ES2290575T3

ES2290575T3 - Concentrados de soluciones de oxaliplatino.

Info

Publication number: ES2290575T3
Application number: ES04007307T
Authority: ES
Inventors: Edgar Schridde; Bernd Dr. Merbach; Stefan-Peter Dr. Gimmel
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2024-03-26
Also published as: PL1466600T3; ES2303611T3; EP1466599B1; SI1466599T1; PL1466599T3; DE502004007103D1; SI1466600T1; DE10314377A1; DE502004005055D1; EP2106793A1; EP1466599A1; EP1466600B1; ATE374022T1; EP1466600A1; ATE395057T1

Abstract

Composición farmacéutica que comprende agua, oxaliplatino y un hidrato de carbono fisiológicamente tolerable, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas

Description

Concentrados de soluciones de oxaliplatino.

La presente invención se refiere a preparados farmacéuticos de oxaliplatino(I) para su administración por vía parenteral. El oxaliplatino (cis-oxalato-(trans-1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II); cis-oxalato-(1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II), trans-1,2-diaminociclohexano oxaliplatino; CAS nº 61825-94-3, Mr 397,3; C_{8}H_{14}N_{2}O_{4}Pt) es una sustancia presentada por primera vez en forma monográfica en el año 2001 en la farmacopea (Pharmeuropa vol. 13, nº 3, 2001, págs. 585-588). Representa un complejo de platino(II) con respectivamente un equivalente de trans-1,2-diaminociclo-hexano y ácido oxálico y tiene la estructura química

\vskip1.000000\baselineskip

1

El oxaliplatino es un polvo cristalino blanco. Es soluble en agua, por el contrario poco soluble en metanol y prácticamente insoluble en etanol. Es activo de forma anti-neoplásica y, por ejemplo, se emplea terapéuticamente solo, pero también en combinación con 5-fluorouracilo y/o ácido fólico en el tratamiento del carcinoma colorectal metastásico. La dosis recomendada en la terapia con oxaliplatino es 85 mg/m^{2} de superficie corporal. Tal como otros compuestos de platino, el oxaliplatino se puede emplear también como citostático en el tratamiento terapéutico de diferentes tipos de cáncer tales como, por ejemplo, cáncer intestinal, cáncer ovárico o cáncer de las vías respiratorias superiores. En este caso, en la terapia de las más variadas enfermedades cancerosas la administración de oxaliplatino se efectúa por vía intravenosa, para lo cual es necesario poner a disposición el principio activo en forma de una solución.

Las soluciones de oxaliplatino necesarias para su administración parenteral, conocidas del estado actual de la técnica, se reconstruyen inmediatamente antes de la administración al paciente a partir de un liofilizado de oxaliplatino o a partir de los correspondientes preparados sólidos cristalinos o, respectivamente, amorfos, que no fueron prepararon por procedimientos de liofilización. Pero la utilización de tales preparados implica desventajas esenciales. Por un lado, el proceso de preparación de los liofilizados es complicado y caro y, por otro, la reconstitución representa etapas de trabajo adicionales y significa para el personal riesgos no deseados. Especialmente, en la reconstitución de las soluciones del medicamento a partir de una sustancia seca se puede llegar al denominado "Spray-Back-Effect" (efecto de salpicadura de rebote) por el cual se puede llegar a una ulterior contaminación y puesta en riesgo del personal. Por consiguiente, tanto en la preparación del liofilizado como también en su reconstitución se debe evitar cualquier contaminación del personal o de los utensilios con el agente citostático altamente eficaz. Además, a los disolventes utilizados para la reconstitución se les impone elevadas exigencias y, en su caso, no puede tratarse de las soluciones de sal común por lo demás tan habituales en las soluciones para inyección, puesto que por ello se llega a una descomposición del complejo de oxaliplatino. Finalmente, por otros fallos en la manipulación de estos liofilizados se puede llegar también en el tratamiento con oxaliplatino a graves problemas como, por ejemplo, a una desviación de la concentración del principio activo o a una contaminación microbiana de la solución. Por lo tanto, debido a las múltiples fuentes de peligros y de fallos en la utilización del principio activo liofilizado para la preparación de soluciones de oxaliplatino era deseable poner a disposición soluciones medicamentosas, acabadas, denominadas también en lo sucesivo soluciones "ready-to-use" (listas para usar).

Sin embargo, lamentablemente el oxaliplatino en agua, al menos a bajas concentraciones inferiores a 1 mg/ml, solo presenta una estabilidad muy escasa. A este respecto y a toda la descripción siguiente de la presente invención, la "estabilidad de la solución" se debe entender siempre como la estabilidad del complejo de oxaliplatino en solución, es decir como constancia relativa de larga duración de la concentración del complejo de partida después de la puesta en dilución. La insuficiente estabilidad de las soluciones de oxaliplatino en agua resulta de la propia inestabilidad del complejo de platino, cuyos ligandos, verdaderamente lábiles, pueden ser sustituidos por otros nucleófilos, más fuertes o, respectivamente, más reactivos, de modo que resulta una destrucción del complejo de partida. Por ello, es fundamentalmente crítica la elección de los aditivos en las soluciones de complejos de platino.

Por ejemplo, es conocido que los aniones cloruro conducen a la descomposición del oxaliplatino, lo cual también es el motivo por el cual los liofilizados de oxaliplatino no se pueden reconstituir con soluciones de sal común. Incluso el anión hidróxido del disolvente agua está en condiciones de sustituir ligandos del complejo de platino, de modo que complejos de platino lábiles y, por consiguiente, también el oxaliplatino, se tienen que estabilizar en solución acuosa. Como productos de descomposición o, respectivamente, de reacción del oxaliplatino (oxalato-DACH-platino) producidos por la presencia de aniones hidróxido, se conocen, por ejemplo, el diacuo-DACH-platino(II) y el diacuo-DACH-platino-dímero(III).

2

Para la estabilización de los complejos de oxaliplatino en solución acuosa se puede reducir la concentración o, respectivamente, la actividad de los aniones que provocan la descomposición, por ejemplo del anión hidróxido en disolventes acuosos. Para ello, en la patente europea EP 0 774 963 se propuso aumentar la concentración del oxaliplatino a al menos 1 mg/ml, por lo que conforme a este documento se establecía un valor de pH ácido comprendido entre 4,5 y 6, por lo tanto se reducía la concentración de aniones hidróxido. Sin embargo, al volver a realizar los ejemplos del documento EP 0 774 963 se obtuvieron exclusivamente soluciones con valores del pH superiores a 6,0.

Pero por lo demás, las soluciones acuosas de oxaliplatino descritas en el documento EP 0 774 963 están exentas de cualquier agente alcalino o ácido, tampón u otros aditivos, puesto que su interacción con el complejo de oxaliplatino y sus efectos sobre su estabilidad no eran previsibles. En el caso de esta tanda de partida resulta desventajoso que el oxaliplatino solo presenta una escasa solubilidad en agua. El potencial de una cristalización no deseada a partir de soluciones sobresaturadas, resultante de ello, junto con una disminución de la concentración del principio activo, implica el inminente peligro de partículas no disueltas, las cuales en caso de su inyección e infusión pueden llevar a embolias (oclusión de vasos sanguíneos) en parte de riesgo para la vida.

Una salida de estos problemas se mostró en la patente europea EP 1 207 875, mejorando la solubilidad en agua del complejo de oxaliplatino por adición de 1,2-propanodiol, glicerina, maltita, sacarosa o inosita. Lamentablemente, estos aditivos poseen considerables desventajas en el caso de su utilización para la preparación de preparados medicamentosos inyectables. Como hidratos de carbono, son todos ellos fuentes de energía fácilmente disponibles, las cuales pueden llevar a un descalabro no deseado del metabolismo energético, especialmente debido a la diabetes mellitus ampliamente extendida en función de la edad en el caso del colectivo de terapia con oxaliplatino. Además, por ejemplo la inosita es entre otros un azúcar intracelular fisiológico y su fosfato representa un componente esencial de una cascada de transducción de señales. La inosita se administra por vía oral e intravenosa como inductor de maduración adicional en el marco de la terapia experimental de neonatos organoinmaduros. Contiene además el potencial no deseado de efectos secundarios neurológicos. Para las formas de administración por inyección parenteral, aparte de las terapias anteriormente citadas, la inosita no está autorizada ni es conocida.

Tampoco los demás hidroxicompuestos presentados en la patente europea EP 1 207 875 son apenas adecuados para la preparación de formas medicamentosas parenterales. Todos ellos tienen la desventaja de que incluso después de su dilución con, por ejemplo, 250-500 ml de solución de glucosa al 5%, pueden dar lugar a soluciones para inyección no tolerables y, administrados por vía intravenosa, representan componentes no fisiológicos con un perfil toxicológico desconocido.

Todos los hidroxiderivados, cuya utilización fue propuesta en el documento EP 1 207 875 para la preparación de soluciones de oxaliplatino no pertenecen a los coadyuvantes estándar con efectos secundarios conocidos que se pueden emplear para su utilización en el sector de los inyectables. Habitualmente, estos compuestos sólo se utilizan como coadyuvantes en preparados farmacéuticos para la administración externa o, respectivamente, oral.

En el caso de que no se indique de otro modo, los datos en % en la presente solicitud siempre se deben entender como porcentaje ponderal (% en peso).

Por consiguiente, es objeto de la presente invención poner a disposición concentrados de soluciones de oxaliplatino estables, listos para su uso, que no tengan las desventajas anteriormente comentadas de las soluciones con adición de hidratos de carbono previamente conocidas, y en las cuales, incluso con concentraciones de oxaliplatino superiores a 6 mg/ml, el principio activo no tienda a la precipitación o cristalización espontánea. Otro objetivo esencial de esta invención es indicar procedimientos ventajosos para la preparación de tales soluciones.

En las investigaciones en las que se fundamenta la presente invención se puso de manifiesto, sorprendentemente, que los concentrados de oxaliplatino conformes a la invención no sólo son estables frente a una cristalización o, respectivamente, precipitación espontánea del principio activo, sino que también la propia estabilidad del oxaliplatino mejora drásticamente en estos concentrados. Así, las soluciones de oxaliplatino con concentración de 10 mg/ml en soluciones acuosas de glucosa al 20% - 80% (p/v) (correspondientes a 22% - 90%, p/v, de glucosa monohidrato), en las cuales sin más aditivos se establece un valor del pH de aproximadamente 5,5, presentan sólo una escasa degradación. En estas investigaciones se ponía especialmente de manifiesto que con concentraciones de glucosa más elevadas se puede reducir o reprimir la formación del diamino-DACH-platino(II)-dímero(III) no deseado.

Puesto que el principio activo oxaliplatino, con aproximadamente 7,5 mg/ml, es relativamente poco soluble en agua, y puesto que el proceso de su disolución hasta una solución transparente, visiblemente exenta de partículas es lenta bajo condiciones convencionales y que sólo puede ser acelerada claramente por aporte de calor (40ºC), el cual por su parte fomenta la descomposición del principio activo, constituye un objetivo más de la presente invención el poner a disposición un método que posibilite disolver de forma continua el principio activo bajo condiciones particularmente respetuosas, especialmente sin calentamiento o, respectivamente, con temperaturas bajas. En el caso de las investigaciones en las que se fundamenta la presente invención sorprendentemente se puso de manifiesto (véanse Tablas 1 y 2) que para la preparación de estos concentrados conformes a la invención, con concentraciones de oxaliplatino de 5 a 50 mg/ml, son particularmente adecuados como disolventes las soluciones que contienen hidratos de carbono. La concentración del hidrato de carbono en los concentrados conformes a la invención se puede adaptar a la concentración de oxaliplatino deseada y al hidrato de carbono que se ha de utilizar. Así, según el hidrato de carbono, su solubilidad y la concentración de oxaliplatino pretendida, se pueden utilizar concentraciones de hidrato de carbono de aproximadamente 20 mg/ml hasta aproximadamente 1.000 mg/ml.. En la preparación aséptica (disolución, filtración, envasado y almacenamiento intermedio) se debería trabajar cuidadosamente, a ser posible a temperaturas reducidas.

TABLA 1 Velocidades de disolución de oxaliplatino para la obtención de una concentración de 5 mg/ml en agua y en una solución de glucosa al 5%

3

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Velocidades de disolución de oxaliplatino para la obtención de una concentración de 10 mg/ml en agua y en soluciones de glucosa de diferente concentración

4

Tal como se expone en las Tablas 1 y 2, por la adición de un hidrato de carbono tal como, por ejemplo, glucosa, se mejora la capacidad de disolución. Mientras que concentraciones de oxaliplatino de 10 mg/ml en soluciones sin hidrato de carbono sólo se pueden alcanzar a temperaturas fuertemente incrementadas, tal cantidad de principio activo en soluciones de glucosa se puede disolver fácilmente, incluso a temperaturas relativamente bajas. Además, las velocidades de disolución mejoran drásticamente por la adición de hidratos de carbono, por lo que se simplifica considerablemente la preparación de las soluciones.

Frente a esto, una modificación del valor del pH de las soluciones, de aproximadamente 5,0 a 6,5 hasta un valor de pH 3,0 a 6,0 con ácido oxálico, fosfórico o sulfúrico no producía acortamiento alguno del tiempo de disolución. Los presentes resultados muestran de forma impactante que la adición de determinados hidratos de carbono en la preparación de concentrados de soluciones en las que no se había ajustado el pH aumenta la velocidad de disolución del oxaliplatino, también especialmente en el caso de temperaturas claramente reducidas, las cuales contribuyen de nuevo a la disminución de la descomposición del principio activo. Conforme a la invención, para la disolución del oxaliplatino se prefiere un intervalo de temperaturas, respetuosa con el principio activo, de 10 - 25ºC, de modo particular se prefieren temperaturas de 10 - 20ºC y, de modo muy preferido, de 10 - 15ºC.

Conforme a la invención, la resolución del problema anteriormente descrito consiste en provocar una estabilización de las soluciones de oxaliplatino por la adición de un hidrato de carbono seleccionado del grupo que comprende galactosa, fructosa, maltosa, así como dextranos (10 - 70). La concentración preferida del hidrato de carbono en tales soluciones es 10 a 100% en peso; particularmente se prefieren de 10 a 50% en peso.

Junto al aumento de la solubilidad del oxaliplatino y, paralelamente con ello, la estabilización de la propia solución, la adición de los hidratos de carbono antes citados a las soluciones conformes a la invención posibilita también concentraciones de oxaliplatino más elevadas, sin que se llegue a una precipitación o, respectivamente, cristalización no deseada. Además, las adiciones de hidratos de carbono conformes a la invención contribuyen a la disminución de la concentración de iones hidróxido, puesto que, como compuestos, están por sí mismo en condiciones de reducir el valor del pH de la solución, tal como se deduce con ayuda de los resultados de la investigación recopilados en la
Tabla 3.

TABLA 3 Dependencia del valor del pH de soluciones acuosas de glucosa, de la concentración de glucosa

5

Las soluciones conformes a la invención pueden estar estabilizadas sin ulterior adición de un ácido o con la adición de un ácido. Precisamente en el caso de concentraciones de principio activo superiores a 5 mg/ml está indicada la adición de un hidrato de carbono como mejorador de la solubilidad.

Descripción detallada de los concentrados de soluciones conformes a la invención

Tal como se ha descrito al comienzo, la dosis recomendada en la terapia con oxaliplatino es de 85 mg/m^{2} de superficie corporal. Hasta el momento, sólo se disponen para ello de soluciones reconstituidas a partir de un liofilizado, con un contenido de 5 mg/ml. En el caso de una dosis por término medio de 150 mg de oxaliplatino/1,8 m^{2} de superficie corporal, esto significa tener que diluir un volumen de solución reconstituido de 30 ml con 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5%. Por motivos de costes de producción sería una ventaja utilizar para el almacenamiento de los medicamentos envases de dimensiones lo más pequeñas posibles (por ejemplo frascos punzables), del mismo modo, por motivos de conseguir menores costes de producción y una manipulación más segura, sería ventajoso manipular volúmenes de solución lo más pequeños posible. Estas ventajas adicionales las ofrecen los concentrados de soluciones para infusiones conformes a la invención, listos para usar.

En los experimentos realizados para la presente invención se puso de manifiesto, a tal efecto, que el oxaliplatino en solución acuosa es soluble en concentraciones de máximo 7 a 8 mg/ml (a 25ºC, Tabla 4, primera anotación). Utilizando ulteriores coadyuvantes disueltos, tonificantes, ajustadores del valor de pH, tamponantes o conservantes sólo se alcanza aún una concentración máxima de 7 mg/ml de oxaliplatino en agua. Esta baja solubilidad con el amplio potencial de riesgo de una cristalización no deseada a partir de una solución sobresaturada en el caso de temperaturas inferiores a 25ºC condiciona una concentración de oxaliplatino máxima para la práctica farmacéutica de 5 mg/ml. Pero para conseguir las ventajas adicionales anteriormente citadas de un concentrado de una solución para infusiones con, por ejemplo, 10 mg de oxaliplatino/ml de agua, se requieren medidas que incrementen la solubilidad.

En los siguientes ejemplos se muestra la adecuación de los hidratos de carbono y las concentraciones, seleccionados conforme a la invención.

Plan de ensayo

La preparación de los concentrados de soluciones y de soluciones de soluciones tiene lugar de manera en general conocida, observando preferentemente una duración del proceso lo más breve posible (tiempo de permanencia) y manteniendo continuamente una temperatura de la solución lo más bajo posible, respetuosa para el principio activo. En este caso, en el recipiente de carga se disponen previamente aproximadamente 80% de la cantidad necesaria de disolvente (agua para fines de inyección) y a 20 - 25ºC se disuelve el coadyuvante inductor de disolución. A continuación, las soluciones de carga se enfrían a temperaturas de 10 - 15ºC. Eventualmente, se pueden añadir otros aditivos y/o coadyuvantes tales como antioxidantes, otros inductores de disolución, otros disolventes, conservantes, etc.. En esta etapa también puede tener lugar un ajuste de pH por ácidos, bases o tampones.

Después de realizada la disposición del disolvente conforme a la invención se añade la correspondiente cantidad de oxaliplatino y se disuelve en la solución de la tanda de partida. Las tandas se rellenan con agua para fines de inyección (refrigeradas preferentemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 15ºC) hasta el volumen final deseado, y las soluciones así obtenidas se filtran, igualmente a temperaturas bajas (preferentemente a T = 10 - 15ºC), a través de un filtro estéril a un colector previo de la tanda, estéril. El envasado aséptico tiene lugar en recipientes estériles adecuados, herméticamente cerrables, por ejemplo frascos perforables con tapones para inyección o, respectivamente, infusión.

El almacenamiento de los concentrados de soluciones, listos para su uso, tiene lugar preferentemente a 2 - 8ºC.

En las investigaciones para la presente invención se pudo demostrar que por el empleo de determinadas soluciones de hidratos de carbono se mejora la solubilidad del principio activo oxaliplatino, de tal modo que se puede emprender la disolución del principio activo y, con ello, la preparación propiamente dicha del agente terapéutico a temperaturas más bajas, es decir de manera más respetuosa para el principio activo que la conocida en el estado actual de la técnica. Además, la solubilidad del principio activo mejora de tal modo, que con las soluciones conformes a la invención se pueden poner a disposición concentrados de soluciones de oxaliplatino que, por una parte son bastante más sencillas y menos peligrosas de utilizar que los liofilizados conocidos del estado actual de la técnica y, por otra parte permiten un almacenamiento más duradero en pequeños empaquetamientos de bajo coste. Los concentrados de soluciones de oxaliplatino presentan una gran estabilidad de larga duración, totalmente inesperada, sin la adición de aditivos farmacéuticamente dudosos.

Ejemplo 1

Mejora de la solubilidad por adición de hidratos de carbono

En ensayos para el incremento de la solubilidad del oxaliplatino en solución acuosa en el caso de la adición de mayores cantidades de glucosa o, respectivamente, de otros hidratos de carbono (por ejemplo: maltosa, fructosa, galactosa, dextrano 10, dextrano 70 y dextrano 40) y de concentraciones más elevadas (de 20 a 50%), se puso de manifiesto, de modo totalmente inesperado, que en estos casos se pueden obtener soluciones de oxaliplatino más concentradas con un contenido bastante superior a 10 mg/ml. Tales concentrados son también estables a 2 - 8ºC durante largos espacios de tiempo sin formación de cristales, empleándose en estos primeros experimentos soluciones de glucosa, que presentaban un contenido de 20%, 30% o, respectivamente, 40% de glucosa (correspondiente al 22%, 33% o 44% de glucosa-monohidrato) con un valor de pH no influenciado (véase Tabla 4).

En la Tabla 4 se recopilan los resultados de los experimentos realizados a este respecto. En este caso, la preparación de los sobrenadantes saturados de las soluciones, y su preparación para análisis, tuvo lugar tal como se describe en la patente europea EP 1 207 875. En los ensayos de disolución no se efectuó ningún ajuste de pH (valor de pH no influenciado). La determinación cuantitativa tuvo lugar por HPLC.

TABLA 4 Dependencia de la solubilidad del oxaliplatino en soluciones acuosas, del hidrato de carbono añadido y de su concentración en la solución

6

En estos ensayos, como mejoradores de la solubilidad particularmente adecuados para la obtención de concentraciones de oxaliplatino superiores a 7 mg/ml de oxaliplatino, se acreditaron glucosa, maltosa, fructosa, galactosa y los dextranos (10 a 70).

En los ensayos realizados para determinar la adecuación y la solubilidad máxima de oxaliplatino en soluciones acuosas que contenían derivados de hidroxilo, se acreditaron glucosa, maltosa, fructosa, galactosa, dextrano 10, dextrano 40 y dextrano 70 como coadyuvantes particularmente adecuados para la obtención de concentrados con un contenido superior a 7 mg de oxaliplatino/ml de disolvente.

Aun cuando los concentrados de las soluciones de oxaliplatino anteriormente citados presentan ya una suficiente estabilidad del principio activo y de la solución, el valor del pH de las soluciones de los hidratos de carbono conformes a la invención se puede ajustar todavía, por adición de ácidos y/o tampones, al óptimo de estabilidad, puesto que en las soluciones directamente obtenidas se sitúa aún por encima de aproximadamente 5,0.

Para determinar la estabilidad del principio activo de los concentrados conformes a la invención se determinaron los productos de descomposición de forma distanciada en el tiempo. Los resultados de estas mediciones se recopilan a continuación.

Ejemplo 2

Estabilidad de los concentrados de soluciones de oxaliplatino

Para controlar la estabilidad de los concentrados de las soluciones se prepararon las correspondientes soluciones de oxaliplatino (c = 10 mg/ml) con soluciones de glucosa de diferente concentración como disolvente, efectuándose la disolución del principio activo bajo calentamiento de la solución a 40 - 45ºC a lo largo de 30 min. Las soluciones así obtenidas se guardaron protegidas de la luz a 25 y, respectivamente, 60ºC y, mediante HPLC se determinaron las proporciones de los productos de descomposición II y III con contenidos de platino del oxaliplatino. A partir de estos datos se pudo calcular el contenido en el producto de descomposición ácido oxálico. Las proporciones de los productos de descomposición de las soluciones conformes a la invención se reproducen en la Tabla 5, distanciadas en el tiempo, para las dos temperaturas de almacenamiento.

TABLA 5 Estabilidad de los concentrados de soluciones de oxaliplatino bajo condiciones aceleradas; valor del pH no ajustado (pH = 5,6 \pm 0,4). Los productos de la descomposición se determinaron mediante HPLC

7

\vskip1.000000\baselineskip

Tal como se puede ver en la Tabla 5, por disolución a elevada temperatura, tal como se requiere para la preparación de soluciones concentradas de oxaliplatino del estado actual de la técnica (por ejemplo c = 5 mg/ml sin adición de sustancias inductoras de disolución) ya se observa una considerable descomposición del principio activo. Esta descomposición aumenta con el tiempo y con temperatura más elevada; pero se reduce, particularmente en el caso de concentraciones muy elevadas, por la adición de un hidrato de carbono (aquí: glucosa).

TABLA 6 Estabilidad de larga duración de los concentrados de soluciones de oxaliplatino a temperaturas reducidas; valor del pH no ajustado (pH = 5,6 \pm 0,2). Los productos de la descomposición se determinaron mediante HPLC

8

Para controlar si por una preparación cuidadosa a temperaturas reducidas, como sólo resulta posible por la presente invención, y un almacenamiento frío (2 - 8ºC) se pueden obtener concentrados de soluciones de oxaliplatino con estabilidad de larga duración, se emprendieron mediciones distanciadas en el tiempo en tandas para ensayo preparadas y almacenadas de forma correspondiente, cuyos resultados se recopilan en la Tabla 6.

Con los experimentos recopilados en la Tabla 6 se pudo demostrar, por consiguiente, que la utilización como disolvente de soluciones de hidratos de carbono (por ejemplo glucosa monohidrato en agua) para la preparación de concentrados de disoluciones de oxaliplatino, permite preparar concentrados para inyección con estabilidad de larga duración. La posibilidad de preparar estos concentrados sin calentamiento reduce la descomposición del oxaliplatino, de otro modo altamente inestable en soluciones acuosas, de tal manera que incluso después de un año de almacenamiento no se observan siquiera 0,1% del producto de descomposición II y menos aún de 0,01% del dímero III.

Para una ulterior estabilización de los concentrados de soluciones se ofrece reducir el valor del pH y, con ello, la concentración de los agresivos aniones hidróxido, mediante la adición de ácidos o tampones. Para controlar la suposición de que la adición de un ácido, cuyo anión no desestabilice el oxaliplatino, a los concentrados de soluciones de oxaliplatino conformes a la invención con soluciones de hidratos de carbono como disolvente, reduce aun más la descomposición del principio activo, se ensayaron a modo de ejemplo los efectos de una adición de ácido fosfórico. Bajo condiciones idénticas a las de las mediciones recopiladas en la Tabla 6, se determinaron los productos de descomposición de los concentrados de soluciones de oxaliplatino (C = 10 mg/ml), cuyo valor de pH fue ajustado con ácido fosfórico 1N a 3,8 \pm 0,2, distanciados en el tiempo y cuantitativamente mediante HPLC. Los resultados de estos experimentos se recopilan en la Tabla 7.

TABLA 7 Estabilidad de larga duración de los concentrados de soluciones de oxaliplatino a temperaturas reducidas; valor del pH ajustado previamente con ácido fosfórico 1N (pH = 3,8 \pm 0,2). Los productos de la descomposición se determinaron mediante HPLC

9

Tal como se puede deducir de los resultados recopilados en la Tabla 7, los concentrados de soluciones se pueden estabilizar aún más mediante la reducción del valor del pH por adición de un ácido, cuyo anión no desestabilice el oxaliplatino.

Por consiguiente, de los experimentos recopilados en el Ejemplo 2 (Tablas 5-7) se puede deducir sin lugar a dudas, que por la utilización de determinadas soluciones de hidratos de carbono como disolvente en la preparación de los concentrados de soluciones de oxaliplatino, se pueden obtener preparados farmacéuticos con estabilidad de larga duración. Además, la utilización de los disolventes conformes a la invención permite preparar soluciones de oxaliplatino de forma particularmente respetuosa. Finalmente, la adición de ácidos que no desestabilizan el principio activo oxaliplatino (por ejemplo ácido fosfórico o sulfúrico) repercute también positivamente en los concentrados conformes a la invención.

Ejemplo 3 - 69

Composición a modo de ejemplo de concentrados de soluciones de oxaliplatino conformes a la invención

A continuación se indican como ejemplo las composiciones de los concentrados de soluciones de oxaliplatino conformes a la invención (solamente los nº^{s} 6, 27-29 y 67-69 son parte de la invención).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 8 Concentrados de soluciones de oxaliplatino con ajuste del pH conformes a la invención

11

12

13

14

15

16

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende agua, oxaliplatino y un hidrato de carbono fisiológicamente tolerable, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas de ellos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, la cual eventualmente comprende adicionalmente otros coadyuvantes tonificantes, ajustadores del valor del pH, tamponantes o conservantes.

3. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino se sitúa entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino se sitúa entre 8 mg/ml y 20 mg/ml.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la cual la concentración de oxaliplatino es superior a la máxima concentración soluble en agua pura.

6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual la concentración del hidrato de carbono es al menos 50 mg/ml.

7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual la concentración del hidrato de carbono es superior al 5% (p/v).

8. Procedimiento para la preparación de las composiciones farmacéuticas según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual el oxaliplatino se disuelve a temperaturas de 2 - 15ºC en un disolvente que contiene hidratos de carbono.

9. Composición farmacéutica que comprende agua, oxaliplatino y más de 5% en peso de glucosa.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la cual la concentración de oxaliplatino es al menos 10 mg/ml.

11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 9 o 10, la cual comprende, además, un ácido orgánico o inorgánico, no perjudicando el anión del ácido la estabilidad de la solución.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la cual el ácido se selecciona del grupo ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico o mezclas de ellos.

13. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 12, la cual no inmediatamente antes de la administración a un paciente se reconstituyó a partir de un preparado sólido de oxaliplatino.

14. Utilización del preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tumoral.

15. Utilización de un hidrato de carbono fisiológicamente tolerable para la preparación de un concentrado de solución de oxaliplatino en agua, estable, farmacéuticamente aceptable, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas de ellos.

16. Utilización de un hidrato de carbono para mejorar la solubilidad del oxaliplatino en soluciones acuosas, seleccionándose el hidrato de carbono fisiológicamente tolerable del grupo maltosa, fructosa, galactosa, dextrano o mezclas de ellos.