ES2290575T3 - Concentrados de soluciones de oxaliplatino. - Google Patents
Concentrados de soluciones de oxaliplatino. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290575T3 ES2290575T3 ES04007307T ES04007307T ES2290575T3 ES 2290575 T3 ES2290575 T3 ES 2290575T3 ES 04007307 T ES04007307 T ES 04007307T ES 04007307 T ES04007307 T ES 04007307T ES 2290575 T3 ES2290575 T3 ES 2290575T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- pharmaceutical composition
- composition according
- concentration
- solutions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title claims description 36
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 95
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 93
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 30
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 pH value adjusters Substances 0.000 claims description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 7
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003071 maltose group Chemical group 0.000 claims 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 20
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000009455 aseptic packaging Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012432 intermediate storage Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical group [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende agua, oxaliplatino y un hidrato de carbono fisiológicamente tolerable, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas
Description
Concentrados de soluciones de oxaliplatino.
La presente invención se refiere a preparados
farmacéuticos de oxaliplatino(I) para su administración por
vía parenteral. El oxaliplatino
(cis-oxalato-(trans-1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II);
cis-oxalato-(1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II),
trans-1,2-diaminociclohexano oxaliplatino;
CAS nº 61825-94-3, Mr 397,3;
C_{8}H_{14}N_{2}O_{4}Pt) es una sustancia presentada por
primera vez en forma monográfica en el año 2001 en la farmacopea
(Pharmeuropa vol. 13, nº 3, 2001, págs. 585-588).
Representa un complejo de platino(II) con respectivamente un
equivalente de
trans-1,2-diaminociclo-hexano
y ácido oxálico y tiene la estructura química
\vskip1.000000\baselineskip
El oxaliplatino es un polvo cristalino blanco.
Es soluble en agua, por el contrario poco soluble en metanol y
prácticamente insoluble en etanol. Es activo de forma
anti-neoplásica y, por ejemplo, se emplea
terapéuticamente solo, pero también en combinación con
5-fluorouracilo y/o ácido fólico en el tratamiento
del carcinoma colorectal metastásico. La dosis recomendada en la
terapia con oxaliplatino es 85 mg/m^{2} de superficie corporal.
Tal como otros compuestos de platino, el oxaliplatino se puede
emplear también como citostático en el tratamiento terapéutico de
diferentes tipos de cáncer tales como, por ejemplo, cáncer
intestinal, cáncer ovárico o cáncer de las vías respiratorias
superiores. En este caso, en la terapia de las más variadas
enfermedades cancerosas la administración de oxaliplatino se
efectúa por vía intravenosa, para lo cual es necesario poner a
disposición el principio activo en forma de una solución.
Las soluciones de oxaliplatino necesarias para
su administración parenteral, conocidas del estado actual de la
técnica, se reconstruyen inmediatamente antes de la administración
al paciente a partir de un liofilizado de oxaliplatino o a partir
de los correspondientes preparados sólidos cristalinos o,
respectivamente, amorfos, que no fueron prepararon por
procedimientos de liofilización. Pero la utilización de tales
preparados implica desventajas esenciales. Por un lado, el proceso
de preparación de los liofilizados es complicado y caro y, por
otro, la reconstitución representa etapas de trabajo adicionales y
significa para el personal riesgos no deseados. Especialmente, en
la reconstitución de las soluciones del medicamento a partir de una
sustancia seca se puede llegar al denominado
"Spray-Back-Effect" (efecto de
salpicadura de rebote) por el cual se puede llegar a una ulterior
contaminación y puesta en riesgo del personal. Por consiguiente,
tanto en la preparación del liofilizado como también en su
reconstitución se debe evitar cualquier contaminación del personal o
de los utensilios con el agente citostático altamente eficaz.
Además, a los disolventes utilizados para la reconstitución se les
impone elevadas exigencias y, en su caso, no puede tratarse de las
soluciones de sal común por lo demás tan habituales en las
soluciones para inyección, puesto que por ello se llega a una
descomposición del complejo de oxaliplatino. Finalmente, por otros
fallos en la manipulación de estos liofilizados se puede llegar
también en el tratamiento con oxaliplatino a graves problemas como,
por ejemplo, a una desviación de la concentración del principio
activo o a una contaminación microbiana de la solución. Por lo
tanto, debido a las múltiples fuentes de peligros y de fallos en la
utilización del principio activo liofilizado para la preparación de
soluciones de oxaliplatino era deseable poner a disposición
soluciones medicamentosas, acabadas, denominadas también en lo
sucesivo soluciones
"ready-to-use" (listas para
usar).
Sin embargo, lamentablemente el oxaliplatino en
agua, al menos a bajas concentraciones inferiores a 1 mg/ml, solo
presenta una estabilidad muy escasa. A este respecto y a toda la
descripción siguiente de la presente invención, la "estabilidad
de la solución" se debe entender siempre como la estabilidad del
complejo de oxaliplatino en solución, es decir como constancia
relativa de larga duración de la concentración del complejo de
partida después de la puesta en dilución. La insuficiente
estabilidad de las soluciones de oxaliplatino en agua resulta de la
propia inestabilidad del complejo de platino, cuyos ligandos,
verdaderamente lábiles, pueden ser sustituidos por otros
nucleófilos, más fuertes o, respectivamente, más reactivos, de modo
que resulta una destrucción del complejo de partida. Por ello, es
fundamentalmente crítica la elección de los aditivos en las
soluciones de complejos de platino.
Por ejemplo, es conocido que los aniones cloruro
conducen a la descomposición del oxaliplatino, lo cual también es
el motivo por el cual los liofilizados de oxaliplatino no se pueden
reconstituir con soluciones de sal común. Incluso el anión
hidróxido del disolvente agua está en condiciones de sustituir
ligandos del complejo de platino, de modo que complejos de platino
lábiles y, por consiguiente, también el oxaliplatino, se tienen que
estabilizar en solución acuosa. Como productos de descomposición o,
respectivamente, de reacción del oxaliplatino
(oxalato-DACH-platino) producidos
por la presencia de aniones hidróxido, se conocen, por ejemplo, el
diacuo-DACH-platino(II) y el
diacuo-DACH-platino-dímero(III).
Para la estabilización de los complejos de
oxaliplatino en solución acuosa se puede reducir la concentración
o, respectivamente, la actividad de los aniones que provocan la
descomposición, por ejemplo del anión hidróxido en disolventes
acuosos. Para ello, en la patente europea EP 0 774 963 se propuso
aumentar la concentración del oxaliplatino a al menos 1 mg/ml, por
lo que conforme a este documento se establecía un valor de pH ácido
comprendido entre 4,5 y 6, por lo tanto se reducía la concentración
de aniones hidróxido. Sin embargo, al volver a realizar los
ejemplos del documento EP 0 774 963 se obtuvieron exclusivamente
soluciones con valores del pH superiores a 6,0.
Pero por lo demás, las soluciones acuosas de
oxaliplatino descritas en el documento EP 0 774 963 están exentas
de cualquier agente alcalino o ácido, tampón u otros aditivos,
puesto que su interacción con el complejo de oxaliplatino y sus
efectos sobre su estabilidad no eran previsibles. En el caso de esta
tanda de partida resulta desventajoso que el oxaliplatino solo
presenta una escasa solubilidad en agua. El potencial de una
cristalización no deseada a partir de soluciones sobresaturadas,
resultante de ello, junto con una disminución de la concentración
del principio activo, implica el inminente peligro de partículas no
disueltas, las cuales en caso de su inyección e infusión pueden
llevar a embolias (oclusión de vasos sanguíneos) en parte de riesgo
para la vida.
Una salida de estos problemas se mostró en la
patente europea EP 1 207 875, mejorando la solubilidad en agua del
complejo de oxaliplatino por adición de
1,2-propanodiol, glicerina, maltita, sacarosa o
inosita. Lamentablemente, estos aditivos poseen considerables
desventajas en el caso de su utilización para la preparación de
preparados medicamentosos inyectables. Como hidratos de carbono,
son todos ellos fuentes de energía fácilmente disponibles, las
cuales pueden llevar a un descalabro no deseado del metabolismo
energético, especialmente debido a la diabetes mellitus ampliamente
extendida en función de la edad en el caso del colectivo de terapia
con oxaliplatino. Además, por ejemplo la inosita es entre otros un
azúcar intracelular fisiológico y su fosfato representa un
componente esencial de una cascada de transducción de señales. La
inosita se administra por vía oral e intravenosa como inductor de
maduración adicional en el marco de la terapia experimental de
neonatos organoinmaduros. Contiene además el potencial no deseado
de efectos secundarios neurológicos. Para las formas de
administración por inyección parenteral, aparte de las terapias
anteriormente citadas, la inosita no está autorizada ni es
conocida.
Tampoco los demás hidroxicompuestos presentados
en la patente europea EP 1 207 875 son apenas adecuados para la
preparación de formas medicamentosas parenterales. Todos ellos
tienen la desventaja de que incluso después de su dilución con, por
ejemplo, 250-500 ml de solución de glucosa al 5%,
pueden dar lugar a soluciones para inyección no tolerables y,
administrados por vía intravenosa, representan componentes no
fisiológicos con un perfil toxicológico desconocido.
Todos los hidroxiderivados, cuya utilización fue
propuesta en el documento EP 1 207 875 para la preparación de
soluciones de oxaliplatino no pertenecen a los coadyuvantes estándar
con efectos secundarios conocidos que se pueden emplear para su
utilización en el sector de los inyectables. Habitualmente, estos
compuestos sólo se utilizan como coadyuvantes en preparados
farmacéuticos para la administración externa o, respectivamente,
oral.
En el caso de que no se indique de otro modo,
los datos en % en la presente solicitud siempre se deben entender
como porcentaje ponderal (% en peso).
Por consiguiente, es objeto de la presente
invención poner a disposición concentrados de soluciones de
oxaliplatino estables, listos para su uso, que no tengan las
desventajas anteriormente comentadas de las soluciones con adición
de hidratos de carbono previamente conocidas, y en las cuales,
incluso con concentraciones de oxaliplatino superiores a 6 mg/ml,
el principio activo no tienda a la precipitación o cristalización
espontánea. Otro objetivo esencial de esta invención es indicar
procedimientos ventajosos para la preparación de tales
soluciones.
En las investigaciones en las que se fundamenta
la presente invención se puso de manifiesto, sorprendentemente, que
los concentrados de oxaliplatino conformes a la invención no sólo
son estables frente a una cristalización o, respectivamente,
precipitación espontánea del principio activo, sino que también la
propia estabilidad del oxaliplatino mejora drásticamente en estos
concentrados. Así, las soluciones de oxaliplatino con concentración
de 10 mg/ml en soluciones acuosas de glucosa al 20% - 80% (p/v)
(correspondientes a 22% - 90%, p/v, de glucosa monohidrato), en las
cuales sin más aditivos se establece un valor del pH de
aproximadamente 5,5, presentan sólo una escasa degradación. En
estas investigaciones se ponía especialmente de manifiesto que con
concentraciones de glucosa más elevadas se puede reducir o reprimir
la formación del
diamino-DACH-platino(II)-dímero(III)
no deseado.
Puesto que el principio activo oxaliplatino, con
aproximadamente 7,5 mg/ml, es relativamente poco soluble en agua, y
puesto que el proceso de su disolución hasta una solución
transparente, visiblemente exenta de partículas es lenta bajo
condiciones convencionales y que sólo puede ser acelerada claramente
por aporte de calor (40ºC), el cual por su parte fomenta la
descomposición del principio activo, constituye un objetivo más de
la presente invención el poner a disposición un método que
posibilite disolver de forma continua el principio activo bajo
condiciones particularmente respetuosas, especialmente sin
calentamiento o, respectivamente, con temperaturas bajas. En el
caso de las investigaciones en las que se fundamenta la presente
invención sorprendentemente se puso de manifiesto (véanse Tablas 1
y 2) que para la preparación de estos concentrados conformes a la
invención, con concentraciones de oxaliplatino de 5 a 50 mg/ml, son
particularmente adecuados como disolventes las soluciones que
contienen hidratos de carbono. La concentración del hidrato de
carbono en los concentrados conformes a la invención se puede
adaptar a la concentración de oxaliplatino deseada y al hidrato de
carbono que se ha de utilizar. Así, según el hidrato de carbono, su
solubilidad y la concentración de oxaliplatino pretendida, se
pueden utilizar concentraciones de hidrato de carbono de
aproximadamente 20 mg/ml hasta aproximadamente 1.000 mg/ml.. En la
preparación aséptica (disolución, filtración, envasado y
almacenamiento intermedio) se debería trabajar cuidadosamente, a
ser posible a temperaturas reducidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se expone en las Tablas 1 y 2, por la
adición de un hidrato de carbono tal como, por ejemplo, glucosa, se
mejora la capacidad de disolución. Mientras que concentraciones de
oxaliplatino de 10 mg/ml en soluciones sin hidrato de carbono sólo
se pueden alcanzar a temperaturas fuertemente incrementadas, tal
cantidad de principio activo en soluciones de glucosa se puede
disolver fácilmente, incluso a temperaturas relativamente bajas.
Además, las velocidades de disolución mejoran drásticamente por la
adición de hidratos de carbono, por lo que se simplifica
considerablemente la preparación de las soluciones.
Frente a esto, una modificación del valor del pH
de las soluciones, de aproximadamente 5,0 a 6,5 hasta un valor de
pH 3,0 a 6,0 con ácido oxálico, fosfórico o sulfúrico no producía
acortamiento alguno del tiempo de disolución. Los presentes
resultados muestran de forma impactante que la adición de
determinados hidratos de carbono en la preparación de concentrados
de soluciones en las que no se había ajustado el pH aumenta la
velocidad de disolución del oxaliplatino, también especialmente en
el caso de temperaturas claramente reducidas, las cuales
contribuyen de nuevo a la disminución de la descomposición del
principio activo. Conforme a la invención, para la disolución del
oxaliplatino se prefiere un intervalo de temperaturas, respetuosa
con el principio activo, de 10 - 25ºC, de modo particular se
prefieren temperaturas de 10 - 20ºC y, de modo muy preferido, de 10
- 15ºC.
Conforme a la invención, la resolución del
problema anteriormente descrito consiste en provocar una
estabilización de las soluciones de oxaliplatino por la adición de
un hidrato de carbono seleccionado del grupo que comprende
galactosa, fructosa, maltosa, así como dextranos (10 - 70). La
concentración preferida del hidrato de carbono en tales soluciones
es 10 a 100% en peso; particularmente se prefieren de 10 a 50% en
peso.
Junto al aumento de la solubilidad del
oxaliplatino y, paralelamente con ello, la estabilización de la
propia solución, la adición de los hidratos de carbono antes
citados a las soluciones conformes a la invención posibilita
también concentraciones de oxaliplatino más elevadas, sin que se
llegue a una precipitación o, respectivamente, cristalización no
deseada. Además, las adiciones de hidratos de carbono conformes a la
invención contribuyen a la disminución de la concentración de iones
hidróxido, puesto que, como compuestos, están por sí mismo en
condiciones de reducir el valor del pH de la solución, tal como se
deduce con ayuda de los resultados de la investigación recopilados
en la
Tabla 3.
Tabla 3.
Las soluciones conformes a la invención pueden
estar estabilizadas sin ulterior adición de un ácido o con la
adición de un ácido. Precisamente en el caso de concentraciones de
principio activo superiores a 5 mg/ml está indicada la adición de
un hidrato de carbono como mejorador de la solubilidad.
Tal como se ha descrito al comienzo, la dosis
recomendada en la terapia con oxaliplatino es de 85 mg/m^{2} de
superficie corporal. Hasta el momento, sólo se disponen para ello de
soluciones reconstituidas a partir de un liofilizado, con un
contenido de 5 mg/ml. En el caso de una dosis por término medio de
150 mg de oxaliplatino/1,8 m^{2} de superficie corporal, esto
significa tener que diluir un volumen de solución reconstituido de
30 ml con 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5%. Por motivos de
costes de producción sería una ventaja utilizar para el
almacenamiento de los medicamentos envases de dimensiones lo más
pequeñas posibles (por ejemplo frascos punzables), del mismo modo,
por motivos de conseguir menores costes de producción y una
manipulación más segura, sería ventajoso manipular volúmenes de
solución lo más pequeños posible. Estas ventajas adicionales las
ofrecen los concentrados de soluciones para infusiones conformes a
la invención, listos para usar.
En los experimentos realizados para la presente
invención se puso de manifiesto, a tal efecto, que el oxaliplatino
en solución acuosa es soluble en concentraciones de máximo 7 a 8
mg/ml (a 25ºC, Tabla 4, primera anotación). Utilizando ulteriores
coadyuvantes disueltos, tonificantes, ajustadores del valor de pH,
tamponantes o conservantes sólo se alcanza aún una concentración
máxima de 7 mg/ml de oxaliplatino en agua. Esta baja solubilidad con
el amplio potencial de riesgo de una cristalización no deseada a
partir de una solución sobresaturada en el caso de temperaturas
inferiores a 25ºC condiciona una concentración de oxaliplatino
máxima para la práctica farmacéutica de 5 mg/ml. Pero para
conseguir las ventajas adicionales anteriormente citadas de un
concentrado de una solución para infusiones con, por ejemplo, 10 mg
de oxaliplatino/ml de agua, se requieren medidas que incrementen la
solubilidad.
En los siguientes ejemplos se muestra la
adecuación de los hidratos de carbono y las concentraciones,
seleccionados conforme a la invención.
La preparación de los concentrados de soluciones
y de soluciones de soluciones tiene lugar de manera en general
conocida, observando preferentemente una duración del proceso lo más
breve posible (tiempo de permanencia) y manteniendo continuamente
una temperatura de la solución lo más bajo posible, respetuosa para
el principio activo. En este caso, en el recipiente de carga se
disponen previamente aproximadamente 80% de la cantidad necesaria
de disolvente (agua para fines de inyección) y a 20 - 25ºC se
disuelve el coadyuvante inductor de disolución. A continuación, las
soluciones de carga se enfrían a temperaturas de 10 - 15ºC.
Eventualmente, se pueden añadir otros aditivos y/o coadyuvantes
tales como antioxidantes, otros inductores de disolución, otros
disolventes, conservantes, etc.. En esta etapa también puede tener
lugar un ajuste de pH por ácidos, bases o tampones.
Después de realizada la disposición del
disolvente conforme a la invención se añade la correspondiente
cantidad de oxaliplatino y se disuelve en la solución de la tanda
de partida. Las tandas se rellenan con agua para fines de inyección
(refrigeradas preferentemente a temperaturas comprendidas entre 10 y
15ºC) hasta el volumen final deseado, y las soluciones así
obtenidas se filtran, igualmente a temperaturas bajas
(preferentemente a T = 10 - 15ºC), a través de un filtro estéril a
un colector previo de la tanda, estéril. El envasado aséptico tiene
lugar en recipientes estériles adecuados, herméticamente cerrables,
por ejemplo frascos perforables con tapones para inyección o,
respectivamente, infusión.
El almacenamiento de los concentrados de
soluciones, listos para su uso, tiene lugar preferentemente a 2 -
8ºC.
En las investigaciones para la presente
invención se pudo demostrar que por el empleo de determinadas
soluciones de hidratos de carbono se mejora la solubilidad del
principio activo oxaliplatino, de tal modo que se puede emprender
la disolución del principio activo y, con ello, la preparación
propiamente dicha del agente terapéutico a temperaturas más bajas,
es decir de manera más respetuosa para el principio activo que la
conocida en el estado actual de la técnica. Además, la solubilidad
del principio activo mejora de tal modo, que con las soluciones
conformes a la invención se pueden poner a disposición concentrados
de soluciones de oxaliplatino que, por una parte son bastante más
sencillas y menos peligrosas de utilizar que los liofilizados
conocidos del estado actual de la técnica y, por otra parte
permiten un almacenamiento más duradero en pequeños empaquetamientos
de bajo coste. Los concentrados de soluciones de oxaliplatino
presentan una gran estabilidad de larga duración, totalmente
inesperada, sin la adición de aditivos farmacéuticamente
dudosos.
Ejemplo
1
En ensayos para el incremento de la solubilidad
del oxaliplatino en solución acuosa en el caso de la adición de
mayores cantidades de glucosa o, respectivamente, de otros hidratos
de carbono (por ejemplo: maltosa, fructosa, galactosa, dextrano 10,
dextrano 70 y dextrano 40) y de concentraciones más elevadas (de 20
a 50%), se puso de manifiesto, de modo totalmente inesperado, que
en estos casos se pueden obtener soluciones de oxaliplatino más
concentradas con un contenido bastante superior a 10 mg/ml. Tales
concentrados son también estables a 2 - 8ºC durante largos espacios
de tiempo sin formación de cristales, empleándose en estos primeros
experimentos soluciones de glucosa, que presentaban un contenido de
20%, 30% o, respectivamente, 40% de glucosa (correspondiente al
22%, 33% o 44% de glucosa-monohidrato) con un valor
de pH no influenciado (véase Tabla 4).
En la Tabla 4 se recopilan los resultados de los
experimentos realizados a este respecto. En este caso, la
preparación de los sobrenadantes saturados de las soluciones, y su
preparación para análisis, tuvo lugar tal como se describe en la
patente europea EP 1 207 875. En los ensayos de disolución no se
efectuó ningún ajuste de pH (valor de pH no influenciado). La
determinación cuantitativa tuvo lugar por HPLC.
En estos ensayos, como mejoradores de la
solubilidad particularmente adecuados para la obtención de
concentraciones de oxaliplatino superiores a 7 mg/ml de
oxaliplatino, se acreditaron glucosa, maltosa, fructosa, galactosa
y los dextranos (10 a 70).
En los ensayos realizados para determinar la
adecuación y la solubilidad máxima de oxaliplatino en soluciones
acuosas que contenían derivados de hidroxilo, se acreditaron
glucosa, maltosa, fructosa, galactosa, dextrano 10, dextrano 40 y
dextrano 70 como coadyuvantes particularmente adecuados para la
obtención de concentrados con un contenido superior a 7 mg de
oxaliplatino/ml de disolvente.
Aun cuando los concentrados de las soluciones de
oxaliplatino anteriormente citados presentan ya una suficiente
estabilidad del principio activo y de la solución, el valor del pH
de las soluciones de los hidratos de carbono conformes a la
invención se puede ajustar todavía, por adición de ácidos y/o
tampones, al óptimo de estabilidad, puesto que en las soluciones
directamente obtenidas se sitúa aún por encima de aproximadamente
5,0.
Para determinar la estabilidad del principio
activo de los concentrados conformes a la invención se determinaron
los productos de descomposición de forma distanciada en el tiempo.
Los resultados de estas mediciones se recopilan a continuación.
Ejemplo
2
Para controlar la estabilidad de los
concentrados de las soluciones se prepararon las correspondientes
soluciones de oxaliplatino (c = 10 mg/ml) con soluciones de glucosa
de diferente concentración como disolvente, efectuándose la
disolución del principio activo bajo calentamiento de la solución a
40 - 45ºC a lo largo de 30 min. Las soluciones así obtenidas se
guardaron protegidas de la luz a 25 y, respectivamente, 60ºC y,
mediante HPLC se determinaron las proporciones de los productos de
descomposición II y III con contenidos de platino del oxaliplatino.
A partir de estos datos se pudo calcular el contenido en el producto
de descomposición ácido oxálico. Las proporciones de los productos
de descomposición de las soluciones conformes a la invención se
reproducen en la Tabla 5, distanciadas en el tiempo, para las dos
temperaturas de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede ver en la Tabla 5, por
disolución a elevada temperatura, tal como se requiere para la
preparación de soluciones concentradas de oxaliplatino del estado
actual de la técnica (por ejemplo c = 5 mg/ml sin adición de
sustancias inductoras de disolución) ya se observa una considerable
descomposición del principio activo. Esta descomposición aumenta
con el tiempo y con temperatura más elevada; pero se reduce,
particularmente en el caso de concentraciones muy elevadas, por la
adición de un hidrato de carbono (aquí: glucosa).
Para controlar si por una preparación cuidadosa
a temperaturas reducidas, como sólo resulta posible por la presente
invención, y un almacenamiento frío (2 - 8ºC) se pueden obtener
concentrados de soluciones de oxaliplatino con estabilidad de larga
duración, se emprendieron mediciones distanciadas en el tiempo en
tandas para ensayo preparadas y almacenadas de forma
correspondiente, cuyos resultados se recopilan en la Tabla 6.
Con los experimentos recopilados en la Tabla 6
se pudo demostrar, por consiguiente, que la utilización como
disolvente de soluciones de hidratos de carbono (por ejemplo glucosa
monohidrato en agua) para la preparación de concentrados de
disoluciones de oxaliplatino, permite preparar concentrados para
inyección con estabilidad de larga duración. La posibilidad de
preparar estos concentrados sin calentamiento reduce la
descomposición del oxaliplatino, de otro modo altamente inestable
en soluciones acuosas, de tal manera que incluso después de un año
de almacenamiento no se observan siquiera 0,1% del producto de
descomposición II y menos aún de 0,01% del dímero III.
Para una ulterior estabilización de los
concentrados de soluciones se ofrece reducir el valor del pH y, con
ello, la concentración de los agresivos aniones hidróxido, mediante
la adición de ácidos o tampones. Para controlar la suposición de que
la adición de un ácido, cuyo anión no desestabilice el
oxaliplatino, a los concentrados de soluciones de oxaliplatino
conformes a la invención con soluciones de hidratos de carbono como
disolvente, reduce aun más la descomposición del principio activo,
se ensayaron a modo de ejemplo los efectos de una adición de ácido
fosfórico. Bajo condiciones idénticas a las de las mediciones
recopiladas en la Tabla 6, se determinaron los productos de
descomposición de los concentrados de soluciones de oxaliplatino (C
= 10 mg/ml), cuyo valor de pH fue ajustado con ácido fosfórico 1N a
3,8 \pm 0,2, distanciados en el tiempo y cuantitativamente
mediante HPLC. Los resultados de estos experimentos se recopilan en
la Tabla 7.
Tal como se puede deducir de los resultados
recopilados en la Tabla 7, los concentrados de soluciones se pueden
estabilizar aún más mediante la reducción del valor del pH por
adición de un ácido, cuyo anión no desestabilice el
oxaliplatino.
Por consiguiente, de los experimentos
recopilados en el Ejemplo 2 (Tablas 5-7) se puede
deducir sin lugar a dudas, que por la utilización de determinadas
soluciones de hidratos de carbono como disolvente en la preparación
de los concentrados de soluciones de oxaliplatino, se pueden obtener
preparados farmacéuticos con estabilidad de larga duración. Además,
la utilización de los disolventes conformes a la invención permite
preparar soluciones de oxaliplatino de forma particularmente
respetuosa. Finalmente, la adición de ácidos que no desestabilizan
el principio activo oxaliplatino (por ejemplo ácido fosfórico o
sulfúrico) repercute también positivamente en los concentrados
conformes a la invención.
Ejemplo 3 -
69
A continuación se indican como ejemplo las
composiciones de los concentrados de soluciones de oxaliplatino
conformes a la invención (solamente los nº^{s} 6,
27-29 y 67-69 son parte de la
invención).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Composición farmacéutica que comprende agua,
oxaliplatino y un hidrato de carbono fisiológicamente tolerable,
seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del
grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas de
ellos.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, la cual eventualmente comprende adicionalmente
otros coadyuvantes tonificantes, ajustadores del valor del pH,
tamponantes o conservantes.
3. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino
se sitúa entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.
4. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino
se sitúa entre 8 mg/ml y 20 mg/ml.
5. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino
es superior a la máxima concentración soluble en agua pura.
6. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en la cual la concentración del hidrato de
carbono es al menos 50 mg/ml.
7. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en la cual la concentración del hidrato de
carbono es superior al 5% (p/v).
8. Procedimiento para la preparación de las
composiciones farmacéuticas según una de las reivindicaciones 1 a
7, en el cual el oxaliplatino se disuelve a temperaturas de 2 - 15ºC
en un disolvente que contiene hidratos de carbono.
9. Composición farmacéutica que comprende agua,
oxaliplatino y más de 5% en peso de glucosa.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la cual la concentración de oxaliplatino es al
menos 10 mg/ml.
11. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 9 o 10, la cual comprende, además, un ácido
orgánico o inorgánico, no perjudicando el anión del ácido la
estabilidad de la solución.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la cual el ácido se selecciona del grupo ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico o mezclas de
ellos.
13. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 12, la cual no inmediatamente antes de la
administración a un paciente se reconstituyó a partir de un
preparado sólido de oxaliplatino.
14. Utilización del preparado farmacéutico según
una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad tumoral.
15. Utilización de un hidrato de carbono
fisiológicamente tolerable para la preparación de un concentrado de
solución de oxaliplatino en agua, estable, farmacéuticamente
aceptable, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente
tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas
de ellos.
16. Utilización de un hidrato de carbono para
mejorar la solubilidad del oxaliplatino en soluciones acuosas,
seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del
grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas de
ellos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10314377A DE10314377A1 (de) | 2003-03-28 | 2003-03-28 | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
DE10314377 | 2003-03-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2290575T3 true ES2290575T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=32864348
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04007307T Expired - Lifetime ES2290575T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Concentrados de soluciones de oxaliplatino. |
ES04007309T Expired - Lifetime ES2303611T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04007309T Expired - Lifetime ES2303611T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1466599B1 (es) |
AT (2) | ATE374022T1 (es) |
DE (3) | DE10314377A1 (es) |
ES (2) | ES2290575T3 (es) |
PL (2) | PL1466600T3 (es) |
SI (2) | SI1466600T1 (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ545591A (en) * | 2003-08-28 | 2008-11-28 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulations |
GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
WO2007029268A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
CZ300664B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
AU2008222592B2 (en) | 2007-03-02 | 2013-09-26 | Detsamma Investments Pty Ltd | Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents |
EP2152239A1 (en) | 2007-11-12 | 2010-02-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
JP5643195B2 (ja) * | 2008-06-16 | 2014-12-17 | デビオファーム インターナショナル ソシエテ アノニム | 濃縮オキサリプラチン溶液及びその調製方法 |
JP5929607B2 (ja) * | 2012-08-06 | 2016-06-08 | ニプロ株式会社 | オキサリプラチン製剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6153646A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-28 | Yoshinori Kidani | Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes |
GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
WO2001015691A1 (fr) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale |
EP1404689A1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-04-07 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
-
2003
- 2003-03-28 DE DE10314377A patent/DE10314377A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-26 ES ES04007307T patent/ES2290575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 AT AT04007307T patent/ATE374022T1/de active
- 2004-03-26 EP EP04007307A patent/EP1466599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 ES ES04007309T patent/ES2303611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 EP EP08004906A patent/EP2106793A1/de not_active Withdrawn
- 2004-03-26 DE DE502004005055T patent/DE502004005055D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 SI SI200430750T patent/SI1466600T1/sl unknown
- 2004-03-26 EP EP04007309A patent/EP1466600B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 PL PL04007309T patent/PL1466600T3/pl unknown
- 2004-03-26 DE DE502004007103T patent/DE502004007103D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 PL PL04007307T patent/PL1466599T3/pl unknown
- 2004-03-26 SI SI200430540T patent/SI1466599T1/sl unknown
- 2004-03-26 AT AT04007309T patent/ATE395057T1/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL1466600T3 (pl) | 2008-10-31 |
ES2303611T3 (es) | 2008-08-16 |
EP1466599B1 (de) | 2007-09-26 |
SI1466599T1 (sl) | 2008-02-29 |
PL1466599T3 (pl) | 2008-02-29 |
DE502004007103D1 (de) | 2008-06-26 |
SI1466600T1 (sl) | 2008-08-31 |
DE10314377A1 (de) | 2004-10-07 |
DE502004005055D1 (de) | 2007-11-08 |
EP2106793A1 (de) | 2009-10-07 |
EP1466599A1 (de) | 2004-10-13 |
EP1466600B1 (de) | 2008-05-14 |
ATE374022T1 (de) | 2007-10-15 |
EP1466600A1 (de) | 2004-10-13 |
ATE395057T1 (de) | 2008-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2223549T3 (es) | Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun. | |
JP4785816B2 (ja) | 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法 | |
ES2258661T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino. | |
JP6106228B2 (ja) | 過増殖性疾患、自己免疫疾患、および心疾患の治療のための3−キヌクリジノンを含有する水溶液 | |
ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
ES2290575T3 (es) | Concentrados de soluciones de oxaliplatino. | |
JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
KR101166347B1 (ko) | 비경구적 투여용 빈플루닌 약학적 조성물, 제조방법 및이의 용도 | |
JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
EP3890703B1 (en) | Novel pharmaceutical formulation comprising a sting modulator | |
ES2277397T3 (es) | Formas liquidas de administracion de productos farmaceuticos que contienen oxazafosforina. | |
US20060063833A1 (en) | Ready-to-use oxaliplatin solutions | |
ES2215856T3 (es) | Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion. | |
WO2004098614A1 (ja) | メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
CA2872953C (en) | Parenteral esmolol formulation | |
US20060063720A1 (en) | Oxaliplatin solution concentrate | |
TWI619716B (zh) | 含維生素c或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
JPWO2010137131A1 (ja) | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 |