CN114681411A - 生物凝胶制剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的生物凝胶制剂、其制备方法及应用,原料包括透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,并且,该生物凝胶制剂为冻干粉剂;通过上述方式,将透明质酸制备成生物凝胶制剂载荷相应的注射药物,并通过氯化钠、十二水合磷酸二氢钠以及无水磷酸二氢钠调节该生物凝胶制剂溶于水制备的注射液的pH值及渗透压,将该生物凝胶制剂溶于水可以直接得到符合临床应用注射要求的对应无菌注射液进行局部骨关节注射,能够在骨关节局部形成有效药物浓度,避免口服给药方式出现的胃肾损害,克服生物凝胶难以灭菌技术难题。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,。尤其涉及一种生物凝胶制剂、其制备方法及应用。
背景技术
骨关节炎是欧美第三大和中国第四大致残疾病,会导致身体机能和生活质量下降,并增加全因死亡的风险。现有技术中,一般采用口服非甾体抗炎药(NSAID),扑热息痛(对乙酰氨基酚)或阿片类药物的药物治疗方式,但是骨关节炎为慢性疾病,长期口服上述药物会出现胃肾损害和上瘾等并发症,加上骨关节组织依赖组织液营养,口服药物难以在骨关节局部形成有效药物浓度。因此,制备非口服递送途径的药物制剂成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物凝胶制剂、其制备方法及应用,以解决现有技术中口服给药不利于提高有效药物浓度和全身并发症及生物凝胶难以灭菌的技术问题。
本发明的技术方案如下:提供一种生物凝胶制剂,所述生物凝胶制剂的原料包括透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,所述生物凝胶制剂为冻干粉剂。
可选地,所述生物凝胶制剂的原料包括2~50质量份的透明质酸、1~20质量份的氯化钠、0.01~0.9质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.01~0.5质量份的无水磷酸二氢钠以及0.05~0.8质量份的注射药物。
可选地,所述生物凝胶制剂的原料包括15~40质量份的透明质酸、5~20质量份的氯化钠、0.1~0.6质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.1~0.4质量份的无水磷酸二氢钠以及0.2~0.6质量份的注射药物。
可选地,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
可选地,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。
本发明的另一技术方案如下:提供一种生物凝胶制剂的制备方法,包括:
将透明质酸进行浸泡溶胀,得到第一溶液;
在所述第一溶液中加入氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,得到第二溶液;
将所述第二溶液用微孔滤膜进行过滤灭菌;
将过滤后灭菌的所述第二溶液进行冷冻干燥,得到所述生物凝胶制剂。
可选地,在所述第二溶液中,所述透明质酸的质量浓度为2~50mg/L,所述氯化钠的质量浓度为1~20mg/L质量份的,所述十二水合磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.9mg/L、所述无水磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.5mg/L,所述注射药物的质量浓度为0.05~0.8mg/L。
可选地,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。
可选地,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
本发明的另一技术方案如下:提供一种上述的生物凝胶制剂在治疗骨关节炎中的应用。
本发明的生物凝胶制剂、其制备方法及应用,原料包括透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,并且,该生物凝胶制剂为冻干粉剂;通过上述方式,将透明质酸制备成生物凝胶制剂载荷相应的注射药物,并通过氯化钠、十二水合磷酸二氢钠以及无水磷酸二氢钠调节该生物凝胶制剂溶于水制备的注射液的pH值及渗透压,将该生物凝胶制剂溶于水可以直接得到符合临床应用注射要求的对应无菌的注射液进行局部骨关节注射,能够在骨关节局部形成有效药物浓度,避免口服给药方式出现的胃肾损害,实现了对生物凝胶的灭菌处理。
附图说明
图1为本发明应用例中各组实验效果图。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步说明。
本发明实施例提供一种生物凝胶制剂,该生物凝胶制剂的原料包括透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,该生物凝胶制剂为冻干粉剂。
本实施例的生物凝胶制剂被制成冻干粉剂,透明质酸被制备为含药生物凝胶成为注射药物的递送载体,其中,注射药物为小分子药物或大分子药物,在需要使用时,将该冻干粉剂溶于水得到注射液,该注射液无需进一步调节pH值及渗透压,该注射液可以直接进行局部骨关节注射,使用方便。透明质酸作为注射药物的递送载体,可以控制注射药物在局部骨关节的释放速度,进一步增加注射药物的药效。
在一个可选的实施方式中,所述生物凝胶制剂的原料包括2~50质量份的透明质酸、1~20质量份的氯化钠、0.01~0.9质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.01~0.5质量份的无水磷酸二氢钠以及0.05~0.8质量份的注射药物。
进一步地,所述生物凝胶制剂的原料包括15~40质量份的透明质酸、5~20质量份的氯化钠、0.1~0.6质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.1~0.4质量份的无水磷酸二氢钠以及0.2~0.6质量份的注射药物。
在本实施例中,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
在本实施例中,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。满足上述分子量的透明质酸可以作为小分子药物或大分子药物的递送载体。
本实施例的生物凝胶制剂通过上述方式,将透明质酸制备成生物凝胶制剂载荷相应的注射药物,并通过氯化钠、十二水合磷酸二氢钠以及无水磷酸二氢钠调节该生物凝胶制剂溶于水制备的注射液的pH值及渗透压,将该生物凝胶制剂溶于水可以直接得到符合注射要求的对应注射液进行局部骨关节注射,能够在骨关节局部形成有效药物浓度,避免口服给药方式出现的胃肾损害。本实施例的生物凝胶制剂特别在局部药物应用例如骨关节炎防治,骨关节炎疼痛处理和手术后切口疼痛处理等细分领域具有重大意义。
本发明实施例还提供了一种生物凝胶制剂的制备方法,包括如下步骤:
S10,将透明质酸进行浸泡溶胀,得到第一溶液;
其中,先称取配方量的透明质酸,加水使其完全溶胀。
S20,在所述第一溶液中加入氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,得到第二溶液;
其中,再加入处方量的注射药物、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠,充分搅拌溶解混匀,定容至所需体积。
S30,将所述第二溶液用微孔滤膜进行过滤灭菌;
S40,将过滤灭菌后的所述第二溶液进行冷冻干燥,得到所述生物凝胶制剂。
其中,搅拌混匀后再将上述第二溶液经0.22μm滤膜过滤,由于第二溶液中的细菌无法通过0.22μm滤膜,因此,第二溶液经0.22μm滤膜过滤时同时去除了第二溶液中的细菌,具有灭菌的效果;随后将第二溶液冻干后即得生物凝胶制剂的样品,该生物凝胶制剂为无菌制剂,又称为冻干粉针剂,冻干粉针剂样品用玻璃瓶、丁基胶塞、铝盖包装,需要进行注射时,用水溶解冻干粉后,骨关节注射。
本实施例中,通过将透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物进行配伍形成第二溶液,第二溶液经过过滤灭菌以及冷冻干燥后形成冻干粉剂,该冻干粉剂在溶解于水形成注射液中各成分还能保持原有活性,可以直接作为注射液进行注射。
作为一种可选的实施方式,在所述第二溶液中,所述透明质酸的质量浓度为2~50mg/L,所述氯化钠的质量浓度为1~20mg/L质量份的,所述十二水合磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.9mg/L、所述无水磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.5mg/L,所述注射药物的质量浓度为0.05~0.8mg/L。
进一步地,在所述第二溶液中,所述透明质酸的质量浓度为15~40mg/L,所述氯化钠的质量浓度为5~20mg/L质量份的,所述十二水合磷酸二氢钠的质量浓度为0.1~0.6mg/L、所述无水磷酸二氢钠的质量浓度为0.1~0.4mg/L,所述注射药物的质量浓度为0.2~0.6mg/L。
作为一种可选的实施方式,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。
作为一种可选的实施方式,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
实施例1
本实施例提供一种生物凝胶制剂制备方法及制备所得生物凝胶制剂
1,注射用空白含药生物凝胶制剂配方为(单位为mg/L):透明质酸2-50;氯化钠1-20,十二水合磷酸二氢钠0.01-0.9,无水磷酸二氢钠0.01-0.5。
2,含药生物凝胶制剂载荷小分子药物例如巴比妥及衍生物制剂配方(单位为mg/L):透明质酸2-50;氯化钠1-20,十二水合磷酸二氢钠0.01-0.9,无水磷酸二氢钠0.01-0.5,异戊巴比妥0.05-0.8。
3,制备用含药生物凝胶冻干制剂制备:
先称取配方量的透明质酸,加水使其完全溶胀。再加入处方量的异戊巴比妥钠、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠,充分搅拌溶解混匀,定容至所需体积。搅拌混匀后再将上述药液经0.22μm滤膜过滤,冻干后即得样品,冻干粉针剂样品用玻璃瓶、丁基胶塞、铝盖包装,注射用水溶解冻干粉后(具体见下),骨关节注射。
表1不同冻干阶段参数表
对比例1:空白生物凝胶制备
1,注射用空白含药生物凝胶制剂配方为(单位为mg/L):透明质酸2-50;氯化钠1-20,十二水合磷酸二氢钠0.01-0.9,无水磷酸二氢钠0.01-0.5。
2,制备空白生物凝胶冻干制剂制备:
先称取配方量的透明质酸,加水使其完全溶胀。再加入处方量的氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠,充分搅拌溶解混匀,定容至所需体积。搅拌混匀后再将上述药液经0.22μm滤膜过滤,冻干后即得样品,冻干粉针剂样品用玻璃瓶、丁基胶塞、铝盖包装,注射用水溶解冻干粉后,骨关节注射。
其中,空白生物凝胶中不含注射药物,作为空白对照使用。
应用例
建立内侧半月板局部切除(MMT)诱导骨关节炎模型
1,手术造模方案:术前给药及麻醉术前每只动物分别肌肉注射一定剂量的抗生素(庆大霉素,20mg/kg),皮下注射阿托品(0.05mg/kg);使用2.0-3.5%异氟烷混合0.8–1.5L/min流速的氧气用于维持动物在手术中麻醉。
2,手术过程
动物麻醉后,对行前右侧膝关节进行脱毛,并用碘伏清洁消毒,做好手术准备。股骨-胫骨关节内侧将被切开,通过钝性分离显露内侧半月板,并在半月板最窄的处进行全厚度切割,完成后关节复位,缝合膝关节肌肉、韧带及皮肤,并对手术部位消毒。
3,术后护理
所有动物术后连续3天给予一定量的镇痛剂痛立定(8-10mg/kg,i.m.),每日一次。所有动物手术结束后给予一定量的抗生素(庆大霉素,20mg/kg,i.m.)。
麻醉恢复期动物允许自由的活动及完全负重,动物实验人员在麻醉恢复期须密切监控所有动物。
空白含药生物凝胶和荷载巴比妥生物凝胶给药治疗
手术后第二天(24小时内)所有动物采用关节腔注射方式给予测试物,一星期后再注射一次,共2次,给药方案见表2所示。
表2不同组给药方案表
实验结果及分析:
图1各分组代表性动物的病理图片图1中A:G1组;图1中B:G2;图1中C:G3;图1中D:G4,图1中E:G5。
组织病理学评价结果显示,与G2组(图B)相比,G5组(图E)显著地减缓半月板切除诱导的大鼠骨性关节炎软骨退行性变,对骨性关节炎的软骨细胞集聚,骨刺形成也均有减缓效果。同时,G4(图D)给药后42天对月板切除诱导的大鼠骨性关节炎退行性变也有一定减缓趋势。
以上所述的仅是本发明的实施方式,在此应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出改进,但这些均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种生物凝胶制剂,其特征在于,所述生物凝胶制剂的原料包括透明质酸、氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,所述生物凝胶制剂为冻干粉剂。
2.根据权利要求1所述的生物凝胶制剂,其特征在于,所述生物凝胶制剂的原料包括2~50质量份的透明质酸、1~20质量份的氯化钠、0.01~0.9质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.01~0.5质量份的无水磷酸二氢钠以及0.05~0.8质量份的注射药物。
3.根据权利要求2所述的生物凝胶制剂,其特征在于,所述生物凝胶制剂的原料包括15~40质量份的透明质酸、5~20质量份的氯化钠、0.1~0.6质量份的十二水合磷酸二氢钠、0.1~0.4质量份的无水磷酸二氢钠以及0.2~0.6质量份的注射药物。
4.根据权利要求1~3任一项所述的生物凝胶制剂,其特征在于,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
5.根据权利要求1~3任一项所述的生物凝胶制剂,其特征在于,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。
6.一种生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,包括:
将透明质酸进行浸泡溶胀,得到第一溶液;
在所述第一溶液中加入氯化钠、十二水合磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠以及注射药物,得到第二溶液;
将所述第二溶液用微孔滤膜进行过滤灭菌;
将过滤后灭菌的所述第二溶液进行冷冻干燥,得到所述生物凝胶制剂。
7.根据权利要求6所述的生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,在所述第二溶液中,所述透明质酸的质量浓度为2~50mg/L,所述氯化钠的质量浓度为1~20mg/L质量份的,所述十二水合磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.9mg/L、所述无水磷酸二氢钠的质量浓度为0.01~0.5mg/L,所述注射药物的质量浓度为0.05~0.8mg/L。
8.根据权利要求6所述的生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,所述透明质酸的分子量为50万~2150万。
9.根据权利要求6所述的生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,所述注射药物为异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、二甲双胍、二甲双胍衍生物、硝苯地平、Wnt通路抑制剂SM04690、Wnt通路抑制剂SM04690衍生物、骨关节炎药物KA34、骨关节炎药物KA34衍生物、Galapagos GLPG1972、双硫仑、氧海罂粟碱、TGF-beta编码DNA、FGF18编码DNA、IL-1编码DNA、TGF-beta编码mRNA、FGF18编码mRNA、IL-1编码mRNA、FGF18蛋白、BMP蛋白、TGF-beta蛋白、IL-1蛋白、氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类或氨基甲酸酯类中的一种。
10.权利要求1至5任一项所述的生物凝胶制剂在治疗骨关节炎中的应用。
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Publication number | Publication date |
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