BR112014027870B1

BR112014027870B1 - Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção

Info

Publication number: BR112014027870B1
Application number: BR112014027870-9A
Authority: BR
Inventors: Widmann Rudolf
Original assignee: Aop Orphan Pharmaceuticals Gmbh
Priority date: 2012-05-10
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2023-04-25
Also published as: ZA201408149B; SI2846776T1; CN104379134A; JP2015520142A; EP2846776B1; CA2872953C; HRP20200897T1; HK1204265A1; EP2846776A1; DK2846776T3; UA115333C2; BR112014027870A2; EA201491841A1; MA37500B1; JP6220383B2; BR112014027870A8; MX2014013556A; PH12014502494A1; AU2013258031B2; US11963940B2

Abstract

FORMULAÇÃO PARENTERAL DE ESMOLOL E UMA SOLUÇÃO PRONTA PARA USO CONTENDO A FORMULAÇÃO DE ESMOLOL, UM KIT CONTENDO DITA FORMULAÇÃO E SUA PRODUÇÃO. A presente invenção se refere a uma solução para uso no tratamento de pacientes sofrendo de taquicardia, compreendendo um pó liofilizado de cloreto de esmolol puro, em que o referido pó é reconstituído para se obter uma solução i.v. pronta para uso de cloreto de esmolol em uma concentração de 20-100 mg/ml, sendo a dita solução diretamente administrada ao paciente, e, adicionalmente, um método de produção de uma solução i.v. de cloreto de esmolol pronta para uso através de reconstituição de um pó liofilizado de cloreto de esmolol puro com solvente, caracterizado que em tal solvente há um solvente i.v. livre de álcool ou um excipiente tampão, na quantidade necessária para se obter uma solução i.v. pronta para uso em uma concentração de 20-100 mg/ml, e a solução i.v. pronta para uso contendo uma formulação parenteral de 20-100 mg/ml de cloreto de esmolol em um dispositivo de infusão ou consistindo de uma formulação parenteral de 20-100 mg/ml de cloreto de esmolo! puro, API e/ou soro fisiológico, livre de qualquer álcool ou (...).

Description

[001] A invenção se refere a uma formulação parenteral de cloridrato de esmolol para uso no tratamento de pacientes sofrendo de taquicardia, e a uma solução i.v. de alta concentração de cloridrato de esmolol pronta para uso.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Esmolol é um beta-inibidor cardiosseletivo administrado de forma parenteral. A substância ativa é o cloridrato de esmolol (Esmolol HCl, 4-[2-Hidroxi-3-[(1- metiletil)amino]propoxi]cloreto de éster metílico do ácido benzenopropanoico, Número CAS: 81161-17-3), que possui eficácia e tolerabilidade estabelecidas. O Esmolol é indicado para o tratamento de curto prazo de taquicardia supraventricular (exceto para síndromes de pré-excitação), e para o rápido controle da frequência ventricular em pacientes com fibrilação atrial ou flutter atrial em condições perioperatórias, pós- operatórias ou demais circunstâncias em que seja desejável controle de curto prazo da frequência ventricular através de um agente de ação rápida. Também é indicado para taquicardia e hipertensão durante fase perioperatória e taquicardia sinusal não compensatória quando o médico julgar necessária intervenção específica em caso de alta frequência cardíaca. O Esmolol não é indicado para uso em condições crônicas.

[003] Brevibloc® 100 mg / 10 mL (Baxter Deutschland GmbH) tem sido fornecido na forma de uma solução líquida, compreendendo soro fisiológico, acetato de sódio, ácido acético e água para injetáveis (API). O produto é atualmente fornecido na forma de concentrado de 2500 mL / 10 mL, o qual, no entanto, não é adequado para injeção intravenosa (i.v.) direta, necessitando ser previamente diluído para administração, ou como solução diluída utilizando NaCl como diluente (2500 mg/ 250 mL).

[004] De acordo com as informações do produto Brevibloc®, há o risco de toxicidade crônica; estudo de fase pré-clínica indicaram lesões nos vasos sanguíneos e tromboflebite em concentrações de 20 mg/mL, portanto não sendo recomendado o uso em concentrações acima de 10 mg/mL. Por meio de uma administração perivenosa de pelo menos 10 mg/mL, há reações locais na região de injeção.

[005] A formulação de Brevibloc® é preparada de acordo com WO 02/076446 A1 que revela uma formulação compreendendo a substância ativa, um agente tampão, tal como acetato, e um agente de ajuste osmótico, tal como soro fisiológico. Esta formulação é designada como uma solução termoestável, a qual pode ser esterilizada por meio de autoclave.

[006] WO 2008/153582 A1 revela uma formulação de um concentrado de esmolol, o qual compreende a substância ativa em uma concentração de 50 mg/mL e um agente tampão, tal como acetato de sódio e ácido acético. Tal concentrado é comumente diluído antes da infusão a fim de minimizar reações adversas, tal como irritação local de pele na região de infusão.

[007] "ESMOCARO LYO 2500 mg powder for concentrate for solution for infusion", 07 de setembro de 2010, páginas 1-13 (URL: http://db.cbg meb.nl/mri/spc/nih-0779- 003.pdf) e "PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER: ESMOCARO LYO", 09 de novembro de 2010, páginas 1-8 (URL: http://db.cbg meb.nl/mri/pil/nih- 0779-003.pdf) descrevem um esmolol liofilizado, em que a formulação final possui uma concentração de 10 mg/mL.

[008] Embora fosse desejável administrar altas concentrações de cloridrato de esmolol a fim de diminuir o tempo de tratamento, há o risco de reações na região de infusão, incluindo inflamação e endurecimento, como edema, eritema, descoloração da pele, queimadura na região de infusão, tromboflebite, e necrose local da pele proveniente do extravasamento da flebite, efeitos adversos que são normalmente minimizados por meio de administração de formulação diluída.

[009] Normalmente, um concentrado de 2500 mg/ 10 mL de solução pra infusão é determinado para diluição adicional, a fim de se obter uma solução injetável de 100 mg/ 10 mL.

[010] WO 2009/079679 A2 descreve uma solução de Esmolol HCl estável durante armazenamento, compreendendo ciclodextrina como solubilizante farmacêutico para facilitar a diluição do concentrado.

[011] ESMOCARD LYO (Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Áustria) compreende cloridrato de esmolol na forma liofilizada. É fornecido na forma de um pó 2500 mg de concentrado para solução de infusão. O concentrado reconstituído contém 50 mg/mL, e é adicionalmente diluído em concentração de 10 mg/mL.

[012] É objeto da invenção proporcionar uma solução concentrada i.v. de cloridrato de esmolol que pode ser utilizada com segurança no tratamento de pacientes com taquicardia.

RESUMO DA INVENÇÃO

[013] O objeto é resolvido pela matéria em questão conforme reivindicado.

[014] De acordo com a invenção, é provido o uso de uma formulação parenteral de cloridrato de esmolol no tratamento de pacientes sofrendo de taquicardia, compreendendo um pó liofilizado que consiste de cloridrato de esmolol puro, em que o dito pó é reconstituído em uma solução i.v. de cloridrato de esmolol pronta para uso em uma concentração de 20-100 mg/mL, e dita solução i.v. é diretamente administrada sem diluição.

[015] Especificamente, o referido pó é reconstituído em um solvente i.v. livre de álcool ou excipiente tampão. Por exemplo, o referido pó é reconstituído em um solvente aquoso i.v. selecionado a partir do grupo consistindo em água para injetável (API), solução de glicose, solução de Ringer com glicose, soro fisiológico com glicose, soro fisiológico, solução de Ringer com Lactato ou Ringer-Lactato, e Solução de soro fisiológico.

[016] De acordo com uma incorporação específica, o referido pó é reconstituído a fim de se obter uma solução isosmótica i.v.

[017] Preferencialmente, a dita solução i.v. possui um pH de 4,5 a 5,0.

[018] Especificamente, o referido pó, compreendendo, por exemplo, pelo menos 100, pelo menos 250, ou pelo menos 2500 mg de cloridrato de esmolol, é facilmente reconstituído com pelo menos 5 mL ou pelo menos 10 mL, alternativamente com pelo menos 50 mL, em alguns casos com pelo menos 100 mL, pelo menos 250 mL ou pelo menos 500 mL de solvente i.v. O tempo de reconstituição em temperatura ambiente é normalmente curto, o que é uma grande vantagem para o clínico. Dependendo da concentração, do solvente i.v. e do meio de reconstituição, o tempo de reconstituição normalmente varia de 15 segundos a 5 minutos. Como exemplo, o pó liofilizado contendo 2500 mg de cloridrato de esmolol é reconstituído em 50 mL de API dentro de menos 1 minuto, normalmente dentro de menos de 30 segundos, na maioria dos casos imediatamente, ou seja, dentro de 15 segundos de agitação leve em temperatura ambiente.

[019] É preferido que a dita concentração de cloridrato de esmolol seja de pelo menos 50 mg/mL.

[020] A dita solução i.v. é especificamente administrada por infusão ou infusão contínua.

[021] Particularmente, a dita solução i.v. é administrada como infusão de manutenção, por exemplo, em uma dose de pelo menos 25 μg/kg/minuto, opcionalmente após uma infusão inicial, por exemplo, em uma dose de pelo menos 300 μg/kg/minuto. Iniciar com a infusão de manutenção também é possível.

[022] A dita infusão inicial pode ser especificamente de uma dose de pelo menos 300 μg/kg/minuto, preferencialmente maior que 300 μg/kg/minuto, tal como de pelo menos 400 ou pelo menos 500 μg/kg/minuto.

[023] A dita infusão de manutenção pode ser especificamente de uma dose de pelo menos 25 μg/kg/minuto, preferencialmente de pelo menos 50 μg/kg/minuto, ou de pelo menos 100 μg/kg/minuto, tal como de pelo menos 200, pelo menos 300, normalmente variando entre 100 e 300, em alguns casos chegando até 500 μg/kg/minuto.

[024] Para o tratamento de curto prazo, por exemplo, o tempo de infusão da infusão inicial é de normalmente menos de 60 minutos, em alguns casos maior, tal como de menos de 120 minutos ou menos de 180 minutos.

[025] A dose de manutenção da dita solução i.v. é normalmente administrada durante um período maior, tal como um tempo de infusão de pelo menos 60 minutos, ou de pelo menos 2, 3, 4, 5 ou 6 horas, em alguns casos de pelo menos 12 ou pelo menos 24 horas.

[026] Em casos específicos, o tratamento de curto prazo de dose alta é preferido em casos de diminuição de pressão sanguínea durante dissecção aórtica ou em hipotensão controlada a fim de evitar perda de sangue em cirurgias de ouvido / nariz/ garganta.

[027] A solução i.v. pode ser, de acordo com a invenção, favoravelmente administrada por via intravenosa em pacientes nos quais podem ser administrados pequenos volumes. Especificamente, é possível o tratamento de pacientes também sofrendo de descompensação cardíaca e/ou hiper-hidratação e/ou descompensação renal e/ou hipernatremia e/ou acidose hiperclorêmica.

[028] A dita solução i.v. é, especificamente, tecidual e localmente tolerante na região de infusão. Particularmente, é administrada a pacientes de uma maneira que não cause irritação venosa ou necrose da pele. Portanto, o uso específico da formulação é, de acordo com a invenção, indicado para prevenir irritação venosa local ou necrose da pele na região da infusão.

[029] De acordo com uma incorporação específica, será tratado de acordo com a invenção um paciente: a) sofrendo de qualquer tipo de taquicardia aguda, dentre taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular ou hipertensão e taquicardia sinusal não compensatória, fibrilação atrial, flutter atrial em condições perioperatórias, pós- operatórias ou demais circunstâncias em que seja desejável controle de curto prazo da frequência ventricular através de um agente de ação rápida, ou b) necessitando de diminuição da pressão sanguínea durante dissecção aórtica ou em hipotensão controlada a fim de evitar perda de sangue em cirurgias de ouvido / nariz/ garganta ou para fins diagnósticos.

[030] De acordo com a invenção, é adicionalmente estabelecido um método de produção de solução i.v. de cloridrato de esmolol pronta para uso através da reconstituição de um pó liofilizado, consistindo de cloridrato de esmolol puro com um solvente, caracterizado em que dito solvente é um solvente i.v. livre de álcool ou um excipiente tampão, em uma quantidade necessária para se obter uma solução i.v. pronta para uso em uma concentração de 20-100 mg/mL.

[031] De acordo com um aspecto específico da invenção, é fornecida uma solução i.v. pronta para uso contendo uma formulação parenteral de 20-100 mg/mLde cloridrato de esmolol puro em um dispositivo de infusão. Especificamente, a dita solução i.v. é pronta para uso sem diluição adicional.

[032] De acordo com outro aspecto específico da invenção, é fornecida uma solução i.v. pronta para uso compreendendo, ou consistindo de, uma formulação parenteral de 20-100 mg/mL de cloridrato de esmolol puro, API e/ou soro fisiológico, especificamente uma formulação livre de qualquer álcool ou excipientes adicionais, tais como excipientes tampão.

[033] Especificamente, a solução i.v. consiste em cloridrato de esmolol puro, API e, opcionalmente, soro fisiológico.

[034] De acordo com a invenção, é adicionalmente fornecido um kit ou conjunto de partes para a preparação de uma formulação parenteral conforme a invenção, compreendendo os seguintes componentes: c) um pó liofilizado consistindo em cloridrato de esmolol puro, e d) API ou soro fisiológico.

[035] O componente a) consiste, especificamente, em 2500 mg de pó em um frasco de 50 mL.

[036] O kit, opcionalmente, compreende um dispositivo de infusão adicional adequado à infusão i.v.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[037] Os termos específicos conforme utilizados nas especificações possuem os seguintes significados.

[038] O termo “solução i.v.”, conforme utilizado na presente, significará uma solução aquosa adequada para administração direta na circulação venosa de um indivíduo, empregando-se um dispositivo de infusão, por exemplo, através de uma seringa, cateter intravenoso ou tubo. A solução i.v., de acordo com a invenção, poderá ser preparada imediatamente através da reconstituição de pó liofilizado, ou, de outro modo, suficientemente antes de sua administração ao indivíduo, especificamente quando estiver estável para armazenamento conforme determinado nos estudos adequados de estabilidade.

[039] Uma solução i.v. isosmótica é compreendida como uma solução contendo a mesma concentração de partículas e, assim, aplicando pressão osmótica igual àquela do sangue. Por exemplo, uma solução de NaCl 0,9 % (soro fisiológico usual) é isosmótica em relação ao sangue. Exemplos adicionais são glicose 5 %, solução de Ringer ou solução de Ringer com Lactato.

[040] Um solvente i.v. é aqui compreendido como um solvente miscível em água para injeção intravenosa. Através da utilização de um meio ou veículo aquoso adequado, como um solvente i.v., a respectiva solução i.v. do princípio ativo cloridrato de esmolol é adequadamente preparada de acordo com a presente invenção. Solventes i.v. adequados são, por exemplo, água para injetável (API), solução de glicose, solução de Ringer com glicose, soro fisiológico com glicose, soro fisiológico, solução de Ringer com Lactato ou Ringer-Lactato e Solução de soro fisiológico. Quando um solvente isosmótico for utilizado para reconstituir um pó liofilizado de cloridrato de esmolol, a solução i.v. resultante será compreendida como sendo uma solução i.v. isosmótica.

[041] O termo “dispositivo de infusão”, conforme utilizado na presente, significará um dispositivo utilizado para administrar uma solução intravenosa, como um recipiente contendo a solução i.v. na forma estéril e opcionalmente equipado com um lacre ou septo, a fim de permitir a descarga estéril da solução i.v. em um cateter. O dispositivo de infusão pode ser adequadamente fornecido na forma de uma bolsa, frasco ou seringa, opcionalmente pré-carregado com o pó liofilizado ou a formulação pronta para uso, contendo aproximadamente o volume de administração, por exemplo, um recipiente de 50 mL, 100 mL, 250 mL ou 500 mL. O dispositivo de infusão pode ser feito de materiais padrão, incluindo plástico ou vidro. O dispositivo ou sistema de infusão pode adicionalmente compreender um cateter adequado, tal como um cateter do tipo borboleta, por exemplo, um cateter com agulha metálica e asas plásticas flexíveis e um tubo curto, o que facilita a colocação e fixação através de uma fita. O dispositivo de infusão pode também ser fornecido para uso com cateter central colocado em uma veia de grande calibre no pescoço (veia jugular interna), tórax (veia subclávia ou veia axilar) ou virilha (veia femoral), por exemplo, conforme utilizado em uma unidade de tratamento intensivo. Normalmente, o dispositivo de infusão conforme utilizado aqui é adequado para o gotejamento de uma solução i.v. em um indivíduo de uma forma controlada a fim de garantir a dosagem correta, por exemplo, através de um tubo plástico inserido diretamente em uma veia.

[042] O termo “tecidual e localmente tolerante” em referência a uma solução i.v., conforme utilizado na presente, significará a formulação que seja tolerante na região da injeção ou infusão, portanto, minimizando os efeitos colaterais, tais como irritações locais da pele ou irritações venosas ou perivenosas, incluindo reações inflamatórias na região da infusão. Especificamente, a solução i.v. tecidual e localmente tolerante possui um perfil favorável de reações adversas conforme determinado por estudos pré-clínicos e/ou clínicos. A formulação parenteral, de acordo com a invenção, favoravelmente possui menos reações colaterais que os produtos convencionais, tais como irritação da pele e flebite, particularmente em relação à ausência de aditivos, como, por exemplo, sustâncias orgânicas, tais como etanol ou excipientes tampão.

[043] O termo “formulação parenteral” em referência à formulação de cloridrato de esmolol, conforme utilizado na presente, significará um pó liofilizado que seja reconstituído a fim de se obter a solução i.v., de acordo com a invenção. A formulação é, especificamente, estéril, não pirogênica e livre de material particulado na solução i.v. Especificamente, a formulação parenteral é esterilizada por filtragem antes da liofilização. A formulação parenteral pode ser fornecida na forma do produto liofilizado ou, de outro modo, como um produto combinado, compreendendo o produto liofilizado e o solvente para reconstituição e/ou quaisquer meios adequados à reconstituição do produto.

[044] O termo “cloridrato de esmolol puro”, conforme utilizado na presente, significará cloridrato de esmolol de pelo menos 95 % de pureza, preferivelmente, de pelo menos 98 %, porém, em média mais de 99 % de pureza. A porcentagem de pureza é compreendida aqui como m/m de substância seca.

[045] O pó liofilizado de cloridrato de esmolol puro é especificamente preparado ao se dissolver a substância ativa em API, esterilizado por filtração de 0,22 μm e colocado em frascos. Após a liofilização, os frascos são fechados e lacrados. Na ausência de aditivos, como substâncias orgânicas e excipientes tampão, o pó liofilizado consiste, especificamente, de pelo menos 95 %, preferencialmente, de pelo menos 98 %, porém, em média mais de 99 % de cloridrato de esmolol puro na forma liofilizada, normalmente com conteúdo residual de água de até 2 %, preferencialmente de até 1 %.

[046] O termo “pronto para uso” em referência a uma solução i.v., de acordo com a invenção, conforme utilizado na presente, significará a preparação na forma reconstituída, com concentração e qualidade estandardizadas, pré-carregada em um recipiente de uso único, tais como frascos de vidro, bolsas de infusão ou seringas, sendo pronta para administração ao paciente.

[047] O termo “taquicardia”, conforme utilizado na presente, é compreendido em seu amplo sentido, incluindo todas as condições de doença relacionadas a frequências cardíacas irregulares ou altas, em particular a condições nas quais o coração se contrai em uma frequência maior que 100/minuto em adultos. Aqui, taquicardia se refere, especificamente, à taquicardia que acompanha a anoxia, esta sendo causada pela anemia; insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia; ou choque. A taquicardia age de modo a aumentar a quantidade de oxigênio entregue às células do corpo por meio do aumento da frequência na qual o sangue circula através dos vasos.

[048] O termo “administração direta” em referência a uma solução i.v., conforme utilizado na presente, significará a administração direta, ou seja, sem diluição adicional, mistura prévia com outras substâncias ou, de outro modo, alterando a composição ou formulação da solução i.v. A dita solução i.v. é, normalmente, descarregada diretamente por meio de um dispositivo de infusão e administrada através de um acesso vascular ou através de uma via central.

[049] Portanto, a invenção fornece uma formulação parenteral aperfeiçoada para uso no tratamento de pacientes. Na presente, os termos “indivíduo” e “paciente” são utilizados de forma intercambiável, referindo-se a seres humanos que necessitam de tratamento. E os termos “esmolol” e “cloridrato de esmolol” são utilizados, na presente, também de forma intercambiável.

[050] De acordo com a invenção, a solução i.v. pronta para uso é, especificamente, administrada na forma de infusão contínua, porém, podendo também ser administrada através de uma injeção em bolus ou mais, por exemplo, injeção(ões) i.v. única(s). Com base nas propriedades farmacológicas, o esmolol possui uma ação rápida e curta, por meio da qual a dose pode ser rapidamente ajustada. Após a dose inicial, por exemplo, através de uma infusão inicial da formulação, de acordo com a invenção, a concentração plasmática no estado de equilíbrio normalmente é atingida dentro de 5 minutos. No entanto, o efeito terapêutico é obtido antes da concentração plasmática em equilíbrio. A taxa de infusão pode, então, ser ajustada a fim de se obter o efeito farmacológico desejado.

[051] A formulação, de acordo com a invenção, pode, então, ser empregada em uma dose de manutenção durante o tempo de administração adequado. Um regime de tratamento típico pode iniciar em uma dose de 500 μg/kg/minuto por um 1 minuto, seguida por uma dose de 25-500 μg/kg/minuto de infusão de manutenção, ou ser iniciada utilizando apenas a infusão de manutenção.

[052] Surpreendentemente, descobriu-se que os efeitos colaterais típicos de irritação local de pele e irritação venosa ou reações inflamatórias na região da injeção podem ser evitados ao utilizar a formulação de acordo com a invenção. Como exemplo, a solução i.v. baseada na reconstituição de pó liofilizado em NaCl não causou qualquer rubor, eritema, dor, inflamação, endurecimento, flebite e trombose.

[053] Uma vez que a formulação, de acordo com a invenção, estabelece alta segurança na administração da solução i.v., há mais flexibilidade em relação à dose e regime de tratamento. O médico pode, então, aumentar a dose conforme necessário, sem precisar seguir um esquema rígido, o qual é comumente utilizado para determinar a tolerabilidade individual da solução i.v. in situ durante o tratamento do paciente.

[054] Não obstante a utilização de cloridrato de esmolol puro, de acordo com a invenção, e, especificamente, na ausência de solventes orgânicos, tais como álcool, excipientes tampão ou agentes auxiliares adicionais, a formulação, de acordo com a invenção, e a solução i.v. se mostraram, surpreendente e especificamente, estáveis. Especificamente, a formulação, na forma de pó liofilizado, é estável durante armazenamento em temperatura ambiente por pelo menos 12, preferencialmente pelo menos 24, e mais preferencialmente por pelo menos 36 meses; a estabilidade do produto reconstituído durante o uso, ou seja, da solução i.v., demonstrou-se ser de pelo menos 6 horas, preferencialmente, de pelo menos 12 horas, e mais preferencialmente de pelo menos 24 horas.

[055] Tipicamente, a estabilidade é determinada conforme a porcentagem de cloridrato de esmolol puro, a qual é de pelo menos 95 %, e a ausência de produtos de degradação contaminante do cloridrato de esmolol.

[056] Exemplos específicos referem-se à preparação do pó liofilizado de cloridrato de esmolol puro, a reconstituição para preparar a solução i.v. e o protocolo de uso clínico.

[057] A descrição acima será mais plenamente compreendida relacionada com os exemplos a seguir. Tais exemplos são, todavia, meramente representativos de métodos de práticas de uma ou mais incorporações da presente invenção, e não deverão limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

[058] Os exemplos abaixo ilustram os materiais e os métodos utilizados para preparar e administrar as formulações e soluções i.v., de acordo com a invenção.

[059] Exemplo 1: Preparação do pó liofilizado de cloridrato de esmolol puro

[060] O cloridrato de esmolol puro é adicionado à Água para Injetáveis e a solução é agitada até tornar-se homogênea. O pH é verificado e, se necessário, ajustado em 4,0 a 6,0. A solução final é esterilizada por filtração, colocada em frascos e finalmente liofilizada por um programa de criodessecação definido.

[061] Exemplo 2: Reconstituição do pó liofilizado do Exemplo 1 para o preparo da solução i.v.

[062] O pó liofilizado é reconstituído em 50 mL de agente de reconstituição de modo que tenha uma concentração de produto final de 50 mg/mL. Estão disponíveis dados de estabilidade durante o uso referentes aos agentes de reconstituição mencionados abaixo, apresentando estabilidade de solução reconstituída de até 24 horas em temperatura ambiente: - Solução de NaCl 0,9 % - Solução de glicose 5 % - Solução de Ringer com Lactato - Solução de Glicose 5 % em Ringer - Solução de Glicose 5 % em NaCl 0,9 % - Solução de Ringer-lactato com glicose 5 %

[063] Além disso, estão disponíveis dados de estabilidade durante o uso referentes aos solventes: solução de NaCl 0,9 %, solução de glicose 5 % e Solução de Ringer- lactato em referência a uma concentração de produto final de 10 mg/mL (2500 mg / 250 mL). Todos os três solventes produzem uma estabilidade de solução de produto de até 24 horas em temperatura ambiente.

[064] O pó liofilizado é reconstituído dentro de 15 segundos com 50 mL de Água para Injetáveis.

[065] Estudos referentes ao tempo de reconstituição com menos de 50 mL de volume de reconstituição foram realizados com soluções de glicose 5 % e NaCl 0,9 %.

[066] O tempo de reconstituição em 5 mL de solução de glicose 5 % foi definido em 90 segundos; em 10 mL, o tempo de reconstituição pode ser reduzido para 60 segundos.

[067] O tempo de reconstituição em 5 mL de solução de NaCl 0,9 % foi definido em 75 segundos; em 10 mL, o tempo de reconstituição pode ser reduzido para 50 segundos.

[068] Exemplo 3: Administração de uma solução reconstituída do Exemplo 2

[069] A solução reconstituída foi aplicada por via intravenosa, utilizando uma veia superficial de grande calibre do braço, em doses entre 25 e 300 μg/kg/minuto até 24 horas sem induzir, na região, dor, vermelhidão, eritema, rubor, tromboflebite ou endurecimento e trombose.

[070] No Relatório Descritivo e Reivindicações a palavra “compreende”, e seus derivados, tem a intenção de ter um significado “de ser inclusivo” e não “de ser exclusivo”, a não ser que o contexto indique ao contrário.

Claims

1. USO DE UM PÓ LIOFILIZADO DE CLORIDRATO DE ESMOLOL PURO EM UMA FORMULAÇÃO PARENTERAL caracterizado por dito pó ser reconstituído em uma solução i.v. de cloridrato de esmolol para preparar um medicamento em uma concentração de 20-100 mg/mL pronto para uso, e sem diluição para tratar taquicardia.

2. USO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pó ser reconstituído em um solvente i.v. selecionado a partir do grupo consistindo em água para injetável (API), solução de glicose, solução de Ringer com glicose, soro fisiológico com glicose, soro fisiológico, solução de Ringer com Lactato ou Ringer- Lactato e Solução de soro fisiológico.

3. USO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela dita solução i.v. possuir pH de 4,5 a 5,0.

4. USO de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pela dita concentração de cloridrato de esmolol ser de pelo menos 50 mg/mL.

5. USO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela dita solução i.v. ser administrada por infusão contínua.

6. USO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela dita solução i.v. ser administrada como infusão de manutenção em uma dose de pelo menos 25 μg/kg/minuto, opcionalmente após uma infusão inicial em uma dose de pelo menos 300 μg/kg/minuto.

7. USO de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela dita solução i.v. ser tecidual e localmente tolerante na região de infusão, prevenindo irritação venosa local ou necrose da pele na região da infusão.

8. USO DE UM PÓ LIOFILIZADO DE CLORIDRATO DE ESMOLOL PURO EM UMA FORMULAÇÃO PARENTERAL caracterizado por dito pó ser reconstituído em uma solução i.v. de cloridrato de esmolol para preparar um medicamento em uma concentração de 20-100 mg/mL pronto para uso, e sem diluição, para tratar qualquer tipo de taquicardia aguda, dentre taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular ou hipertensão e taquicardia sinusal não compensatória, fibrilação atrial, flutter atrial em condições perioperatórias, pós- operatórias e demais circunstâncias em que seja desejável controle de curto prazo da frequência ventricular, diminuição da pressão sanguínea durante dissecção aórtica ou em hipotensão controlada a fim de evitar perda de sangue em cirurgias de ouvido / nariz / garganta ou para fins diagnósticos, ou descompensação cardíaca, hiper-hidratação, descompensação renal, hiperatremia e/ou acidose hiperclorêmica.

9. MÉTODO DE PRODUÇÃO DE SOLUÇÃO DE ESMOLOL, cloreto de esmolol, i.v. pronta para uso caracterizado por ser através da reconstituição de um pó liofilizado, consistindo de cloreto de esmolol puro com solvente, em que em tal solvente há um solvente i.v. livre de álcool ou um excipiente tampão, na quantidade necessária para se obter uma solução i.v. pronta para uso em uma concentração de 20-100 mg/mL.

10. SOLUÇÃO i.v. pronta para uso caracterizada por conter uma formulação parenteral de 20-100 mg/mL de cloreto de esmolol liofilizado reconstituído em um dispositivo de infusão.

11. SOLUÇÃO i.v. pronta para uso caracterizada por compreender uma formulação parenteral de 20-100 mg/mL de cloreto de esmolol liofilizado reconstituído puro, API e/ou soro fisiológico, livre de qualquer álcool ou excipientes tampão.

12. FORMULAÇÃO de acordo com qualquer das reivindicações 10 ou 11, caracterizada por consistir de cloreto de esmolol liofilizado reconstituído puro, API ou, opcionalmente, soro fisiológico.

13. KIT PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO PARENTERAL de acordo com as reivindicações 10 a 12, caracterizado por compreender os seguintes componentes: a) um pó liofilizado consistindo em cloreto de esmolol puro, e b) API ou soro fisiológico, e opcionalmente c) um dispositivo de infusão adequado à administração i.v.

14. KIT de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por 2500 mg do pó estar contido em um frasco de 50 mL.