CN118217229A - 一种含有美洛昔康的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有美洛昔康的药物组合物及其制备方法和应用，所述药物组合物包括美洛昔康、复合溶剂和酸性pH调节剂，所述复合溶剂由高分子化合物、碱性化合物和水溶液组成，所述高分子化合物选自环糊精或合成环糊精及其衍生物。本发明的美洛昔康组合物不合有任何有机溶剂，能有效避免药物制剂不良反应的产生，使药物使用更为安全，同时也降低了药物在制备过程中对环境的污染。

Description

一种含有美洛昔康的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明为医药制剂领域，涉及一种含有非甾体抗炎药的难溶性药物的药物溶液，尤其涉及一种含有美洛昔康的药物溶液及其制备方法和应用。

背景技术

美洛昔康(Meloxicam)是由德国BOEDIRINGER INGELHEIM开发的一种新型烯醇酰胺类NSAIDs，具备有独特的药理学和药效学作用，其内部构成与同类的吡罗昔康、替诺昔康等相差无几，通常在临床中被用于治疗骨关节炎(OA)、治疗急性坐骨神经痛、类风湿性关节炎(RA)等疾病。由于服用美洛昔康发生胃肠道不良反应的几率比服用其他的非甾体抗炎药少的多，因此目前许多医院及医生已经开始使用美洛昔康代替其他的非甾体抗炎药。

美洛昔康为水不溶性弱酸性化合物，溶解度为pH依赖型，其溶解度在pH4时最低，随着pH的升高而有所增加，故在制备美洛昔康制剂时需要适宜的pH范围使美洛昔康溶解，同时，还要确保其溶液在贮存过程中的稳定，上述要求已成为美洛昔康溶液制备过程的关键及难点所在。

专利文献CN031108024公开一种以环糊精衍生物为增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，通过加入其它赋形剂及一定的缓冲液调节其pH，实现其提高美洛昔康溶解度的目的。专利文献CN201910390430.1公开了一种静脉注射给药用的美洛昔康注射液，其包含美洛昔康、潜溶剂和pH调节剂，其中潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂，能够显著提高美洛昔康在液体制剂中的溶解度，以及优异的稳定性。

针对以上技术现状，开发新的含有美洛昔康的药物组合物，尤其是可用于静脉注射的组合物是有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有美洛昔康的药物组合物，尤其是提供一种含有美洛昔康的非肠道给药的组合物，尤其是该组合物可用于静脉注射，具体发明如下：

本发明提供了一种含有美洛昔康的药物组合物，所述药物组合物包括美洛昔康、复合溶剂和酸性pH调节剂，所述复合溶剂为由高分子化合物、碱性化合物和水溶液组成，所述高分子化合物选自环糊精或合成环糊精及其衍生物。

本发明中，作为实施方案之一，所述碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、三乙胺、二乙醇胺，或它们中的两种或两种以上组合，优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，更优选氢氧化钠。

本发明中，作为实施方案之一，按复合溶剂体积计，所述碱性化合物的浓度为0.01％-1％(w/v，g/ml)，优选0.05％-0.5％(w/v，g/ml)，更优选0.1％-0.2％(w/v，g/ml)。

本发明中，作为实施方案之一，所述高分子化合物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或磺丁基-β-环糊精钠，或它们中的两种或两种以上组合，优选磺丁基-β-环糊精钠。

本发明中，作为实施方案之一，按复合溶剂体积计，所述高分子化合物的浓度为5％-40％(w/v，g/ml)，优选8％-20％(w/v，g/ml)，更优选10％-15％(w/v，g/ml)。

处方中加入磺丁基-β-环糊精钠在稳定性放样过程中有关物质结果明显优于加入其它环糊精的处方。

处方中不加环糊精在稳定性放置过程中原料药析出溶液变浑浊，增加环糊精的用量可提高增溶效果，提高溶液中药物的含量，环糊精溶液浓度为10％-15％(w/v，g/ml)时，药物溶液浓度可达5-10毫克/毫升，环糊精溶液浓度为20％-40％(w/v，g/ml)时，药物溶液浓度可达10-15毫克/毫升。环糊精加入方式影响美洛昔康的溶解，先加入碱性化合物和美洛昔康，再加入环糊精溶解速度较快，先加入环糊精和原料药，再加入碱性化合物溶解时间较长，生产效率低。

本发明中，作为实施方案之一，所述酸性pH调节剂为酸性水溶液，所述酸性pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸，或它们中的两种或两种以上组合，优选枸橼酸。作为示例性的说明，处方中用枸橼酸作为pH调节剂在稳定性放样过程中有关物质结果明显优于加入其它pH调节剂的处方。

本发明中，作为实施方案之一，按复合溶剂体积计，所述酸性pH调节剂的浓度为0.01％-1％(w/v，g/ml)，优选0.05％-0.5％(w/v，g/ml)，更优选0.08％-0.15％(w/v，g/ml)。

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物的pH为6-10，优选7-9，更优选8-9。

美洛昔康为非甾体抗炎药，经研究发现非甾体抗炎药作为COX-1和COX-2抑制剂，研发人员选取含有高分子化合物的碱性水溶液作为本发明的增溶剂，在碱性溶液中美洛昔康的溶解度有了明显提升。美洛昔康溶解度的增强，进一步提高了药物的生物利用度，极大的提高了药物的治疗效果。本发明中碱性增溶剂和pH调节剂的使用，能在提高美洛昔康溶解性的情况下保持稳定性，有效改善了美洛昔康溶液的处方，简化了美洛昔康溶液的制备方法，使美洛昔康溶液在室温搅拌条件下即可完成制备，易于工业化生产。

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物中的水选自注射用水、蒸馏水或纯化水。

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物中美洛昔康的药物浓度为1.0-15.0毫克/毫升，优选2.0-10.0毫克/毫升，更优选5.0-8.0毫克/毫升。

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物进一步由：

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物用于非肠道给药，优选静脉给药。

本发明主要用于静脉给药，与其他给药途径相比，静脉内途径是将药物递送至目标部位的最快方式，同时也是最高效精确的途径，然而，与这种给药途径相关的不良反应对患者来说可能是有害的或会引起不适。非生理渗透压、粘度或药物溶液的pH是引起血管中炎症和组织变化的机制，导致处于这种治疗下的患者的不适感，本发明旨在提高美洛昔康溶解度的前提下，降低美洛昔康静脉给药时的副作用。

注射部位处的疼痛和刺激可能与制剂溶媒有关，特别是具有高渗透压的制剂溶媒，本发明中不使用有机溶剂，仅使用水作为制剂溶媒，同时本发明制剂极大的降低了活性物质对pH的依赖度，有效降低了注射时的疼痛刺激，同时本发明制剂处方辅料简单、安全，极大的降低了本发明的制剂的副作用。

本发明中，作为实施方案之一，所述药物组合物为注射液或冻干粉的制剂形式，pH值为6～9，优选7-9，更优选8-9。

本发明中，作为实施方案之一，所述注射液用于静脉给药；或将冻干粉形式的组合物复溶后进行静脉给药，所述复溶剂选自注射用水、生理盐水、葡萄糖等适合注射的复溶液。

本发明中，作为实施方案之一，所述冻干粉形式的组合物进一步由冻干稳定剂组成，所述冻干稳定剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖或糊精。

本发明中，作为实施方案之一，所述组合物经灭菌处理，灭菌后产品的重量不发生任何变化，所述组合物通过高压灭菌或者过滤灭菌，优选高压灭菌，其中灭菌的温度为100℃-150℃，优选灭菌温度为110℃-130℃。

本发明制剂可在惰性气体下密封，可在最终容器中灭菌的水性液态制剂用的各种市售材料均可用作本发明制剂的包装材料，该材料包含安瓿或西林瓶，尤其是西林瓶，配合橡胶塞及铝盖。

本发明中，作为实施方案之一，所述组合物的水性液态形式在惰性气体下密封，并在最终容器中灭菌，所述最终容器包含安瓿或西林瓶，优选西林瓶，配合橡胶塞及铝盖。

本发明还提供了前述药物组合物的制备方法，所述制备方法包括先向水中加入碱性化合物和美洛昔康，再加入高分子化合物；或先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康；或将美洛昔康、碱性化合物和高分子化合物一起加入水中。其中，先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康的制备工艺溶解速度更快，效果更好。

本发明的制备方法中，作为实施方案之一，所述制备方法进一步包括：称取处方量的美洛昔康、碱性化合物以及高分子化合物，先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康，搅拌溶解形成澄清溶液，用酸性pH调节剂调节pH至6-9、优选7-9、更优选8-9，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液。

本发明的制备方法中，作为实施方案之一，所述高分子化合物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或磺丁基-β-环糊精钠中的一种或多种，优选磺丁基-β-环糊精钠。

本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的应用，如腹部手术、骨科手术等术后镇痛，以及其他类型的成人中至重度疼痛。

技术效果

本发明的重点是解决难溶性药物的溶解度及溶液稳定性问题，并以药理研究表征药效。以全球范围内上市品Anjeso(美洛昔康纳米混悬注射液)为参比制剂进行药效学对比，结果表明本发明的制剂药效更高或者是在相同药效下本发明制剂的药物暴露量更低、安全性更高。为术后镇痛等中重度疼痛患者提供了更优的治疗方案。

本发明所述的含有美洛昔康的药物组合物，本发明所述的碱性水溶液能够极大实现对美洛昔康增溶的效果，且能有效提高美洛昔康的稳定性，降低了美洛昔康溶解性对于pH的依赖，使得美洛昔康注射液刺激性极大的减小，患者顺应性提高，更适合临床静脉注射使用；

其次，本发明通过加入环糊精提高药液放置过程中的稳定性，使药液放置过程中保持澄清状态，进一步，通过加入磺丁基-β-环糊精钠和枸橼酸也可提高药液放置过程中的稳定性，使有关物质结果更优。

再次，本发明药物辅料种类少，制备工艺简单，在室温条件下搅拌溶解制备，便于扩大生产，能够有效降低生产成本。同时制备过程中通过优化物料加入顺序，可加快美洛昔康溶解，提高生产效率。

最后，本发明与市售静脉注射途径给药的美洛昔康纳米混悬注射剂相比起效快，疗效好，能快速止痛。与其他静脉注射途径给药的美洛昔康溶液相比，发明中不合有任何有机溶剂，能有效避免药物制剂不良反应的产生，使药物使用更为安全，同时也降低了药物在制备过程中对环境的污染。

附图说明

图1a：实施例3制剂粒径；

图1b：市售品Anjeso粒径；

图2：美洛昔康药效对比考察试验。

具体实施方式

以下实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。

实施例1

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康、氢氧化钠及羟丙基-β-环糊精，溶于水中，形成澄清溶液，用盐酸溶液调节pH至8.6，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为7.38毫克/毫升。

实施例2

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康、氢氧化钠及β-环糊精，溶于水中，形成澄清溶液，用醋酸溶液调节pH至8.3，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为4.56毫克/毫升。

实施例3

配方

制备方法：称取处方量的氢氧化钠及磺丁基-β-环糊精钠，溶于水中，形成澄清溶液，再加入处方量美洛昔康，搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH至7.9，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液。检测溶液药物含量为8.55毫克/毫升。

实施例4

配方

制备方法：称取处方量的氢氧化钠及磺丁基-β-环糊精钠，溶于水中，形成澄清溶液，再加入处方量美洛昔康，搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH至8.1，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液。检测溶液药物含量为14.36毫克/毫升。

实施例5

配方

制备方法：称取处方量的氢氧化钠及磺丁基-β-环糊精钠，溶于水中，形成澄清溶液，再加入处方量美洛昔康，搅拌溶解，用乳酸溶液调节pH至7.6，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液。检测溶液药物含量为5.96毫克/毫升。

实施例6

配方

制备方法：

将处方量的美洛昔康溶于氢氧化钠、碳酸钠和β-环糊精的水溶液中，依据上述配方，将其他赋形剂依次添加到溶液中，使用1M乳酸调节溶液pH达到8.5，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，测溶液药物含量为3.01毫克/毫升。

实施例7

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康、氢氧化钠及β-环糊精，溶于水中，形成澄清溶液，用枸橼酸溶液调节pH至7.9，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为1.12毫克/毫升。

对比例1美洛昔康溶液

配方：

美洛昔康0.050g

氢氧化钠0.020g

注射用水9.546g

制备方法：称取处方量的美洛昔康和氢氧化钠，溶于注射用水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，即得美洛昔康溶液。检测溶液药物含量为5.21毫克/毫升。

药液为碱性溶液，刺激性过强导致无法直接用于注射。

对比例2美洛昔康溶液

配方：

制备方法：称取处方量的美洛昔康和氢氧化钠，溶于注射用水中，形成澄清溶液，用枸橼酸溶液调节pH至8.1，灌装入西林瓶，即得美洛昔康溶液。检测溶液药物含量为5.95毫克/毫升。

药液放置72h后出现轻微混浊，药物析出。

对比例3

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康及β-环糊精，加水搅拌无法溶解，呈混悬状态，加入氢氧化钠后逐渐溶解形成澄清溶液，用枸橼酸溶液调节pH至8.2，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为8.3毫克/毫升。

与实施例2相比，先加入环糊精和原料药，后加入氢氧化钠，美洛昔康溶解时间长。

此外，实施例1、2、6、7中，美洛昔康、环糊精和氢氧化钠一起加入水中搅拌溶解，经过18min溶解完全；而实施例3～5中，先将环糊精和氢氧化钠加入水中，再加入美洛昔康搅拌溶解，经过10min溶解完全，后一种加入方式溶解时间更短，生产效率更高。

对比例4美洛昔康溶液

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康和碳酸钠，溶于水中，形成澄清溶液，用乳酸溶液调节pH至7.4，灌装入西林瓶，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为7.21毫克/毫升。

药液放置72h后出现轻微混浊，药物析出。

对比例5

配方

美洛昔康 0.025g

甘氨酸 0.022g

注射用水 4.915g

制备方法：称取处方量的美洛昔康、甘氨酸溶于水中，形成溶液，灌装西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.08毫克/毫升。

药液放置72h后出现轻微混浊，药物析出。

对比例6

配方

制备方法：称取处方量的美洛昔康、PEG400溶于水中，形成溶液，用氢氧化钠/枸橼酸调节pH至8.2，灌装西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为9.88毫克/毫升。

实验例1美洛昔康注射液的稳定性试验

A、将实施例1、2、3、5和对比实施例2、3中所制备的样品制剂放在温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下放置3个月、6个月及12个月，测定药品浓度的变化，其结果如下表所示：

表1美洛昔康注射液稳定性试验(含量)

表2美洛昔康注射液稳定性试验(有关物质)

由表1可知，本发明的制剂溶液药物浓度有了明显增强，同时经灭菌处理后，经过长期稳定性试验放置后均能保持良好的药物浓度，制剂更为稳定，不仅有助于药物贮存，同时保证了用药安全。处方中不加环糊精药物溶解后在稳定性放置过程中原料药析出溶液变浑浊，先加入环糊精和原料药，后加入氢氧化钠溶解时间较长，生产效率低，同时增加环糊精的用量可以提高增溶效果，提高溶液中药物的含量。

在上述实施例制备过程中意外的发现实施例3溶解速率快且药液稳定，说明碱性高分子溶液可实现快速溶解且稳定药液的作用。

由表2可知，处方中加入磺丁基-β-环糊精钠的处方在稳定性放样过程中有关物质结果明显优于加入其它环糊精的处方，处方中用枸橼酸作为pH调节剂在稳定性放样过程中有关物质结果明显优于加入其它酸性pH调节剂的处方。

B、将实施例3、对比实施例6和对照药Anjeso放置于温度60℃±2℃的条件下放置0、5、10、30天，检测有关物质，考察结果如下表所示。

表3高温条件稳定性试验结果(有关物质)

有关物质考察结果表明本发明制剂溶液稳定性良好，在高温条件下杂质涨幅优于对比实施例6配方制剂。由此可推算本品效期优于对比实施例6配方制剂。

实验例2美洛昔康冻干制剂的稳定试验

将实施例1、2、3、5和对比实施例3中所制备的样品进行冻干考察，冻干后产品呈均匀疏松的饼，放在温度25℃±2℃，相对湿度45％±5％的条件下放置3个月、6个月及12个月，用水进行复溶，测定复溶后的药品浓度，其结果如表4所示：

表4.美洛昔康冻干产品的稳定性试验

由表4结果显示，本发明制剂经冻干工艺处理后，产品形状稳定，复溶后产品溶解性良好，未发现不溶性物质产生，药物浓度基本保持不变，经稳定性考察，其结果显示冻干后产品浓度能保持良好的药物浓度，且能稳定保存。

实验例3美洛昔康的粒径对比试验

将实施例3中所制备的样品与市售品Anjeso用马尔文纳米粒径仪进行粒径对比研究考察，其结果如图1a，1b所示。

由图1a，1b结果显示，本发明制剂与市售品Anjeso粒径对比，本发明制剂粒径明显小于Anjeso的粒径，在静脉注射后能够更快吸收起效。

实验例4美洛昔康的药效对比试验

将实施例3中所制备的样品与市售品Anjeso用比格犬进行药效对比研究考察，在犬大腿内侧进行手术切口，建立切口痛模型，使痛阈值降低。术后第2天，通过静脉注射给予自制样品和Anjeso，分别于造模前、造模后给药前、给药后15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr、12hr、24hr对动物的缩爪压力值进行测试。结果如图2所示。结果显示，0.1、0.3、1mg/kg自制美洛昔康注射液均可升高切口痛模型犬的缩爪压力值变化率，镇痛作用均呈剂量依赖性和时间依赖性，且在给药后0.25h即可起效，4h达峰，镇痛作用可持续至12h；在达峰时间点，缩爪压力值变化率呈现出自制品1.0mg/kg组＞自制品0.3mg/kg组＞自制品0.1mg/kg组＞Anjeso组0.3mg/kg组＞模型组的趋势。

综上，图2结果表明，对于本发明制剂与市售品Anjeso在比格犬中用药后的缩爪压力值变化率，本发明制剂的药效作用在各时间点均明显高于Anjeso，表明本发明用药后能够起效更快，且有更好的治疗效果。这可能与本品进入体内后能够更快地从药物中释放，随血液循环到达作用部位，从而发挥镇痛作用有关。

Claims (23)

1.一种含有美洛昔康的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括美洛昔康、复合溶剂和酸性pH调节剂，所述复合溶剂由高分子化合物、碱性化合物和水溶液组成，所述高分子化合物选自环糊精或合成环糊精及其衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、三乙胺、二乙醇胺，或它们中的两种或两种以上组合，优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，更优选氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按复合溶剂体积计，所述碱性化合物的浓度为0.01％-1％(w/v，g/ml)，优选0.05％-0.5％(w/v，g/m1)，更优选0.1％-0.2％(w/v，g/m1)。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高分子化合物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或磺丁基-β-环糊精钠，或它们中的两种或两种以上组合，优选磺丁基-β-环糊精钠。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按复合溶剂体积计，所述高分子化合物的浓度为5％-40％(w/v，g/m1)，优选8％-20％(w/v，g/ml)，更优选10％-15％(w/v，g/m1)。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述酸性pH调节剂为酸性水溶液，所述酸性pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸，或它们中的两种或两种以上组合，优选枸橼酸。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按复合溶剂体积计，所述酸性pH调节剂的浓度为0.01％-1％(w/v，g/ml)，优选0.05％-0.5％(w/v，g/ml)，更优选0.08％-0.15％(w/v，g/ml)。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH为6-10，优选7-9，更优选8-9。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的水选自注射用水、蒸馏水或纯化水。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中美洛昔康的药物浓度为1.0-15.0毫克/毫升，优选2.0-10.0毫克/毫升，更优选5.0-8.0毫克/毫升。

11.根据权利要求1-10任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步由：

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于非肠道给药，优选静脉给药。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射液或冻干粉的制剂形式，pH值为6～9，优选7-9，更优选8-9。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液用于静脉给药；或将冻干粉形式的组合物复溶后进行静脉给药，所述复溶剂选自注射用水、生理盐水、葡萄糖等适合注射的复溶液。

15.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉形式的组合物进一步由冻干稳定剂组成，所述冻干稳定剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖或糊精。

16.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过高压灭菌或者过滤灭菌，优选高压灭菌，其中灭菌的温度为100℃-150℃，优选灭菌温度为110℃-130℃。

17.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的水性液态形式在惰性气体下密封，并在最终容器中灭菌，所述最终容器包含安瓿或西林瓶，优选西林瓶，配合橡胶塞及铝盖。

18.根据权利要求1～17任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括先向水中加入碱性化合物和美洛昔康，再加入高分子化合物；或先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康；或将美洛昔康、碱性化合物和高分子化合物一起加入水中；优选先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括：称取处方量的美洛昔康、碱性化合物以及高分子化合物，先向水中加入碱性化合物和高分子化合物，再加入美洛昔康，搅拌溶解形成澄清溶液，用pH调节剂调节pH至6-9、优选7-9、更优选8-9，灌装入西林瓶，灭菌后即得美洛昔康溶液。

20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述高分子化合物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或磺丁基-β-环糊精钠中的一种或多种，优选磺丁基-β-环糊精钠。

21.权利要求1～17任一所述的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的应用。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物组合物在制备术后镇痛以及治疗其他类型的成人中至重度疼痛的药物中的应用。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述术后镇痛包括腹部手术或骨科手术的术后镇痛。