MX2014013556A - Formulacion parenteral de esmolol. - Google Patents

Abstract

Una formulación parenteral de clorhidrato de esmolol para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de taquicardia que comprende un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro, en donde dicho polvo se reconstituye para obtener una solución i.v. de clorhidrato de esmolol lista para uso a una concentración de 20-100 mg/ml, y dicha solución i.v. se administra directamente al paciente, y además un método de producción de una solución i.v. de clorhidrato de esmolol lista para uso mediante la reconstitución de un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro con un disolvente, caracterizado porque dicho disolvente es un disolvente i.v. carente de alcohol o un excipiente amortiguador, en una cantidad necesaria para obtener una solución i.v. lista para uso a una concentración de 20-100 mg/ml, y una solución i.v. lista para uso que contiene una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol puro en un dispositivo de infusión o que consiste de una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol puro, WFI y/o solución salina, carente de cualquiera de los excipientes de alcohol o de amortiguamiento.

Description

FORMULACIÓN PARENTERAL DE ESMOLOL La invención se refiere a una formulación parenteral de clorhidrato de esmolol para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de taquicardia y una solución i.v. altamente concentrada de clorhidrato de esmolol lista para uso.

ANTECEDENTES Y CAMPO DE LA INVENCIÓN El esmolol es un inhibidor beta cardioselectivo parenteralmente administrado. El principio activo es clorhidrato de esmolol (Esmolol HC1, clorhidrato del éster de metilo del ácido 4- [2-hidroxi-3- [ ( 1-metiletil) amino] propoxi] bencenpropanóico, Número CAS: 81161-17-3) , con eficacia establecida y tolerabilidad. El esmolol está indicado para el tratamiento a corto plazo de la taquicardia supraventricular (a excepción de los síndromes de pre-excitación) , y para el rápido control de la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular en circunstancias perioperatorias, postoperatorias, u otras, en las que es deseable el control a corto plazo de la frecuencia ventricular con un agente de acción corta. También está indicado para taquicardia e hipertensión durante la fase perioperatoria y taquicardia sinusal no compensatoria en la que, a juicio del médico, el ritmo cardíaco rápido requiere una intervención específica. El esmolol no está diseñado para su uso en entornos crónicos.

Brevibloc® 100 mg/10 mi (Baxter Deutschland GmbH) se ha proporcionado en una formulación líquida que comprende solución salina, acetato de sodio, ácido acético y agua para inyección (WFI) . El producto actualmente se proporciona como un concentrado de 2,500 mi/10 mi que, sin embargo, no es adecuado para inyección intravenosa (iv) directa y debe diluirse antes de la administración o como una solución diluida usando NaCl como un agente de dilución (2500 mg/250 mi) .

De acuerdo con la información del producto de Brevibloc® existe el riesgo de toxicidad crónica; los estudios preclínicos han demostrado la lesión del vaso sanguíneo y tromboflebitis a concentraciones de 20 mg/ml, por lo tanto, no se recomienda su uso a concentraciones superiores de 10 mg/mL. Después de la administración perivenosa de al menos 10 mg/ml, hay reacciones locales en el sitio de la inyección.

La formulación Brevibloc® se prepara de acuerdo con el documento O 02/076446 Al, que describe una formulación que comprende la sustancia activa, un agente amortiguador, como el acetato, y un agente de ajuste osmótico, como la solución salina. Esta formulación está diseñada como una solución termoestable, la cual se puede esterilizar en autoclave.

El documento WO 2008/153582 Al describe una formulación concentrada de esmolol, que comprende la sustancia activa a una concentración de 50 mg/mL y un agente amortiguador, como el acetato de sodio y el ácido acético. Dicho concentrado normalmente se diluye antes de la infusión, a fin de minimizar las reacciones adversas, como la irritación local de la piel en el sitio de infusión .

"ESMOCARO LYO 2500 mg polvo para solución concentrada para perfusión", 7 de septiembre de 2010, páginas 1-13 (URL: http : //db . cbg meb . nl/mri/spc/nih-0779-003.pdf) y " FICHA TÉCNICA: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO: ESMOCARO LYO", 9 de noviembre de 2010, páginas 1-8 (URL: http : //db . cbg meb . nl/mri/pil/nih-0779-003.pdf) describe un esmolol Lyo en el que la formulación final tiene una concentración de 10 mg/mL.

Aunque seria deseable administrar altas concentraciones de clorhidrato de esmolol para acortar el tiempo de tratamiento, existe el riesgo de reacciones en el sitio de infusión que incluyen inflamación e induración, como el edema, eritema, decoloración de la piel, ardor en el sitio de infusión, tromboflebitis, y necrosis local de la piel por flebitis y extravasación, dichos efectos secundarios comúnmente se minimizan mediante la administración de la formulación diluida.

Típicamente se proporciona un concentrado de 2500 mg/10 mi para solución de infusión, para su posterior dilución hasta obtener una solución de 100 mg/10 mi para inyección .

El documento WO 2009/079679 A2 describe una solución de esmolol HC1 estable al almacenamiento que comprende ciclodextrina como solubilizante farmacéutico para facilitar la dilución de un concentrado.

ESMOCARD LYO (Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Austria) comprende clorhidrato de esmolol en forma liofilizada. Éste se provee como 2500 mg en polvo de concentrado para solución para perfusión. El concentrado reconstituido que contiene 50 mg/ml, se diluye adicionalmente hasta una concentración de 10 mg/mL.

Es el objeto de la invención proporcionar una solución i.v. concentrada de clorhidrato de esmolol que se pueda utilizar de forma segura para el tratamiento de pacientes con taquicardia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto se resuelve por la materia de estudio como se reivindica.

De conformidad con la invención, se proporciona una formulación parenteral de clorhidrato de esmolol para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de taquicardia que comprende un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro, en el que dicho polvo se reconstituye para obtener una solución i.v. de clorhidrato de esmolol lista para uso a una concentración de 20-100 mg/ml, y dicha solución i.v. se administra directamente al paciente .

Específicamente, dicho polvo se reconstituye en un disolvente i.v. carente de alcohol o un excipiente amortiguador. Por ejemplo, dicho polvo se reconstituye en un disolvente i.v. acuoso seleccionado del grupo que consiste de agua para inyección (WFI), solución de glucosa, glucosa y solución de Ringer, glucosa y solución salina, solución salina, solución Ringer lactato o Ringer lactato y solución salina.

De conformidad con una modalidad específica, dicho polvo se reconstituye para obtener una solución i.v. iso-osmótica .

Preferiblemente, dicha solución i.v. tiene un pH de 4.5 a 5.0.

Específicamente, dicho polvo, que comprende, por ejemplo, al menos 100, al menos 250, o al menos 2500 mg de clorhidrato de esmolol, se reconstituye fácilmente con al menos 5 mi, o por lo menos 10 mi, alternativamente al menos 50 mi, en algunos casos al menos 100 mi, al menos 250 mi o al menos 500 mi, del disolvente i.v. El tiempo de reconstitución a temperatura ambiente generalmente es corto, lo cual es una gran ventaja para el médico clínico. Dependiendo de la concentración, del disolvente i.v. y de los medios para reconstitución, el tiempo de reconstitución típicamente es de 15 segundos a 5 minutos. Como un ejemplo, el polvo liofilizado que contiene 2500 mg de clorhidrato de esmolol se reconstituye en 50 mi de WFI en menos de 1 minuto, típicamente en menos de 30 segundos, en la mayoría de los casos inmediatamente, es decir, en 15 segundos mediante una ligera agitación a temperatura ambiente.

Se prefiere que dicha concentración de clorhidrato de esmolol sea de al menos 50 mg/mL.

Dicha solución i.v. se administra específicamente como infusión o infusión continua.

En particular, dicha solución i.v. se administra como infusión de mantenimiento, por ejemplo, a una dosis de al menos 25 µg/k:g/min, opcionalmente después de una infusión inicial, por ejemplo, a una dosis de al menos 300 µg/kg/min. También es posible un comienzo con la infusión de mantenimiento.

Dicha infusión inicial puede ser específicamente a una dosis de al menos 300 µg/kg/min, preferiblemente más de 300 µg/k:g/min, tal como al menos 400 o al menos 500 µ?/]?/???? .

Dicha infusión de mantenimiento puede ser específicamente a una dosis de al menos 25 µ?/???/????, preferiblemente al menos 50 µg/kg/min, o al menos 100 µ9/]<:9/?????, tal como al menos 200, al menos 300, típicamente dentro del intervalo de 100 a 300, en algunos casos de hasta 500 µg/kg min.

Para el tratamiento a corto plazo, por ejemplo, la infusión inicial, el tiempo de infusión típicamente es menor de 60 min, en algunos casos más largo, tal como menos de 120 min o menos de 180 min.

La dosis de mantenimiento de dicha solución i.v. típicamente se administra durante un período de tiempo más largo, tal como un tiempo de infusión de al menos 60 min, o al menos 2h, 3h, 4h, 5h o 6h, en algunos casos al menos 12 o al menos 24 horas.

En casos específicos, se prefiere el tratamiento con alta dosis a corto plazo en los casos de presión arterial que baja durante la disección aórtica o para la hipotensión controlada para evitar la pérdida de sangre en la cirugía de oído/nariz/garganta.

La solución i.v. de conformidad con la invención se puede administrar por vía intravenosa de forma ventajosa a los pacientes a los que solamente podría darse un pequeño volumen. Específicamente, es posible el tratamiento de pacientes que también sufren de descompensación cardiaca y/o hiperhidratación y/o descompensación renal y/o hipernatremia y/o acidosis hiperclorémica y/o hiperhidratación.

Dicha solución i.v. es específicamente tolerada por el tejido local en el sitio de infusión. En particular, se administra a un paciente de una manera que no causa irritación venosa o necrosis de la piel. Por lo tanto, el uso específico de la formulación de conformidad con la invención es para la prevención de la irritación venosa local o necrosis de la piel en el sitio de infusión.

De conformidad con una modalidad específica, un paciente es tratado de conformidad con la invención, el cual a. sufre de cualquiera de taquicardia aguda seleccionada de taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular o hipertensión y taquicardia sinusal no compensatoria, fibrilación auricular, aleteo auricular en circunstancias perioperatorias, postoperatorias, u otras en las que es deseable el control a corto plazo de la frecuencia ventricular, o b. necesita disminuir la presión sanguínea durante la disección aórtica o controlar la hipotensión para evitar la pérdida de sangre en la cirugía de oreja/nariz/garganta o para fines diagnósticos.

De conformidad con la invención, se proporciona además un método para producir una solución i.v. de clorhidrato de esmolol lista para uso mediante la reconstitución de un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro con un disolvente, caracterizado porque dicho disolvente es un disolvente i.v. carente de alcohol o un excipiente amortiguador, en una cantidad necesaria para obtener una solución i.v. a una concentración de 20-100 mg/ml lista para uso.

De conformidad con un aspecto específico de la invención, se proporciona una solución i.v. lista para uso que contiene una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol puro en un dispositivo de infusión. Dicha solución i.v. está específicamente lista para uso sin dilución adicional.

De conformidad con otro aspecto específico de la invención, se proporciona una solución i.v. lista para uso que comprende o que consiste de una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol puro, FI y/o solución salina, específicamente una formulación carente de cualquier alcohol o excipientes adicionales, tales como excipientes de amortiguamiento.

Específicamente, la solución i.v. consiste de clorhidrato de esmolol puro, FI y solución salina opcionalmente .

De conformidad con la invención, se proporciona además un kit o conjunto de piezas para la preparación de una formulación parenteral de conformidad con la invención, que comprende los componentes a) un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro, y b) WFI o solución salina.

El componente a) comprende específicamente 2500 mg del polvo contenido en un vial de 50 mL.

El kit opcionalmente comprende además un dispositivo de infusión adecuado para la administración i. .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos específicos como se utiliza en toda la especificación tienen el siguiente significado.

El término "solución i.v.", como se utiliza en la presente invención, se entenderá como una solución acuosa adecuada para la administración directa en la circulación venosa de un sujeto, empleando un dispositivo de infusión, por ejemplo, a través de una jeringa o catéter o tubo intravenoso. La solución i.v. de conformidad con la invención puede estar recientemente preparada mediante la reconstitución del polvo liofilizado, o bien preparado antes de su administración al sujeto, específicamente cuando es estable al almacenamiento, como se determina por los estudios adecuados de estabilidad.

Una solución i.v. iso-osmótica se entiende como una solución que contiene la misma concentración de partículas y que, por lo tanto, ejerce una presión osmótica igual a la de la sangre. Por ejemplo, una solución al 0.9% de NaCl (solución salina normal) es iso-osmótica con respecto a la sangre. Otros ejemplos incluyen glucosa al 5%, solución de Ringer o solución Ringer lactato.

Un disolvente i.v. se entiende en la presente invención como un disolvente miscible en agua para inyección intravenosa. Mediante el uso de un medio acuoso o vehículo adecuado como un disolvente i.v., la solución i.v. respectiva del ingrediente activo clorhidrato de esomolol se prepara adecuadamente de conformidad con la presente invención. Los disolventes i.v. adecuados son, por ejemplo, agua para inyección (WFI) , solución de glucosa, glucosa y solución de Ringer, glucosa y solución salina, solución salina, solución Ringer lactato o Ringer lactato y solución salina. Cuando se utiliza un disolvente iso-osmótico para la reconstitución del polvo liofilizado de clorhidrato de esmolol, la solución i.v. resultante se entiende que es una solución i.v. iso-osmótica .

El término "dispositivo de infusión", como se utiliza en la presente invención, se entenderá como un dispositivo utilizado para administrar una solución intravenosa, tal como un recipiente que contiene la solución i.v. en forma estéril, y que está opcionalmente equipado con un sello o septo para permitir la descarga estéril de la solución i.v. en un catéter. El dispositivo de infusión puede estar adecuadamente en la forma de una bolsa, botella o jeringa, opcionalmente precargada con el polvo liofilizado o la formulación lista para uso, que contiene aproximadamente el volumen de administración, por ejemplo, un recipiente de 50 mi, 100 mi, 250 mi, o 500 mi. El dispositivo de infusión puede ser de materiales estándar, incluyendo plástico o vidrio. El dispositivo o sistema de infusión puede comprender además un catéter adecuado, tal como un catéter de mariposa, por ejemplo, una aguja de metal con las alas de plástico flexible y una tubería de longitud corta, lo que facilita la colocación y fijación con cinta adhesiva. El dispositivo de infusión también se puede proveer para uso con un catéter central colocado en una vena grande en el cuello (vena yugular interna) , pecho (vena subclavia o vena axilar) o la ingle (vena femoral), por ejemplo, tal como se utiliza en una unidad de cuidados intensivos. Típicamente, el dispositivo de infusión, tal como se utiliza en la presente invención, es adecuado para gotear una solución i.v. dentro de un sujeto de una manera controlada para asegurar una dosificación correcta, por ejemplo, a través de un tubo de plástico insertado directamente en una vena.

El término "tejido local tolerante" con referencia a una solución i.v., como se utiliza en la presente invención, se entenderá como que la formulación es tolerable en el sitio de inyección o infusión, minimizando así los efectos secundarios, tales como irritaciones locales de la piel o irritaciones venosas o perivenosas, incluyendo reacciones inflamatorias en el sitio de infusión. Específicamente, la solución i.v. tolerable por el tejido local tiene un perfil de reacción adversa ventajoso según lo determinado por los estudios preclínicos y/o clínicos. La formulación parenteral de conformidad con la invención tiene ventajosamente menos reacciones secundarias que los productos convencionales, tales como irritación de la piel o flebitis, en particular en la ausencia de aditivos como sustancias orgánicas, tales como etanol, o excipientes de amortiguamiento.

El término "formulación parenteral" con referencia a la formulación de clorhidrato de esmolol, como se utiliza en la presente invención, se entenderá como un polvo liofilizado que se reconstituye para obtener la solución i.v. de conformidad con la invención. La formulación específicamente es estéril, no pirogénica y libre de material particulado en la solución i.v. Específicamente, la formulación parenteral se esteriliza por filtración antes de la liofilización. La formulación parenteral puede ser proporcionada como el producto liofilizado, o bien como un producto de combinación que comprende el producto liofilizado y el disolvente para la reconstitución y/o cualquier otro medio utilizado adecuadamente para la reconstitución del producto.

El término "clorhidrato de esmolol puro" como se utiliza en la presente invención, se entenderá como clorhidrato de esmolol de al menos 95% de pureza, preferiblemente al menos 98%, pero en promedio más de 99% de pureza. El porcentaje de pureza se entiende en la presente invención como p/p de la sustancia seca.

El polvo liofilizado de clorhidrato de esmolol puro se preparó específicamente mediante la disolución de la sustancia activa en FI, esterilizado por filtración en 0.22 µp? y rellenado en viales. Después de la liofilización los viales se cierran y sellan. En la ausencia de aditivos como sustancias orgánicas o excipientes de amortiguamiento, el polvo liofilizado se compone específicamente de al menos 95%, preferiblemente al menos 98%, pero en promedio más de 99% de clorhidrato de esmolol puro en la forma liofilizada, usualmente con un contenido de agua residual de hasta 2%, preferiblemente de hasta 1%.

El término "lista para uso" con referencia a una solución i.v. de conformidad con la invención como se utiliza aquí, se entenderá como la preparación en la forma reconstituida, con la concentración estandarizada y calidad, previamente rellenada en el recipiente de un solo uso, tales como viales de vidrio, bolsas de infusión o jeringas, lista para su administración al paciente.

El término "taquicardia", como se utiliza en la presente invención, se entiende en el sentido más amplio, incluyendo todas las condiciones de enfermedad asociadas con la frecuencia cardiaca rápida o irregular, en particular, una condición en la cual el corazón se contrae a una velocidad superior a 100/min en adultos. En la presente invención taquicardia se refiere específicamente a la taquicardia patológica que acompañan a la anoxia, tal como la causada por la anemia; insuficiencia cardiaca congestiva; hemorragia; o choque. La taquicardia actúa aumentando la cantidad de oxígeno suministrado a las células del cuerpo mediante el aumento de la velocidad a la que circula la sangre a través de los vasos sanguíneos.

El término "administración directa" con referencia a una solución i.v., como se utiliza en la presente invención, se entenderá como la administración inmediata, es decir, sin dilución adicional, premezclado con otras sustancias o cambiando de otro modo la composición o formulación de la solución i.v. Dicha solución i.v. típicamente se descargada directamente desde un dispositivo de infusión y se administra a través de un puerto de acceso vascular o a través de una línea central.

Por lo tanto, la invención proporciona una formulación parenteral mejorada para uso en el tratamiento de pacientes. En la presente invención, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a los seres humanos que necesitan de dicho tratamiento. Y adicionalmente en este documento, los términos "esmolol" y "clorhidrato de esmolol" se utilizan de manera intercambiable.

De conformidad con la invención, la solución i.v. lista para uso se administra específicamente como infusión continua, pero también se puede administrar mediante una o más inyecciones de bolo, por ejemplo, inyección (es) i.v. individual. Con base en las propiedades farmacológicas, el esmolol tiene una acción rápida y breve por medio de la cual la dosis se puede ajustar rápidamente. Después de la dosis inicial, por ejemplo, por una infusión inicial de la formulación de conformidad con la invención, típicamente se alcanza una concentración plasmática en estado estacionario a los 5 minutos. Sin embargo, el efecto terapéutico se obtiene antes que la concentración plasmática estable. La velocidad de infusión se puede ajusfar para obtener el efecto farmacológico deseado.

La formulación de conformidad con la invención se puede emplear entonces para una dosis de mantenimiento durante un tiempo de administración adecuado. Un régimen de tratamiento típico puede comenzar con una dosis de 500 µg/l<:g/min durante 1 min, seguido de una dosis de 25-500 g/kg/min para la infusión de mantenimiento o se puede iniciar utilizando solamente la infusión de mantenimiento.

Sorprendentemente, resultó que los efectos secundarios típicos de irritaciones locales de la piel venosa o las reacciones inflamatorias en el sitio de inyección podrían evitarse mediante el uso de la formulación de conformidad con la invención. Como un ejemplo, la solución i.v. basada en la reconstitución del polvo liofilizado en NaCl no producirá ningún enrojecimiento, eritema, dolor, inflamación, induración, flebitis ni trombosis.

Dado que la formulación de conformidad con la invención proporciona una alta seguridad cuando se administra la solución i.v., hay más flexibilidad con respecto a la dosis y el régimen de tratamiento. El médico puede así aumentar la dosis según sea necesario, sin seguir un régimen estricto que se utiliza comúnmente para determinar la tolerabilidad individual de la solución i.v. in situ durante el tratamiento del paciente.

A pesar de la utilización de clorhidrato de esmolol puro de conformidad con la invención, y específicamente en la ausencia de disolventes orgánicos, como el alcohol, excipientes amortiguadores o agentes auxiliares adicionales, la formulación de conformidad con la invención y la solución i.v. resultaron ser sorprendentemente estables. Específicamente, la formulación en forma de polvo liofilizado se almacena de manera estable a temperatura ambiente durante al menos 12, preferiblemente al menos 24, más preferiblemente al menos 36 meses; la estabilidad durante su uso para el producto reconstituido, es decir, la solución i.v., se ha demostrado durante al menos 6 horas, preferiblemente al menos 12 horas, más preferiblemente al menos 24 horas.

La estabilidad típicamente se determina como el porcentaje de clorhidrato de esmolol puro, que es de al menos 95%, y la ausencia de contaminación por los productos de degradación del clorhidrato de esmolol.

Los ejemplos específicos se relacionan con la preparación del polvo liofilizado de clorhidrato de esmolol puro, la reconstitución para preparar la solución i.v. y el protocolo para su uso clínico.

La descripción anterior se entenderá más completamente con referencia a los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos son, sin embargo, meramente representativos de los métodos de la práctica de una o más modalidades de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran los materiales y métodos utilizados para preparar y administrar las formulaciones y soluciones i.v. de conformidad con la invención .

Ejemplo 1 : Preparación del polvo liofilizado de clorhidrato de esmolol puro El clorhidrato de esmolol puro se añade al agua para inyección y la solución se agita hasta que está homogénea. El pH se comprueba y, si es necesario, se ajusta a 4.0 a 6.0. La solución del producto final se filtra de manera estéril, se rellena en viales y finalmente se liofiliza mediante un programa de secado por congelación definido .

Ejemplo 2 : Reconstitución del polvo liofilizado del Ejemplo 1 para preparar la solución i.v.

El polvo liofilizado se reconstituyó en 50 mi de agente de reconstitución para recibir una concentración de producto final de 50 mg/mL. Los datos de estabilidad durante su uso están disponibles con los agentes de reconstitución mencionados a continuación que muestran la estabilidad de la solución reconstituida por hasta 24 horas a temperatura ambiente: - Solución de NaCl al 0.9% - Solución de glucosa al 5% - Solución Ringer lactato - Glucosa al 5% en solución de Ringer - Glucosa al 5% en solución de NaCl al 0.9% - Glucosa al 5% en solución Ringer lactato Además, los datos de estabilidad durante su uso están disponibles con los disolventes de la solución de NaCl al 0.9%, solución de glucosa al 5% y solución de lactato de Ringer para una concentración de producto final de 10 mg/ml (2500 mg/250 mi) . Los tres disolventes conducen a una solución estable del producto por hasta 24 h a temperatura ambiente.

El polvo liofilizado se reconstituye en 15 segundos con 50 mi de agua para inyección.

Los estudios sobre el tiempo de reconstitución con menos de 50 mi de volumen de reconstitución se realizaron con glucosa al 5% y solución de NaCl al 0.9%.

El tiempo de reconstitución con 5 mi de solución de glucosa al 5% se definió como de 90 seg, con 10 mi el tiempo de reconstitución podría reducirse a 60 seg.

El tiempo de reconstitución con 5 mi de solución de NaCl al 0.9% se definió como de 75 seg, con 10 mi el tiempo de reconstitución se redujo a 50 seg.

Ejemplo 3: Administración de una solución reconstituida del Ejemplo 2 La solución reconstituida se aplicó por vía intravenosa utilizando las grandes venas superficiales del brazo a dosis entre 25 a 300 µg/k:g/min por hasta 24 h sin la inducción de reacciones locales tales como dolor, enrojecimiento, eritema, rubor, tromboflebitis o induración y trombosis.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. - Una formulación parenteral de clorhidrato de esmolol para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de taquicardia, que comprende un polvo liofilizado que consiste en clorhidrato de esmolol puro, en donde dicho polvo se reconstituye para obtener una solución i.v. lista para uso de clorhidrato de esmolol a una concentración de 20-100 mg/ml, y dicha solución i.v. se administra directamente al paciente.

2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicho polvo se reconstituye en un disolvente i.v. carente de alcohol o un excipiente amortiguador, seleccionado del grupo que consiste de agua para inyección (WFI), solución de glucosa, glucosa y solución de Ringer, glucosa y solución salina, solución salina, solución Ringer lactato o Ringer lactato y solución salina.

3. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 o 4, caracterizada además porque dicha solución i.v. tiene un pH de 4.5 a 5.0.

4. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque dicha concentración de clorhidrato de esmolol es de al menos 50 mg/mL.

5. - La formulación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque dicha solución i.v. se administra como infusión continua.

6. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque dicha solución i.v. se administra como infusión de mantenimiento a una dosis de al menos 25 µg/kg/min, opcionalmente después de una infusión inicial a una dosis de al menos 300 µq/kq/ in.

7. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque dicha solución i.v. es tolerable por el tejido local en el sitio de la perfusión, previniendo la irritación venosa local o la necrosis de la piel en el sitio de infusión.

8. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque dicho paciente a. sufre de cualquier taquicardia aguda seleccionada de taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular o hipertensión y taquicardia sinusal no compensatoria, fibrilación auricular, aleteo auricular en circunstancias perioperatorias, postoperatorias, u otras en las que es deseable el control a corto plazo de la frecuencia ventricular, o b. necesita disminuir la presión arterial durante la disección aórtica o controlar la hipotensión para evitar la pérdida de sangre en la cirugía de oreja/nariz/garganta o para fines diagnósticos.

9. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque dicho paciente está teniendo descompensación cardiaca y/o hiperhidratación y/o descompensación renal y/o hipernatremia y/o acidosis y/o hiperhidratación hiperclorémica .

10. - Un método de producción de una solución i.v. de clorhidrato de esmolol lista para uso mediante la reconstitución de un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro con un disolvente, en donde dicho disolvente es un disolvente i.v. carente de alcohol o un excipiente amortiguador, en una cantidad necesaria para obtener una solución i.v. lista para uso a una concentración de 20-100 mg/ml.

11. - Una solución i.v. lista para uso que contiene una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol liofilizado reconstituido en un dispositivo de infusión.

12. - Una solución i.v. lista para uso que comprende una formulación parenteral de 20-100 mg/ml de clorhidrato de esmolol puro liofilizado reconstituido, WFI y/o solución salina, carente de cualquiera de los excipientes de alcohol o de amortiguamiento.

13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizada además porque consiste de clorhidrato de esmolol puro liofilizado reconstituido, WFI y opcionalmente solución salina.

14. - El Kit para preparar una formulación parenteral de conformidad con las reivindicaciones 11 a 13, que comprende los componentes a) un polvo liofilizado que consiste de clorhidrato de esmolol puro, y b) WFI o solución salina, y opcionalmente c) un dispositivo de infusión adecuado para la administración i.v.

15. - El Kit de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque 2500 mg del polvo están contenido en un vial de 50 mL.