CN101366701A - N，n-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种N，N－二甲基甘氨酸－2，6－二异丙基苯酯盐类注射剂，所述注射剂包括以下原料：N，N－二甲基甘氨酸－2，6－二异丙基苯酯盐、pH调节剂、等渗调节剂和药用环糊精α－环糊精、β－环糊精或γ－环糊精；其中N，N－二甲基甘氨酸－2，6－二异丙基苯酯盐折合为异丙酚计，单剂量规格为10mg－1000mg；pH值在2.5－7范围内；等渗调节剂用量根据配制注射液时，调节溶液渗透压至人体正常体液渗透压范围280～310mmol/L而定；所述辅料用量为N，N－二甲基甘氨酸－2，6－二异丙基苯酯盐重量的5～10000％。本发明通过加入药用的可降低刺激性的辅料，既消除2，6－二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，又避免对血管的刺激性。
Description
技术领域
本发明涉及N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，包括冻干粉针和无菌粉针及其制备方法。
背景技术
2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持，现为医院常用麻醉剂。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床。乳剂具有一系列的缺点，如物理稳定性差；由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；注射引起疼痛；在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；乳剂难于灭菌；引起心脏方面毒副作用等，因此限制了2，6-二异丙基苯酚的使用(Propofol and bradycardia：causation，frequency and severity.BritishJournal of Anaesthesia 1997；78：642；由于赋形剂引起注射疼痛见A potential mechanism ofpropofol-induced pain on injection based on studies using nafamostat mesilate.BritishJournal of Anaesthesia.83：397.1999；由于赋形剂引起潜在高甘油三酯血症见McLeond G，Dick J，Wallis C，et al.Propofol 2％ in critically ill patients：effect on lipids.Crit Care Med1997；25：1975-81.；由于乳剂难于灭菌，引起细菌感染见POSTOPERATIVEINFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF AN INTRAVENOUS ANESTHETIC，PROPOFOL.N Engl J Med 1995；333：147-54.；由于水包油型质粒过大引起潜在的肺栓塞见POSTOPERATIVE INFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF ANINTRAVENOUS ANESTHETIC，PROPOFOL.N Engl J Med 1995；333：147-54.；由于赋形剂引起过敏反应见Propofol-Induced Anaphylactoid Reaction During Anesthesia forCardiac Surgery。Journal of Cardiothoracicand VascularAnesthesia，Vol 14，No 2(April)，2000：pp 200-201；由于高酯赋形剂引起儿童异丙酚灌输综合征见Propofol-infusionsyndrome in shildren.The LANCET.VOL353.1999，1117；有关上述问题的综述：1.BrysonHM，Fulton BR，Faulds D.Propofol：an update of its use in anaesthesia and conscioussedation.Drugs 1995；50：513-59.；2.Langly MS，Heel RC.Propofol：a review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anaesthetic.Drugs 1998；33：334-72.；3.Rees DC，Hill DR.Drugs in anesthetic practice.In：Bristol JA，ed.Annual reports in medicinal chemistry.Vol 31.San Diego：Academic Press，1996：41-50.；4.Sneyd JR.Excitatory events associated with propofol anaesthesia：a review.J R Soc Med1992；85：288-91.；5.Barrientos-Vega R，Sanchez-Soria MM，Morales-Gracia C，et al.Pharmacoeconomic assessment of propofol 2％ used for prolonged sedation.Crit Care Med2001；29：317-22.；6.D ollery，C.，1991.Propofol.In：Dollery，C.(Ed.).Therapeutics Drugs，Vol.2.Churchill Livingstone，London，pp.269-271.)
国外许多药物化学家，多年来力图通过修饰丙泊酚的化学结构，改变其水溶性，以降低副作用。将这些工作概括起来，可分为两类：一，丙泊酚的磷酸酯类；二，丙泊酚的氨基酸酯类。
丙泊酚的磷酸酯类衍生物为fospropofol，其结构和体内可能代谢如下：
由于分子中有缩甲醛，因此在体内释放出产生麻醉作用的丙泊酚时，也会释放出毒性很大的甲醛。
1998年，G.Trapani等发表了一系列丙泊酚氨基酸酯类衍生物，由于所发表衍生物形成的酯键周围位阻较大，在体内难于分解，因而不能作为前药用于临床(李勤耕等，丙泊酚氨基酸酯类水溶性化合物的动物体内麻醉作用研究，2006，未发表)。
2006年，重庆医科大学医药研究所申请了中国发明专利“麻醉药2，6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法”(CN1907954)。其中N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐不但具有很好的水溶性，而且具有与丙泊酚等效的体内麻醉作用。其体内代谢实验表明，该化合物经静脉注射后，可立即分解释放出丙泊酚。但是，利用N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐类注射剂进行血管刺激性实验时，发现有强烈的刺激性作用，限制了该类注射剂的应用。为此，我们在N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐类注射剂中添加了药用辅料来减少和降低药物刺激性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无血管刺激性或血管刺激性小，以N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐为主药制成的注射剂，包括冻干粉针和无菌粉针及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐类注射剂，包括冻干粉针和无菌粉针及其制备方法，所述的注射剂的剂型包括冻干粉针和无菌粉针。所述注射剂包括以下原料：N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐、pH调节剂、等渗调节剂和药用的可降低刺激性的辅料；其中N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐折合为异丙酚计，单剂量规格为10mg—1000mg；pH调节剂的用量根据配制注射液时溶液的pH值确定，即注射液的pH值在2.5-7范围内；等渗调节剂用量根据配制注射液时，调节溶液渗透压至人体正常体液渗透压范围280～310mmol/L而定；所述辅料用量为N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐重量的5～10000％。
药剂学上可接受的、能降低刺激性的辅料-可供药用的环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精和γ-环糊精，其中优选的是羟丙基—β—环糊精，最优选的是2-羟丙基—β—环糊精。
所述N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐为盐酸、磷酸或硫酸这类可作为药用的无机酸与N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯成的盐；或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这类可作为药用的有机酸与N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯成的盐。
所述冻干粉针的制备方法为：取处方量的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐，加适量注射用水溶解，搅拌下将处方量的pH调节剂[如柠檬酸钠(SodiumCitrate·2H2O)]、适量的等渗调节剂，如氯化钠或葡萄糖等加入到溶液中，然后加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，再加入上述注射用水量10％的乙醇搅拌0.5小时以上，用微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，冷冻干燥，压塞，轧盖，临用时用无菌注射用水或适宜溶剂溶解。
所述的无菌粉针的制备方法为：取处方量的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐，溶解于适量注射用水中，然后在搅拌下加入pH调节剂[如柠檬酸钠(SodiumCitrate·2H2O)]和适量的等渗调节剂，如氯化钠或葡萄糖等，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌0.5小时以上，加适量活性炭，过滤脱炭，无菌过滤，用有机溶媒结晶法，或冷冻干燥法，或喷雾干燥法制得无菌粉末，分装，压塞，轧盖，临用时用无菌注射用水或适宜溶剂溶解。
以下通过刺激性试验来证明本注射剂的无血管刺激性或血管刺激性小：
取2，6-二异丙基苯酚N，N-二甲氨基乙酸酯盐酸盐冻干粉针和无菌粉针各一支，分别加入注射用水，配成10/ml的溶液，振摇溶解；取成年家兔两只，用兔耳静脉血管进行刺激性试验。
取冻干粉针和无菌粉针溶液各1ml，兔左耳缘静脉给药，现象及结果如下：冻干粉针：注射时未见挣扎，血管立即回血变正常，24小时后注射部位微肿，48小时后，注射部位消肿，其它正常，6天后均为正常。
无菌粉末：注射时剧烈挣扎，注射0.1ml后，兔子情绪非常安静。2小时后观察，注射部位左耳局部有肿的现象，血管色较正常深。26小时后观察，注射部位上方正常，48小时后观察，耳缘及耳根部肿胀消退，血管色泽趋于正常，6天后均为正常。
常规其他注射剂常采用调节渗透压、pH值、增加助溶剂、降低药物浓度或者改变剂型等方法来降低注射剂刺激性，但是N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂调节其渗透压、pH值或加入吐温等助溶剂，动物实验证明其刺激性并无明显改善。，而改变其剂型为乳剂显然不如其水溶性注射剂方便。本发明通过加入药用的可降低刺激性的辅料--可供药用的环糊精，同时调节其渗透压和pH值，制备而得的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯各种水溶性盐的注射剂，包括冻干粉针和无菌粉针，动物实验证明其刺激性大大降低。一方面，既消除了2，6-二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，另一方面又避免了N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯各种水溶性盐对血管的刺激性，本发明提供的产品水溶性好，无刺激性，安全性较高，制备工艺简单、安全，产品质量易控。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐酸盐冻干粉针
取N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐酸盐16.9g(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)，以800ml注射用水溶解，搅拌下加入柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)9g，等渗调节剂氯化钠6g，接着依次加入2-羟丙基-β-环糊精5g，乙醇100ml，室温下继续搅拌0.5小时，用0.22μm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用少量水洗涤，合并，定容至1000ml，得pH5.5的无色透明溶液。将上述经无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，适宜的容器中，置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，按每瓶含2，6-二异丙基苯酚10mg分装于管制瓶中，盖塞，轧盖。
实施例2、N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酚酯盐酸盐无菌粉针
取N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐酸盐17.4g(相当于2，6-二异丙基苯酚10.36g)，溶解于1000ml的0.9％氯化钠注射用水中，搅拌下加入9g柠檬酸钠(SodiumCitrate·2H2O)，然后加入2-羟丙基-β-环糊精5g，充分搅拌，调节pH为5.7。加配制量0.05％的活性炭，室温搅拌60分钟，过滤至澄明，定容至1000mL，用0.22μm微孔滤膜无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，按每瓶含2，6-二异丙基苯酚50mg分装于瓶中，压塞，轧盖。
实施例3、N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐酸盐无菌水针剂
取N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐酸盐16.9g(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)，以800ml注射用水溶解，搅拌下加入柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)9g，等渗调节剂氯化钠6g，接着依次加入2-羟丙基-β-环糊精5g，室温下继续搅拌0.5小时，用0.22μm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用少量水洗涤，合并，定容至1000ml，得pH5.5的无色透明溶液。将上述经无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
实施例4：2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、4g维生素C钠、等渗调节剂16g氯化钠，加入4.5g柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)，然后加入2-羟丙基-β-环糊精2.5g，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％苹果酸调节pH为5～7，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制西林瓶中。
实施例5、(2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐冻干粉针
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入(2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、搅拌下加入柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)9g，氯化钠6g，接着依次加入2-羟丙基-β-环糊精5g，室温下继续搅拌0.5小时，用0.22μm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用少量水洗涤，合并，定容至1000ml，得pH5.6的无色透明溶液。将上述经无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，按每瓶含2，6-二异丙基苯酚10mg分装于管制瓶中盖塞，轧盖。
实施例6、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐无菌粉针
取N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚20g)，溶解于1000ml的0.9％氯化钠注射用水中，搅拌下加入18g柠檬酸钠(SodiumCitrate·2H2O)，然后加入2-羟丙基-β-环糊精10g，充分搅拌，盐酸调节pH为5.7。加配制量0.2％的活性炭，室温搅拌60分钟，过滤至澄明，定容至2000mL，用0.22μm微孔滤膜无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，按每瓶含2，6-二异丙基苯酚50mg分装于瓶中，压塞，轧盖。
实施例7、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐无菌水针剂
取N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚15g)，以800ml注射用水溶解，搅拌下加入柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)12g，氯化钠9g，接着依次加入2-羟丙基-β-环糊精8g，室温下继续搅拌0.5小时，用0.22μm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用少量水洗涤，合并，定容至1000ml，用盐酸调pH5.5的无色透明溶液。将上述经无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
实施例8、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐冻干粉针剂
取约占配制体积总量80％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，柠檬酸钠(Sodium Citrate·2H2O)7g，氯化钠5g，接着依次加入2-羟丙基-β-环糊精6g，搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为5～7，另加入赋形剂100g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温1～4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35℃，保持6～10小时；升温至-25℃，保持5～8小时，升温至-15℃，保持5～8小时，升温至-5℃，保持5～8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40℃，保持3～5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。
Claims (9)
1.N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征在于：
所述注射剂包括以下原料：N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐、pH调节剂、等渗调节剂和药用的可降低刺激性的辅料；其中N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐折合为异丙酚计，单剂量规格为10mg—1000mg；pH调节剂的用量根据配制注射液时溶液的pH值确定，pH值在2.5-7范围内；等渗调节剂用量根据配制注射液时，调节溶液渗透压至人体正常体液渗透压范围280～310mmol/L而定；所述辅料用量为N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐重量的5～10000％。
所述降低刺激性辅料采用药用环糊精α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；
所述的注射剂的剂型包括冻干粉针和无菌粉针。
2.根据权利要求1所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征在于：所述N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐为盐酸、磷酸或硫酸这类可作为药用的无机酸与N，N-二甲基甘氨酸-2，6-一二异丙基苯酯成的盐；或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这类可作为药用的有机酸与N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯成的盐。
3.根据权利要求2所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：所述pH调节剂采用权利要求2所述有机酸或无机酸，或者有机酸、无机酸的钠盐，注射剂pH范围控制在3.0—6.5之间。
4.根据权利要求3所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：注射剂pH范围控制在4.0—5.7之间。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：所述的等渗调节剂采用药用的氯化钠或葡萄糖。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：所述的降低刺激性辅料采用羟丙基—β—环糊精，加入量为2-羟丙基—β—环糊精为N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐折合为异丙酚重量的15-100％。
7.根据权利要求6所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：所述的降低刺激性辅料采用2-羟丙基—β—环糊精，加入量为2-羟丙基—β—环糊精为N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯的盐折合为异丙酚重量的25-55％。
8.根据权利要求1、2、3或7之任意一项所述的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂，其特征是：所述冻干粉针制备方法是取处方量的N，N-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐，用注射用水溶解，加入pH调节剂，再加入处方量的药用的可降低刺激性的辅料，搅拌0.5小时以上，冷冻干燥即得。
9.根据权利要求1、2、3或7之任意一项所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类注射剂，其特征是：所述无菌粉针制备方法为取处方量的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐、pH调节剂及药用的可降低刺激性的辅料，溶解于注射用水中，加入活性炭，搅拌0.5小时以上，过滤脱炭，无菌过滤，用有机溶媒结晶法，或冷冻干燥法，或喷雾干燥法制得无菌粉末，分装，压塞，轧盖即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090218 |