos directos de atención médica de EE. UU.

Composiciones para usar en métodos para prevenir o inhibir PTOA

La inhibición del transporte de electrones y la producción de oxidantes asociada por parte de los condrocitos después de las lesiones por impacto asociadas con PTOA previene la muerte celular y la disfunción. En consecuencia, al silenciar el metabolismo mitocondrial de los condrocitos de forma inmediata después de una lesión traumática mediante el uso de compuestos que inhiben el complejo enzimático respiratorio I (y también disminuyen las ROS) que se administran intraarticularmente en un vehículo de hidrogel, el tratamiento se limita a la cápsula articular y previene la fuga de cualquiera de las alteraciones articulares presentes. Esto permite la administración local controlada de un fármaco eficaz de una manera que minimiza la exposición al resto del cuerpo. Por ejemplo, el amobarbital es un derivado de los barbitúricos que se usa para producir efectos de relajación, sueño, anestesia y anticonvulsivos. Inhibe el complejo respiratorio I, lo que conduce a una disminución de rOs . Debido a que el efecto del amobarbital en la inhibición del transporte de electrones mitocondrial es reversible, a diferencia de la rotenona u otras alternativas más tóxicas, la manipulación transitoria del metabolismo de los condrocitos de esta manera puede prevenir la lesión y la muerte de los condrocitos, así como la enfermedad subsiguiente, al tiempo que evita la agresión tóxica al paciente debido al retorno del metabolismo oxidativo.

Las presentes composiciones son útiles para prevenir o inhibir la PTOA y pueden reducir o eliminar sustancialmente los costos de tratamiento y las morbilidades asociadas con otros enfoques más invasivos que requieren múltiples procedimientos quirúrgicos y/o cosechas de células.

Hidrogeles y polímeros útiles en hidrogeles

Los hidrogeles se pueden clasificar como aquellos con redes reticuladas que tienen uniones permanentes o aquellos con redes físicas que tienen uniones transitorias que surgen de entrelazamientos de cadenas de polímeros o interacciones físicas, por ejemplo, interacciones iónicas, enlaces de hidrógeno o interacciones hidrofóbicas. Los materiales naturales útiles en los hidrogeles incluyen polímeros naturales, que son biocompatibles, biodegradables, soportan actividades celulares y pueden incluir proteínas como fibrina, colágeno o gelatina y/o polisacáridos como ácido hialurónico, almidón, alginato o agarosa. Los polímeros sintéticos útiles en hidrogeles se preparan mediante polimerización química e incluyen, a modo de ejemplo, poloxámeros, ácido acrílico, metacrilato de hidroxietilo (HEMA), acetato de vinilo y ácido metacrílico (MAA).

Se pueden usar varios métodos para preparar hidrogeles, por ejemplo, agentes de reticulación, copolimerización de monómeros mediante el uso de comonómeros multifuncionales, reticulación de polímeros lineales por irradiación o por compuestos químicos. Los monómeros contienen un grupo ionizable que puede ionizarse o puede sufrir una reacción de sustitución una vez completada la polimerización. Agentes de reticulación ejemplares son glutaraldehído, cloruro de calcio y glucomanano de konjac oxidado (DAK).

Algunas clases de hidrogeles incluyen (a) hidrogeles homopoliméricos que se derivan de una sola especie de monómero. Los homopolímeros pueden tener una estructura esquelética reticulada según la naturaleza del monómero y la técnica de polimerización; (b) hidrogeles copoliméricos compuestos por dos o más especies de monómeros diferentes con al menos un componente hidrofílico, dispuestos en una configuración aleatoria, de bloque o alterna a lo largo de la cadena de la red polimérica; (c) hidrogel polimérico interpenetrante multipolímero (IPN) que se hace de dos componentes poliméricos naturales y/o sintéticos reticulados independientes, contenidos en forma de red. En el hidrogel semi-IPN, un componente es un polímero reticulado y el otro componente es un polímero no reticulado.

Los hidrogeles biodegradables como vehículo de administración tienen la ventaja de ser respetuosos con el medio ambiente para el cuerpo humano (debido a su biodegradabilidad) y de proporcionar una liberación controlada más predecible de los fármacos impregnados. Los hidrogeles son de especial interés en ambientes biológicos ya que tienen un alto contenido de agua como la que se encuentra en los tejidos corporales y son altamente biocompatibles. Los hidrogeles y los geles biológicos naturales tienen propiedades hidrodinámicas similares a las de las células y tejidos. Los hidrogeles minimizan la irritación mecánica y por fricción del tejido circundante debido a su naturaleza suave y flexible. Por lo tanto, los hidrogeles proporcionan un vehículo de administración mucho más fácil de usar que los portadores relativamente hidrofóbicos como la silicona o el acetato de vinilo.

Los materiales biocompatibles que pueden estar presentes en un hidrogel incluyen, por ejemplo, configuraciones o morfologías permeables, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliacrilamida, óxido de polietileno, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); polímeros naturales tales como polisacáridos, gomas y almidones; e incluyen ácido poli[a(4-aminobutil)]-1-glicólico, óxido de polietileno, poliortoésteres, polímeros similares a la elastina de seda, alginato, EVAc (poli(etilen-co-acetato de vinilo), microesferas tales como copolímero de poli (D, L-lactida-co-glicólido) y poli (L-lactida), poli (N-isopropilacrilamida)-b-poli(D,L-lactida), una matriz de soja tal como una reticulada con glioxal y reforzada con una carga bioactiva, por ejemplo, hidroxiapatita, copolímeros de poli(épsilon-caprolactona)-poli(etilenglicol), poli(acriloil hidroxietilo) almidón, polilisina-polietilenglicol o agarosa.

Componentes ejemplares para usar en hidrogeles para prevenir o inhibir PTOA

La composición de la invención que forma un hidrogel, por ejemplo, un hidrogel sensible a la temperatura inversa, incluye ácido hialurónico, incluido el ácido hialurónico químicamente reticulado. El ácido hialurónico (HA) es un copolímero natural compuesto por los azúcares ácido glucurónico y W-acetilglucosamina. Específicamente, HA, también llamado hialuronano, es un polímero biodegradable natural de alto peso molecular (105^ 107 Da) que es un glicosaminoglicano no sulfatado (GAG) no ramificado compuesto por disacáridos repetitivos (ácido p-1,4-D-glucurónico (conocido como ácido urónico) y p-1,3-W-acetil-D-glucosamida). HA tiene un MW promedio de 4-5 millones de Da. HA puede incluir varios miles de moléculas de azúcar en la cadena principal. HA es un polianión que puede autoasociarse y que también puede unirse a moléculas de agua (cuando no está unido a otras moléculas) dándole una cualidad rígida y viscosa similar a la gelatina. Los Hylans son cadenas de hialuronano reticuladas en las que los grupos carboxílico y W-acetilo no se ven afectados. El MW de Hylan A es de aproximadamente 6 millones de Da. Los Hylans pueden ser insolubles en agua en forma de gel (por ejemplo, Hylan B).

Las características de HA incluyen su consistencia, biocompatibilidad, hidrofilia, viscoelasticidad e inmunogenicidad limitada. La cadena principal del ácido hialurónico se endurece en una solución fisiológica a través de una combinación de enlaces de hidrógeno internos, interacciones con solventes y la estructura química del disacárido. En concentraciones muy bajas, las cadenas de HA se entrelazan entre sí, lo que da lugar a una viscosidad moderada (dependiente del peso molecular). Por otro lado, las soluciones de HA en concentraciones más altas tienen una viscosidad superior a la esperada debido a un mayor entrelazamiento de la cadena de HA que depende del corte. Por lo tanto, las soluciones que contienen HA son viscosas, pero la viscosidad se puede ajustar mediante la variación de la concentración de HA y la cantidad de reticulación. Además de la viscosidad única de HA, la viscoelasticidad de HA es otra característica que resulta del entrelazamiento y la autoasociación de espirales aleatorias de HA en solución. La viscoelasticidad de HA puede vincularse a interacciones moleculares que también dependen de la concentración y el peso molecular.

Las soluciones inyectables de HA ejemplares se muestran en la Tabla 1, e incluyen Synvisc® (HA de alto peso molecular debido a la reticulación), Hyalgan® (solución de hialuronato de sodio) y Orthovisc® (uno de los suplementos viscosos con la concentración más alta de HA, que tiene menor viscosidad que Synvisc®) (las propiedades de los mismos se muestran en la Tabla 2). En las composiciones de acuerdo con la presente invención, HA tiene un PM de 1000 kDa o mayor.

Tabla 1

Tabla 2

Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrofílicas de copolímero de bloque de polioxietileno (poli(óxido de etileno)) (a-hidro-u>-hidroxipoli (oxietileno)a poli (ocipropileno)b poli (olxietileno)a, con dos cadenas hidrofílicas de cadenas de óxido de etileno (PEO) que intercalan una cadena de óxido de propileno hidrofóbico (PPO) dando una fórmula química HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)a). Por ejemplo, el poloxámero 407 es un copolímero tribloque que consiste de un bloque hidrofóbico central de polipropilenglicol flanqueado por dos bloques hidrofílicos de polietilenglicol. Los poloxámeros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, copolímero de polietilenpropilenglicol, por ejemplo, Supronic, Pluronic o Tetronic, un copolímero tribloque no iónico.

La representación común del poloxámero se indica como 'P' seguida de tres dígitos donde los primeros dos dígitos se multiplican por 100 y dan la masa molecular del óxido de propileno hidrofóbico y el último dígito se multiplica por diez que da el contenido de óxido de etileno hidrofílico en porcentaje. Los poloxámeros suelen tener una propiedad termorreversible eficiente con características de temperatura de transición sol-gel. Por debajo de la temperatura de transición está presente como una solución y por encima de esta temperatura la solución da como resultado la interacción del segmento de copolímero que conduce a la gelificación. Los poloxámeros no son tóxicos ni irritantes. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden F127.

Tabla 3

Los compuestos que inhiben reversiblemente el complejo I incluyen, pero no se limitan a, amobarbital o derivados del mismo, metformina o derivados de la misma, o análogos de ribosa de difosfato de adenosina que interrumpen la unión de NADH. Sin embargo, los inhibidores irreversibles del complejo I, por ejemplo, rotenona, piericidina A o rolliniastatina 1 y 2, en dosis bajas, también pueden tener algún beneficio para el cartílago después de una lesión como resultado de la alteración de ROS. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbital, barbital, adenosina difosfato ribosa o metformina.

Formulaciones y dosis

Los componentes de la composición de la invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas y se pueden usar en un método de administración a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida. En una modalidad, los componentes de la composición son para usar en la administración local en un sitio de daño en el cartílago o en el que se sospecha daño en el cartílago, o para usar en la administración profiláctica.

En una modalidad, los componentes de la composición pueden administrarse por infusión o inyección. Las soluciones se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones comunes de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, puede ser preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio.

Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporación del agente activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes, según se requiera, seguido opcionalmente por esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen técnicas de secado al vacío y liofilización, que dan como resultado un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones filtradas previamente estériles.

Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como agentes antimicrobianos para optimizar las propiedades para un uso dado. Las dosificaciones útiles del(de los) compuesto(s) en la composición se pueden determinar mediante la comparación de su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales de los mismos. Los métodos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de EE. UU. núm. 4,938,949.

En general, la concentración del(de los) compuesto(s) en una composición líquida puede ser de aproximadamente 0,1-25 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0,5-10 % en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente 0,1 a 5 % en peso, por ejemplo, aproximadamente de 0,5 a 2,5 % en peso.

La cantidad del compuesto para usar solo o con otros agentes puede variar con el tipo de hidrogel, la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la afección del paciente, y en última instancia quedará a criterio del asistente médico o clínico.

Los componentes de la composición pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, o convenientemente de 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

En general, sin embargo, una dosis adecuada puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo peso corporal del receptor por día, por ejemplo, en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, por ejemplo, en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día.

La invención se describirá mediante el siguiente ejemplo no limitativo.

Ejemplo

En una modalidad, se emplea un hidrogel compuesto sensible a la temperatura inyectable donde el hidrogel es líquido durante la inyección, luego se gelifica cuando está dentro del cuerpo (se gelifica a la temperatura del cuerpo humano). En una modalidad, el hidrogel compuesto inyectable sensible a la temperatura (por ejemplo, uno que tiene ácido hialurónico, tal como Gel One, que está reticulado químicamente y tiene un alto peso molecular, y F127) se emplea para administrar un tratamiento, por ejemplo, el hidrogel está cargado con amobarbital que inhibe reversiblemente el complejo enzimático respiratorio I, un mediador clave de la lesión de los condrocitos después del impacto. El hidrogel se vuelve firme una vez inyectado (lo que previene fugas de la articulación) lo que permite retener el agente terapéutico en la región de la articulación, por ejemplo, durante aproximadamente 3 días después de la inyección en el sitio de la lesión articular. En una modalidad, el hidrogel comprende 17 % (p/v) de F-127 y 0,2 % (p/v) de HA, y se carga con

amobarbital 2,5 mM. El hidrogel sensible a la temperatura fija el amobarbital, que previene la muerte de los condrocitos, en el lugar de la lesión.

La Figura 4 muestra que el amobarbital inhibe directamente la actividad bioquímica del complejo I de la cadena de transporte de electrones en los condrocitos.

Referencias

Martin y otros, Journal of Bone and Joint Surgery, 91A: 1890.

Goodwin y otros, Journal of Orthopaedic Research, 28(8):1057.

Wolff y otros, Journal of Orthopaedic Research, 31:191 (2015).

Sauter y otros, Journal of Orthopaedic Research, 30:593.

Jubeck, Arthritis Rheum., 58(9):2809.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición inyectable que comprende un hidrogel sensible a la temperatura inversa que comprende ácido hialurónico que tiene un peso molecular de 1 millón de Da o más y un polímero sintético que comprende del 15 % p/vol al 20 % p/vol de poloxámero F127 y una cantidad de amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbital, barbital, adenosina difosfato ribosa o metformina eficaces para inhibir la artrosis postraumática.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico está presente en la composición de 0,01 % (p/vol) a 2,0 % (p/vol).

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico está presente en una proporción de 0,2 % p/vol a 1,0 % p/vol.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende barbital, adenosina difosfato ribosa o metformina.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en un método para prevenir o inhibir la muerte de condrocitos y mejorar la función de los condrocitos después de una lesión en un mamífero, en donde la composición se administra localmente a una articulación lesionada de un mamífero.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en un método para prevenir o inhibir la artrosis postraumática en un mamífero con riesgo de artrosis postraumática como resultado de una lesión en el cartílago, en donde la composición se administra localmente al cartílago.

7. La composición para el uso de la reivindicación 5 o 6, en donde la composición se inyecta.

8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la composición comprende amobarbital, pentobarbital, secobarbital o fenobarbital.

9. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la administración se realiza dentro de los 4 días posteriores a la lesión.

10. La composición para el uso de la reivindicación 6, en donde el mamífero tiene una articulación lesionada.

11. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde la administración es a las 5 o 12 horas de la lesión y/o en donde la lesión es una lesión de rodilla, cadera, tobillo o codo.

12. La composición de la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico está reticulado químicamente.

13. La composición de la reivindicación 1 que consiste en el ácido hialurónico, el poloxámero F127, la cantidad de amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbital o barbital, un portador líquido y, opcionalmente, uno o más de tensioactivos, conservantes y agentes isotónicos