ES2277397T3

ES2277397T3 - Formas liquidas de administracion de productos farmaceuticos que contienen oxazafosforina.

Info

Publication number: ES2277397T3
Application number: ES98959738T
Authority: ES
Inventors: Matthias Bayer
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 1997-10-13
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2018-10-13
Also published as: AU1555099A; WO1999018973A2; ATE348621T1; EP1023075B1; DE59813853D1; WO1999018973A3; EP1023075A1

Abstract

Empleo de una solución acuosa de un compuesto fisiológicamente compatible formador de iones cloruro para la estabilización de una oxazafosforina de fórmula general en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo, etilo, 2-cloroetilo ó 2-metansulfoniloxietilo, con la condición de que R3 no signi-fique hidrógeno, y que por lo menos dos de estos radicales sean 2-cloroetilo y/ó 2-metansulfoniloxietilo, en soluciones acuosas de medicamentos.

Description

Formas líquidas de administración de productos farmacéuticos que contienen oxazafosforina.

La presente invención se refiere al empleo de un compuesto formador de iones cloruro para la estabilización de una oxazafosforina en soluciones acuosas de medicamentos.

La invención se refiere además a formas líquidas de administración optimizadas de productos farmacéuticos que contienen oxazafosforina con una estabilidad al almacenamiento mejorada respecto a las preparaciones líquidas y sólidas existentes.

Las oxazafosforinas son derivados que no contienen nitrógeno. Pertenecen al grupo de los citostáticos alquilantes y se emplean para el tratamiento de enfermedades tumorales. Las soluciones acuosas de oxazafosforina, en particular de la ifosfamida y la ciclofosfamida, son particularmente ventajosas para inyección intravenosa como también nebulizadas para la inhalación para humanos y animales en el tratamiento de diferentes enfermedades tumorales.

Una importante oxazafosforina terapéutica que entra particularmente en cuestión para el procedimiento según la invención o respectivamente para las correspondientes soluciones del mismo, es por ejemplo, la ifosfamida. El nombre químico de la ifosfamida es el 2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido (C_{7}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{2}P, M, 261,09).

El empleo terapéutico de la ifosfamida y la ciclofosfamida tiene lugar mediante formas de preparación perorales y parenterales. La aplicación parenteral tiene lugar principalmente en forma de infusiones. A causa de la limitada estabilidad de la oxazafosforina en solución acuosa, no se conocen soluciones para inyección acuosas listas para ser usadas, que puedan almacenarse. Formas de preparación parenteral preferidas consisten actualmente antes bien en frascos para inyección, que contienen diferentes dosis de substancia activa como substancia seca (cristalizada estéril, liofilizada), con la cual se prepara la solución para la inyección inmediatamente antes de su aplicación.

En el caso de la ifosfamida, la substancia seca para la aplicación parenteral consiste por ejemplo en ifosfamida cristalina. El empleo de la substancia cristalina entraña sin embargo, frente a una solución para inyección lista para ser usada, considerables desventajas. Así, ya para la obtención de la substancia activa, por ejemplo en la cristalización, en la centrifugación para separar los cristales, en el secado y molienda, debe operarse estérilmente y en condiciones asépticas. Finalmente la mezcla acabada debe envasarse y dosificarse exactamente, con precauciones de esterilidad.

Este procedimiento laborioso y caro está continuamente expuesto al peligro de contaminaciones particulares y microbianas. Además, pese a todo el cuidado en la obtención, no se puede evitar la formación de diferentes grandes cristales, de manera que la preparación de soluciones de ciclofosfamoida o respectivamente de ifosfamida con la substancia seca en frascos para inyección exige un considerable consumo de tiempo. Principalmente en instituciones hospitalarias esto conduce a menudo a una sobrecarga no razonable del personal al cuidado de los enfermos.

El producto cristalizado estéril de la oxazafosforina, en particular de la ifosfamida y la ciclofosfamida, forma aglomerados en el caso de un almacenamiento prolongado, coloreándose de amarillo. Este espesamiento de la substancia seca indica una clara disminución de la solubilidad. Una coloración amarilla de la substancia seca indica una clara pérdida de substancia activa. En general, la utilización de la substancia seca ya no es posible.

Los procedimientos para la obtención de la substancia seca en forma de un liofilizado son menos costosos frente al cristalizado estéril. Los liofilizados se caracterizan por la ventaja de que inmediatamente antes del envasado de la solución que se va a liofilizar, se someten a una filtración estéril y con ello se puede evitar el peligro de contaminaciones particulares y microbianas. Mediante el empleo de excipientes formadores de estructuras, por ejemplo lactosa (DE 195 40 132), Hexit (EP 265 812, EP 401 894), manita (US 4 537 883), galactita (EP 251 657, alanina (EP 394 045), sal común (WO 95/07083, US 5 036 060), urea (EP 538 858) ó bicarbonato de sodio (US 522 737, US 5 130 305), se puede producir mediante la liofilización, una substancia seca muy homogénea.

Estos liofilizados tienen la ventaja de que es necesario muy poco consumo de tiempo para la preparación de las soluciones a partir de la substancia seca. La desventaja de un aglomerado de la substancia activa puede evitarse en gran manera mediante el liofilizado, aunque la desventaja del amarilleamiento de la substancia seca sin embargo, no se excluye completamente.

El empleo de las substancias secas frente al de una solución de la inyección lista para el uso inmediato, está ligado a considerables desventajas. Por un lado es necesario en el caso de la preparación p. ej., de un liofilizado o preparado envasado en seco, una doble manipulación de la substancia activa antes de la administración, de manera que la substancia seca en primer lugar debe ser reconstituida y a continuación debe ser administrada. Además, en muchos casos, puede ser necesaria una prolongada agitación para obtener la solución, a causa de problemas de solubilización.

Además, hay que tener en cuenta la exposición profesional del personal sanitario durante la preparación de soluciones de citostáticos potencialmente cancerígenos, y por esta razón debe ser evitada al máximo posible una contaminación del personal sanitario. La Martindale Extra Pharmacopeia, 28ava edición, página 175, columna izquierda, informa a este respecto sobre los desventajosos efectos de las substancias activas antineoplásicas y recomienda por ello manejar estas substancia con gran cuidado y evitar un contacto con la piel y los ojos. Las substancias no deben inhalarse. Además debe tenerse en cuenta evitar una extravasación, puesto que da lugar a dolores y lesiones en los tejidos.

En la obtención de soluciones de la substancia seca (cristalizado estéril, liofilizado) no puede sin embargo excluirse con seguridad la inhalación de dichas partículas de substancia activa. En particular, Scand. J. Work Environ. Health, tomo 10 (2), páginas 71 a 74 (1984) así como Artikel in Chemistry Industry, 4ª edición, Julio 1983, página 488, y Drug-Topics-Medical-Economics-Co., 7ª edición, Febrero 1983, página 99, describen a este respecto, los serios efectos perjudiciales, que se observaron en el personal médico que estaban expuestos al empleo de fármacos citostáticos.

Debido a las causas antes citadas existe (en particular también en clínicas) la necesidad de disponer de una formulación de oxazafosforina para aplicación parenteral después de una sencilla manipulación. Una tal forma de preparación debería excluir cualquier amenaza del personal sanitario tanto como fuera posible y por último no permitir una terapia de alto coste.

Las soluciones acuosas, listas para usar inmediatamente van en contra de esta necesidad, sin embargo, hasta el momento se conocen únicamente preparaciones líquidas etanólicas. Estas son soluciones para infusión que contienen soluciones etanólicas o hidroetanólicas (EP 254 902) o respectivamente polietilen/propilenglicol (US 4 879 286). Estas constituyen las hasta ahora únicamente disponibles formas de preparación parenteral líquidas aunque no acuosas, de la oxazofosforina, en particular de ifosfamida y ciclofosfamida.

El procedimiento descrito en la patente EP 254 902 para la elaboración de formas líquidas de preparación de la oxazofosforina, en particular de ifosfamida y ciclofosfamida describe soluciones etanólicas e hidroetanólicas, por ejemplo una solución al 50% (G/G; peso/peso) de ciclofosfamida en etanol al 96% (V/V; volumen/volumen), la cual se conoce también a partir de Zieckenhuisfarmacie, 1985, tomo I, nº 2, páginas 57-58; Martindale, The Extra Pharmacopeia, edición 28ava, página 199, columna izquierda.

Con el procedimiento descrito en EP 254 902 se pueden alcanzar con el disolvente etanol no acuoso, como también con soluciones hidroetanólicas (80-100% (V/V)) altas concentraciones de substancia activa (10-70% (P/V; peso/volumen)).

Las soluciones etanólicas en comparación con las soluciones que se preparan inmediatamente antes del empleo a partir de la substancia seca (cristalizado estéril, liofilizado), se caracterizan por una serie de ventajas:

- Las soluciones etanólicas e hidroetanólicas de la oxazafosforina son estables y por lo tanto almacenables por un tiempo prolongado.

- Están menos expuestas al peligro de una contaminación particular o microbiana,

- Pueden extraerse fácilmente cantidades alícuotas.

- Están inmediatamente listas para el uso y contribuyen a dar seguridad al personal sanitario.

- Son económicas en su preparación.

El empleo de dichas soluciones etanólicas de alto porcentaje está unido sin embargo, frente a la substancia seca, a considerables desventajas:

- Para la aplicación parenteral deben diluirse previamente con líquidos para la infusión, en donde la dilución debe efectuarse de manera que la concentración máxima de etanol no sobrepase el 10%.

- son apropiadas como soluciones etanólicas de alto porcentaje como preparaciones para la infusión, pero en cambio no son apropiadas directamente para la inyección intravenosa.

- las soluciones etanólicas son problemáticas en la administración en pacientes multimórbidos necesitados de una terapia con citostáticos, en particular son también problemáticas en la aplicación de los llamados "alcohólicos secos".

La problemática en la aplicación de soluciones etanólicas e hidroetanólicas altamente concentradas de oxazafosforina, no puede tampoco resolverse mediante una selección de otros excipientes farmacéuticamente habituales para la preparación de soluciones acuosas estables de oxazafosforina directamente inyectables. La patente EP 254 902 describe para ello ensayos realizados con otros disolventes fisiológicamente compatibles como el glucofurol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, 1,2 propilenglicol y 1,3-butilenglicol. Estos ensayos muestran que las substancias activas en estos medios a pesar de no existir un contenido en agua son considerablemente inestables, puesto que se forman coloraciones y dichas soluciones no pueden emplearse como preparaciones farmacéuticas almacenables.

El resultado logrado en estos ensayos está por otro lado en contradicción con las ventajas descritas en la patente US 4 879 286 de las soluciones para infusión que contienen polietilenglicol-propilenglicol.

Una solución acuosa al 10% de ifosfamida (P/V) muestra, como se describe en la patente USP 23-NF, página 790, un valor del pH de 4,0 a 7,0; una solución acuosa al 2% de ciclofosfamida (P/V) muestra como se describe en la DAB 10 Kommentar, Grundfg. 1991, 2.Lfg. 1993, C119, página 4, igualmente un valor del pH de 4,0 a 7,0.

La descomposición de esta oxazafosforina conduce mediante diferentes pasos intermedios a ácido fosfórico y a substancias de partida de la síntesis, como se describe por ejemplo, para la ciclofosfamida en M. Hirata y colaboradores en Ann. Rept, Shionogi Res. Lab., 1967, tomo 17,página 103 y en C.A., 1968, tomo 69, página 21955.

L.A. Trissel y colaboradores describen en Investigational Drug Information ("Información de investigaciones en drogas"). Drug Intell. Clin. Pharm., 1987, tomo 12, páginas 404-405, que las soluciones acuosas al 5% y 10% (P/V) de ifosfamida, que fueron almacenadas de 2 a 8ºC ó respectivamente a temperatura ambiente, después de 17 semanas o respectivamente 6 semanas, muestran una pérdida de hasta el 10% de substancia activa.

Además, D. Brooke y colaboradores describen en "Chemical stability of cyclophosphamide in parenteral solutions" ("Estabilidad química de la ciclofosfamida en soluciones parenterales"), Am. J. Hosp. Pharm, 1973, tomo 30, página 134, así como B. Kirk y colaboradores en "Chemical stability of ciclophosphamide injection" ("Estabilidad química de la inyección de ciclofosfamida"), Br. J. Parenter. Ther., 1984, tomo 5, página 90, que las soluciones acuosas al 2% (P/V) de ciclofosfamida, almacenadas de 2 a 8ºC ó respectivamente a temperatura ambiente, después de 17 semanas o respectivamente 7 días, muestran igualmente una pérdida en materia activa del 10%.

A causa de la inestabilidad de la oxazafosforina debido a la descomposición hidrolítica en solución acuosa, en particular de la ifosfamida y ciclofosfamida, no es posible la preparación según el estado actual de la ciencia, de soluciones acuosas de oxazafosfoprina estables al almacenamiento, directamente inyectables.

La patente EP 538 858 describe un procedimiento para la obtención de un liofilizado de ifosfamida-urea. Componentes de formulación en la preparación de soluciones para ser liofilizadas son, el agua de calidad farmacéutica adecuada, y la urea como principal excipiente. Como otros componentes opcionales del liofilizado ifosfamida-urea pueden citarse el Mesna (2-mercaptoetansulfonato), así como los excipientes en general, substancias tampón y agentes conservantes. No se cita ningún margen de pH general o preferido para la estabilización de las substancias activas en la solución para ser liofilizada y del liofilizado, y tampoco se encuentra ninguna indicación acerca de una estabilización de la ifosfamida mediante iones cloruro.

En la patente WO/9507083 se describe un procedimiento para la obtención de un liofilizado de ifosfamida en el cual la liofilización tiene lugar con adición de sal común. Mediante la adición de sal común, las propiedades del liofilizado mejoran, en particular la integridad estructural de la torta obtenida después del liofilizado permanece invariable. La sal común sirve en este procedimiento como substancia estructural para el liofilizado. No se encuentra en este documento ningún indicio de que la sal común pudiera servir para la estabilización de la ifosfamida en soluciones acuosas.

Un objetivo de la presente invención consiste en la preparación de un medicamento que comprende por lo menos una substancia activa del grupo de la oxazafosforina en forma de una solución acuosa, estable al almacenamiento, lista para ser usada inmediatamente, exenta de pirógenos, en un recipiente herméticamente cerrado. Otro objetivo consiste en la puesta a punto de un procedimiento para la preparación de dichas soluciones.

Estos objetivos se resuelven mediante las características de las reivindicaciones independientes.

Las reivindicaciones dependientes definen ventajosas versiones de la invención.

Según la invención, se proporciona una solución de un medicamento acuoso, estable al almacenamiento, listo para ser usado, que comprende una substancia activa del grupo de la oxazafosforina de fórmula general

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en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo, etilo, 2-cloroetilo ó 2-metansulfoniloxietilo, con la condición de que R3 no signifique hidrógeno, y que por lo menos dos de estos radicales sean 2-cloroetilo y/ó 2-metansulfoniloxietilo, así como un compuesto fisiológicamente compatible, formador de iones cloruro en la solución acuosa de medicamento.

Como oxazafosforina entran en cuestión en particular las substancias activas ifosfamida y trofosfamida.

La concentración de oxazafosforina en las soluciones según la invención es en general, de 0,1-50% (P/V), de preferencia 0,1-30% (P/V) y en particular preferencia 0,1-20% (P/V). Para la ifosfamida son por ejemplo 0,1-50% (P/V), de preferencia 0,1-30% (P/V) y en particular con la máxima preferencia, 4-20% (P/V).

Las soluciones según la invención pueden contener también 2 ó más diferentes substancias activas de oxazafosforina, p. ej., en una concentración suma de las concentraciones de substancias activas de 0,1 g hasta 50 g en 100 ml de solución, de preferencia 0,1 g a 30 g en 100 ml de solución y en particular 1 g a 20 g en 100 ml de solución.

Las soluciones según la invención se estabilizan mediante la adición de un compuesto formador de iones cloruro. Sin pretender estar ligados a una teoría, se acepta que la descomposición de las oxazafosforinas en las soluciones acuosas precitadas tiene lugar sobre la base de la relación del efecto de masas entre educto y producto.

La degradación en el medio acuoso tiene lugar mediante la ciclación intramolecular de un radical cloroetilamino con formación de un catión azaridinio con la subsiguiente escisión e hidratación del anión cloruro como segundo paso de reacción.

Este segundo paso de reacción parece ser decisivo en el sistema acuoso según la relación del efecto de masas para la estabilidad de la substancia activa: un exceso de iones cloruro (elevación de la concentración de producto) suprime la reacción de degradación.

Mediante la adición de iones cloruro en claro exceso, por ejemplo 100 veces respecto a la liberación estimada de cloruro, se puede disminuir claramente la velocidad de degradación, por ejemplo de la solución acuosa de la ifosfamida enfriada a 2-8ºC.

El compuesto formador de iones cloruro preferido según la invención es la sal común, la cual está contenida de preferencia en una cantidad de hasta 1 g/g de substancia activa en las soluciones según la invención. De preferencia, el contenido en sal común es de 0,001 g/g de substancia activa a 0,25 g/g de substancia activa, y con particular preferencia, de 0,01 g/g de substancia activa a 0,15 g/g de substancia activa.

Según la invención, las soluciones estabilizadas con NaCl muestran en un almacenamiento a 2-8ºC durante un año, una descomposición claramente disminuida; no es mayor del 5%.

La solución de medicamento según la invención comprende como disolvente agua de calidad farmacéutica apropiada. De preferencia el agua de calidad farmacéuticamente apropiada es el único disolvente. Junto a la misma, las soluciones según la invención pueden contener también, un alcohol como el etanol. Esto puede ser una ventaja a una concentración de etanol de hasta el 79% (P/V), por lo que respecta a otra mejora en la solubilización de los componentes y otra mejora de la estabilidad de la substancia activa. Sin embargo, dado que en las soluciones alcohólicas de alta concentración, existen las desventajas antes descritas en relación a la administración, así como también la desventaja de una clara disminución de la solubilidad de la urea, así como de los otros excipientes, para tonificar así como también para ajustar el pH y para estabilizar el pH de la solución, debe escogerse una concentración en alcohol lo más baja posible. Así por ejemplo, el etanol puede emplearse en una cantidad de 0 a 79 ml en 100 ml de solución, de preferencia de 0 a 49 ml en 100 ml de solución y en particular de 2 a 40 ml en 100 ml de solución, pudiendo emplearse con particular preferencia de 5 a 30 ml en 100 ml de solución.

En los ensayos de disolución para la presente invención se determinó comparativamente la concentración de saturación de la ifosfamida en agua con aproximadamente 12% (P/P; peso/peso), y la concentración de saturación de la ciclofosfamida en agua con aproximadamente 6% (P/P).

Mediante el empleo opcional de la urea y/o del etanol como excipiente mediador de la disolución pudo comprobarse en la preparación de soluciones acuosas de oxazafosforina según la invención, una considerable mejora de la solubilidad, en particular de la ifosfamida y ciclofosfamida.

La concentración de urea en las soluciones según la invención es de 0,1-50% (P/V), de preferencia 0,5-30% (P/V) y con particular preferencia 1,0-20% (P/V).

Por ejemplo, la urea en un intervalo de concentración de 0,1 a 50% (P/P) hace posible que la solubilidad de la ifosfamida en agua, aumente. En particular, la concentración de saturación de la ifosfamida aumenta bruscamente, como se muestra en la tabla 1, a partir de una concentración en urea de aproximadamente 10% (P/V). Con una concentración adecuada de urea, puede alcanzarse una concentración de saturación de ifosfamida de aproximadamente 50% (P/P).

TABLA 1 Influencia de la concentración de urea sobre la concentración de saturación de una solución acuosa de ifosfamida

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El efecto mejorador de la urea sobre la solubilidad, demostrado mediante las pruebas de solubilidad de la presente invención, en particular de la ifosfamida a partir de una concentración de partida de urea de aproximadamente 10% (P/V), correspondiente aproximadamente al 10% (P/P), establecido casi bruscamente, no era conocido en el estado actual de la técnica.

Además, la urea hizo posible en un margen de concentración de 0,1 a 50% (P/P/) que la solubilidad de la ciclofosfamida en agua mejorara, en particular hasta una concentración de urea mostrada en la tabla 2 del 50% (P/V). La concentración de saturación de la ciclofosfamida puede aumentar hasta un 17% (P/P).

TABLA 2 Influencia de la concentración de urea sobre la concentración de saturación de una solución acuosa de ciclofosfamida

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La variación del valor del pH de las soluciones de oxazafosforina según la invención, como consecuencia de una pequeña descomposición de la substancia activa, puede ser corregida mediante el empleo de sales fisiológicamente aceptables, agentes alcalinizantes y/o acidificantes fisiológicamente aceptables. Así, pueden emplearse por ejemplo, sales alcalinas ácidas o básicas del ácido fosfórico así como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o sosa cáustica para el ajuste y estabilización del valor del pH de la solución.

Igualmente, mediante el empleo de sales fisiológicamente aceptables, agentes alcalinizantes y/o acidificantes fisiológicamente aceptables, puede mantenerse el valor del pH en el margen óptimo de estabilidad de la urea, como está descrito por W. Süss, en Pharmazie, 1965, tomo 20, páginas 34-37.

El ajuste del valor del pH de las soluciones según la invención se realiza a un valor del pH en el margen de pH de 4,5 a 10,0. De preferencia, los márgenes de pH son de 5,0 a 9,5; 6,5 a 9,0; 7,5 a 9,5; 7,5 a 9,0 y 7,5 a 8,0. Otro margen preferido de pH es de 7,5 a 8,0. También es apropiado un margen de 7,0 a 8,5. Un margen de pH particularmente preferido es un pH de 7,4 a 8,0. Otro margen de pH particularmente preferido es de 7,3 a 8,5.

Las soluciones según la invención pueden contener para el ajuste y estabilización del valor del pH de las soluciones, sales fisiológicamente aceptables, agentes alcalinizantes fisiológicamente aceptables y/o agentes acidificantes fisiológicamente aceptables. Pueden emplearse ácidos inorgánicos y/o orgánicos y/o sales inorgánicas y/o sales orgánicas así como bases inorgánicas y/o bases orgánicas. Pueden emplearse también sales ácidas, neutras y alcalinas y sus hidratos.

Ejemplos de ácidos inorgánicos (ácidos minerales) son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido carbónico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de bases inorgánicas son el hidróxido amónico, hidróxidos alcalinos, como el hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, así como hidróxidos alcalinotérreos, como el hidróxido de calcio y el hidróxido de magnesio.

Ejemplos de ácidos orgánicos son el ácido láctico, ácido acético, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido metansulfónico y ácido etansulfónico. Ejemplos de bases orgánicas son la trometamina (trometamol) y la N-metilglucamina (Meglumin) así como las correspondientes bases del ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido metansulfónico y etansulfónico en forma de sus sales alcalinas y alcalinotérreas.

En las soluciones según la invención pueden también emplearse sales de bases orgánicas como sales de ácidos minerales de trometamina (trometamol) y N-metilglucamina (meglumin), de preferencia hidrocloruro de trometamol e hidrocloruro de meglumina.

Como componentes preferidos para el ajuste y estabilización del valor del pH de la solución se emplean el ácido fosfórico y las sales del ácido fosfórico así como sus hidratos, en donde el fosfato disódico dihidrato, y el fosfato monosódico dihidrato son particularmente preferidos. Otros componentes preferidos del tampón son el lactato de sodio, acetato de sodio, acetato de sodio trihidrato y citrato trisódico trihidrato.

Componentes de tampón particularmente preferidos, agentes alcalinizantes o respectivamente agentes acidificantes, son las sales del ácido fosfórico así como el ácido fosfórico, ácido clorhídrico y la sosa cáustica.

Las soluciones según la invención pueden contener, como ya se ha citado, del 0,1 al 50% (P/V) de urea. Como describen W. Horsch y B. Wolf en: Die Pharmazie ("Farmacia"), Octubre 1985, cuaderno 10, año 40, página 666, columna izquierda inferior, y J.G. Schmidt y colaboradores en Sterilisation, Desinfektion und Entwesung ("Esterilización, desinfección y desinsectación"), Leipzig, 1968, las soluciones isosmolares de urea son hipotonías, las soluciones de urea hiperosmóticas de alta concentración, tienen una tonicidad solamente muy pequeña. Esta propiedad de la urea con respecto a la tonicidad de las soluciones acuosas en particular de las soluciones acuosas de la presente invención, es tenida en cuenta mediante el empleo según la invención de agentes de tonificación fisiológicamente aceptables, por ejemplo de sales y/o hidratos de carbono fisiológicamente aceptables. La tonicidad de las soluciones según la invención puede ajustarse también con las sales, agentes de alcalinización y acidificación según la invención, en un amplio margen de variación.

En comparación con las soluciones etanólicas (EP 254 902), el disolvente acuoso según la invención hace posible en la presente invención el ajuste de la tonicidad de las soluciones de oxazafosforina según la invención, tanto las soluciones isotonas como las soluciones hipertonas con agentes de tonificación iónicos y/o no iónicos fisiológicamente aceptables. Estos agentes de tonificación no son solubles o no son suficientemente solubles en soluciones etanólicas para el ajuste de la tonicidad, es decir, para la obtención tanto de soluciones isotonas como de soluciones
hipertonas.

Con ello es posible, solo mediante el sistema de disolución acuosa de la presente invención, tener a disposición tanto (hiperosmolar-)hipertona como también hiperosmolar-)isotona, soluciones de oxazafosforina listas para su uso inmediato, las cuales por ejemplo pueden introducirse directamente por infusión a partir del frasco de inyección en la solución de infusión.

Mediante el sistema de solución acuosa de la presente invención es posible preparar en particular, soluciones (hiperosmolar-)isotonas de oxazafosforina listas para su uso inmediato, para inyección intravenosa como también nebulizadas para inhalación, para humanos y animales, para el tratamiento de diferentes enfermedades tumorales y otras enfermedades malignas así como para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas, por ejemplo, lupus eritematoso, síndrome nefrótico, esclerodermia, artritis reumatoide, artropatía psoriática, anemia autoinmunehemolítica y miastenia gravis, así como para el tratamiento en el marco de la inmunosupresión después de un transplante de órgano y médula ósea.

Las soluciones según la invención preferidas contienen excipientes fisiológicamente aceptables para el ajuste de la tonicidad, como sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos de carbono fisiológicamente aceptables. Con ello la tonicidad puede lograrse, según una versión particularmente preferida, solamente mediante el compuesto formador de iones cloruro empleado para la estabilización de la substancia activa, de preferencia sal común. Además como agente fisiológicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad, puede contener por lo menos una sal que puede escogerse del grupo formado por sales inorgánicas y/o sus hidratos, por ejemplo del grupo de sales y sus hidratos de los ácidos inorgánicos (ácidos minerales) de preferencia sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido carbónico.

El agente fisiológicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad puede ser también como mínimo, una sal la cual se escoge a partir del grupo de las sales orgánicas y/o sus hidratos, por ejemplo del grupo de las sales y sus hidratos de los ácidos orgánicos, de preferencia de las sales del ácido láctico, ácido acético, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido metansulfónico y etansulfónico, de los cuales una sal particularmente preferida es el lactato de
sodio.

Otro agente fisiológicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad puede ser también la creatinina.

Además, el agente fisiológicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad, puede ser por lo menos un hidrato de carbono, el cual se escoge del grupo de los polihidroxialcoholes de 3 a 9 átomos de carbono.

Además, puede tratarse de un hidrato de carbono el cual se escoge del grupo formado por monosacáridos de 5 a 10 átomos de carbono, por ejemplo la pentita, pentosas, hexita y hexosas, de las cuales se trata de preferencia de la dextrosa, sorbita o manita y en donde la sorbita o la manita son particularmente preferidas. Puede tratarse también por lo menos de un hidrato de carbono el cual deriva del grupo de disacáridos, por ejemplo la maltosa, sacarosa, lactosa, maltobiosa y maltotriosa. De preferencia se trata de maltosa, sacarosa o lactosa. El agente fisiológicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad puede ser también por lo menos un hidrato de carbono, el cual se escoge del grupo de los polisacáridos como por ejemplo el almidón y el dextrano.

Otros agentes fisiológicamente aceptables para el ajuste de la tonicidad, hidrocarburos apropiados se escogen del grupo de las ciclodextrinas, por ejemplo las \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrinas y sus derivados etoxialquilados. Se prefieren las \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrinas, siendo las \alpha-ciclodextrinas particularmente preferidas.

Componentes adecuados para el ajuste de la tonicidad comprenden pues, por ejemplo, la glicerina (glicerol), treita, trehalosa, eritrita, pentaeritrita, eritrosa, arabita, arabinosa, adonita, xilita, xilulosa, sorbita, sorbosa, manita, manosa, dulcita, dextrosa (glucosa), fructosa, maltosa, sacarosa, lactosa, maltobiosa, maltotriosa, almidón, hidroxietilalmidón (dextrano), \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrina así como sus derivados alcoxietilados, de preferencia treita, eritita, arabita, adonita, xilita, sorbita, manita, dulcita, dextrosa (glucosa), fructosa, maltosa, sacarosa así como lactosa y en particular sorbita, manita, dextrosa (glucosa), fructosa así como lactosa, en donde la hexita, como la sorbita y/o manita, son particularmente preferidas.

Los agentes para el ajuste de la tonicidad fisiológicamente inócuos preferidos son, junto al cloruro de sodio, las hexitas como la manita y/o la sorbita.

La solución del medicamento según la invención puede contener como otro componente el sodio-2-mercaptoetansulfonato (Mesna), el cual actúa de uroprotector. Este agente desintoxicante se emplea por ejemplo en una cantidad de 0,1 a 1 parte en peso de la oxazofosforina. El empleo de otros uroprotectivos solos o en combinación con Mesna, es también posible según la invención.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para la obtención de soluciones de oxazafosforina, estables al almacenamieno, acuosas, estériles, exentas de pirógenos, en recipientes cerrados, listas para ser usadas inmediatamente, las cuales se estabilizan mediante un compuesto formador de iones cloruro.

En el procedimiento, los componentes pueden ser disueltos en agua en cualquier orden que se desee. Para mejorar la solubilización de los componentes pueden emplearse igualmente el etanol y/o la urea. Las soluciones según la invención pueden también prepararse disolviendo la oxazafosforina de la formula precedentemente indicada y el compuesto a estabilizar convenientemente a una temperatura entre 5 y 40ºC, en agua de calidad farmacéuticamente aceptable, respectivamente conteniendo urea para la aceleración de la disolución eventualmente en agua, con una concentración de urea del 0,1 - 50% (P/V), así como eventualmente excipientes fisiológicamente aceptables, en donde se emplean por 100 ml de disolvente, de 0,1 a 50 g, de preferencia 0,1 a 30 g, en particular 1 a 20 g de oxazafosforina.

En el procedimiento según la invención las oxazafosforinas pueden añadirse para disolverse también en agua de calidad apropiada, o bien pueden añadirse en una solución que ya contiene una parte o la totalidad del excipiente.

Para la disolución se emplean las oxazofosforinas de preferencia en forma cristalina (por ejemplo en forma cristalina fina). Naturalmente, para la disolución pueden emplearse también formas amorfas, semisólidas u oleosas de las oxazafosforinas. Para la preparación de soluciones de las oxazafosforinas de la fórmula indicada anteriormente y los citados excipientes para la estabilización de la substancia activa, para el ajuste de la tonicidad y del valor del pH de la solución, así como también la estabilización del valor del pH de la solución, pueden éstos también ser empleados reconstituidos como componentes individuales o también como sus mezclas en forma de sus liofilizados, a partir de los mismos con agua o también con otro disolvente fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una mezcla de disolventes hidroalcohólicos. La disolución puede tener lugar eventualmente con agitación o con cualquier movimiento del disolvente.

El ajuste del valor del pH de las soluciones según la invención puede efectuarse a valores del pH dentro del intervalo de pH de 4,5 a 10,0, de preferencia, de 6,5 a 9,0, en particular de 7,0 a 8,5. Un intervalo de pH particularmente preferido es un pH de 7,4 a 8,0.

La solución según la invención, preparada como se ha descrito anteriormente, se puede pasar por un filtro de esterilización antes de la operación de envasado en un recipiente (filtración estéril). A continuación se cierra el recipiente. Seguidamente, la solución se prepara lista para ser usada como forma de administración farmacéutica acuosa estéril, libre de pirógenos para la aplicación en humanos y animales por inyección intravenosa, infusión intravenosa y nebulizada para inhalación.

Las soluciones según la invención pueden diluirse para la aplicación parenteral e inhalación, de manera sencilla con agua, solución de Ringer, solución al 5% de glucosa o soluciones de infusión similares. Pueden por ejemplo, pasarse directamente del frasco de inyección a la solución de infusión. Pueden también inyectarse como soluciones isotonas intravenosamente o ser inhaladas nebulizadas. En la terapia de enfermedades tumorales las concentraciones particularmente preferidas son por ejemplo, soluciones al 4% de ifosfamida para aplicación intravenosa.

Las soluciones según la invención presentan sorprendentemente una magnífica estabilidad y en consecuencia, son estables al almacenamiento durante largo tiempo. En particular se caracterizan las soluciones según la invención respecto a conocidas preparaciones sólidas y líquidas, por una mejor solubilidad y una mejor estabilidad de la oxazafosforina en solución acuosa a una temperatura de almacenamiento de 2 a 8ºC. Otra ventaja de las soluciones lo constituye una amplia exclusión de riesgos por parte del personal sanitario así como también del paciente, mediante la preparación según la invención, de soluciones listas para el uso inmediato para aplicación parenteral.

Las soluciones acuosas según la invención de oxazafosforina, en particular de ifosfamida, se caracterizan en comparación con las soluciones, preparadas inmediatamente antes de su empleo, a partir de los cristalizados estériles o de los liofilizados, así como también en comparación frente a las soluciones etanólicas o respectivamente hidroetanólicas, mediante una serie de ventajas, a saber:

- Son estables a una temperatura de almacenamiento farmacéuticamente aceptable, de 2 - 8ºC, y por lo tanto pueden almacenarse durante largo tiempo.

- Contienen con el estabilizador preferido sal común, una substancia fisiológica, que al contrario del etanol no está sujeta a ninguna otra metabolización más.

- Pueden aplicarse por vía intravenosa diluidas con soluciones para infusión así como también sin diluir, y también con altas concentraciones de urea, por ejemplo como solución isotona con el 30% de urea (las soluciones etanólicas deben ser diluidas para la aplicación parenteral a concentraciones máximas de etanol por debajo del 10%.

- Están menos expuestas al peligro de una contaminación particular o microbiana (puesto que por ejemplo pueden ser filtradas inmediatamente antes del envasado).

- Pueden efectuarse fáciles extracciones de cantidades alícuotas, en las cuales el contenido en materia activa es siempre homogéneo (en un envasado en seco hay siempre oscilaciones respecto a la materia activa).

- Hacen superfluo el proceso de disolución en la aplicación, están inmediatamente listas para su uso y permiten con ello una manipulación más sencilla.

- Permiten, como solución inmediatamente lista para el uso, una disminución del riesgo de peligros, y contribuyen con ello a la seguridad del personal sanitario y de los pacientes inmunodeprimidos dependientes para la quimioterapia.

El ajuste de la tonicidad de las soluciones de oxazafosforina según la invención proporciona ventajas en la manipulación y la utilización. Mediante el ajuste de la tonicidad las soluciones acuosas de oxazafosforina según la invención tanto las isosmolares como también en particular las soluciones acuosas hiperosmolares de alta concentración, al contrario del etanol (EP 254 902) son también aplicables parenteralmente sin diluir por vía intravenosa como soluciones isotonas.

Con la presente invención es posible por primera vez, disponer de soluciones acuosas de oxazafosforina, estables, listas para ser inmediatamente empleadas, con otro intervalo de concentraciones de substancia activa tanto como solución isotona para inyección e infusión o también como concentrado hipertono de solución para infusión. En la terapia de enfermedades tumorales son particularmente preferidas concentraciones por ejemplo del 4% de soluciones de ifosfamida para aplicación intravenosa (inyección, infusión).

Finalmente, las soluciones según la invención tienen unos costos de preparación más económicos que otras formas de administración y minimizan por la forma de administración de un concentrado de dilución de reducido volumen, los costos de eliminación de residuos clínicos especiales.

Los siguientes ejemplos aclaran la invención

Ejemplo 1 Preparación de una solución de ifosfamida al 4%

A): 1000 mg de solución de ifosfamida 40 mg/ml

B): 2000 mg de solución de ifosfamida 40 mg/ml

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Composición

102

En un recipiente apropiado se introduce aproximadamente el 90% de la cantidad necesaria total de agua para inyecciones y se añade agitando, el estabilizador cloruro de sodio. Se añade la substancia activa ifosfamida y se disuelve, agitando. La mezcla se completa con agua para inyecciones hasta el peso final de mezcla. La mezcla se desgasifica insuflando finas burbujas de nitrógeno. La solución se filtra estéril en atmósfera de nitrógeno mediante una membrana microporosa 0,2 \mum. Para la preparación de los frascos de inyección con 25 ml ó respectivamente 50 ml de solución, se dosifica en condiciones asépticas de manera ya conocida en frascos de inyección incoloros de 25 ml o respectivamente 50 ml, y los mismos se cierran herméticamente a continuación con tapones de caucho de bromobutilo y tapas de aluminio.

Ejemplo 2 Preparación de una solución de ifosfamida al 4%

A): 1000 mg de solución de ifosfamida 40 mg/ml

B): 2000 mg de solución de ifosfamida 40 mg/ml

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Composición

103

En un recipiente apropiado se introduce aproximadamente el 90% de la cantidad necesaria total de agua para inyecciones y se añade agitando, el estabilizador cloruro de sodio y el tampón fosfato disódico dihidrato. Después de disolver estas substancias se ajusta el valor del pH de la solución con ácido clorhídrico a pH 7,8. A continuación se disuelve el excipiente urea con agitación y se ajusta de nuevo el valor del pH a pH 7,8. Se añade la substancia activa ifosfamida y se disuelve, agitando. La mezcla se completa con agua para inyecciones hasta el peso final de mezcla y el valor del pH se ajusta de nuevo a pH 7,8. La mezcla se desgasifica insuflando finas burbujas de nitrógeno. La solución se filtra estéril en atmósfera de nitrógeno mediante una membrana microporosa de 0,2 \mum. Para la preparación de los frascos de inyección con 25 ml ó respectivamente 50 ml de solución, se dosifica en condiciones asépticas de manera ya conocida en frascos de inyección incoloros de 25 ml o respectivamente 50 ml, y los mismos se cierran herméticamente a continuación con tapones de caucho de bromobutilo y tapas de aluminio.

Ejemplo 3 Preparación de una solución de ifosfamida al 20%

A): 1000 mg de solución de ifosfamida 200 mg/ml

B): 2000 mg de solución de ifosfamida 200 mg/ml

Composición

104

105

En un recipiente apropiado se introduce aproximadamente el 90% de la cantidad necesaria total de agua para inyecciones y se añade agitando, el estabilizador cloruro de sodio y el tampón fosfato disódico dihidrato. Después de disolver estos excipientes se ajusta el valor del pH de la solución con ácido clorhídrico a pH 7,8. A continuación se disuelve el excipiente urea con agitación y se ajusta de nuevo el valor del pH a pH 7,8. Se añade la substancia activa ifosfamida y se disuelve, agitando. La mezcla se completa con agua para inyecciones hasta el peso final de mezcla y el valor del pH se ajusta de nuevo a pH 7,8. La mezcla se desgasifica mediante borboteo de perlas de nitrógeno. La solución se filtra estéril en atmósfera de nitrógeno mediante una membrana microporosa de 0,2 \mum. Para la preparación de los frascos de inyección con 5 ml ó respectivamente 10 ml de solución, se dosifica en condiciones asépticas de manera ya conocida en frascos de inyección incoloros de 6 ml o respectivamente 10 ml, y los mismos se cierran herméticamente a continuación con tapones de caucho de bromobutilo y tapas de aluminio.

Ejemplo 4

En correspondencia a los procedimientos descritos en los ejemplos precedentes, se prepararon las soluciones acuosas puras de ifosfamida de la siguientes composiciones.

106

Ejemplo 5

En correspondencia a los procedimientos descritos en los ejemplos precedentes, se prepararon las soluciones hidroetanólicas de las siguientes composiciones.

107

108

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Ejemplo 6 a 9

En los ejemplos siguientes se determinan y se comparan los datos de estabilidad de las soluciones acuosas de ifosfamida, puras, sin estabilizar, con las soluciones de ifosfamida según la invención, estabilizadas mediante la adición de cloruro de sodio.

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Ejemplo 6

(Ejemplo de comparación)

Se prepararon soluciones acuosas de ifosfamida, puras, a una concentración de 40 mg de ifosfamida por ml de solución y se determinaron los contenidos en ifosfamida después de un almacenamiento a 2-8ºC, a 15ºC, a 25ºC y a 40ºC durante un período de tiempo de 15 meses, mediante HPLC.

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Los valores obtenidos están resumidos en la tabla 3.

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TABLA 3 Datos de estabilidad de una solución acuosa pura de ifosfamida, sin estabilizar. Los contenidos están expresados en % referidos a un contenido en el comienzo del 100%

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Se demuestra que con un almacenamiento a 2-8ºC, después de 5 meses ya se ha descompuesto aproximadamente el 10% de ifosfamida, lo cual no es aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

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Ejemplo 7

Se repitió el ensayo de estabilidad descrito anteriormente, con una solución según la invención de ifosfamida según el ejemplo 1. Los resultados obtenidos están compendiados en la tabla 4.

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TABLA 4 Datos de estabilidad de una solución de ifosfamida según la invención, estabilizada mediante la adición de NaCl

111

Se demuestra que después de 15 meses de almacenamiento a 2-8ºC no tiene lugar ninguna descomposición de la fosfamida digna de citarse. Además se deduce que el valor del pH en estas condiciones permanece también estable sin el empleo de un sistema tampón.

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Ejemplo 8

Se repitió el ensayo de estabilidad descrito anteriormente, con una solución según la invención de ifosfamida según el ejemplo 2. Los resultados obtenidos están compendiados en la tabla 5.

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TABLA 5 Datos de estabilidad de una solución de ifosfamida según la invención, estabilizada, tamponada, la cual como excipiente contiene urea

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Se demuestra también aquí la magnífica estabilidad al almacenamiento de las soluciones según la invención. En el marco de la exactitud de la medición aparece después de un almacenamiento a 2-8ºC después de 15 meses prácticamente ninguna descomposición de la substancia activa.

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Ejemplo 9

Se repitió el ensayo de estabilidad descrito anteriormente, con una solución según la invención según el ejemplo 3. Los resultados obtenidos están compendiados en la tabla 6.

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TABLA 6 Datos de estabilidad de una solución de ifosfamida según la invención, de alta concentración

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Se demuestra que incluso con un almacenamiento por encima de 18 meses a 2-8ºC no tiene lugar prácticamente ninguna descomposición de la ifosfamina.

Claims

1. Empleo de una solución acuosa de un compuesto fisiológicamente compatible formador de iones cloruro para la estabilización de una oxazafosforina de fórmula general

2

en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo, etilo, 2-cloroetilo ó 2-metansulfoniloxietilo, con la condición de que R3 no signifique hidrógeno, y que por lo menos dos de estos radicales sean 2-cloroetilo y/ó 2-metansulfoniloxietilo, en soluciones acuosas de medicamentos.

2. Empleo según la reivindicación 1, en donde el compuesto formador de iones cloruro es la sal común.

3. Empleo según la reivindicación 1 ó 2, en donde la oxazafosforina es la ifosfamida.

4. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto formador de los iones cloruro, se emplea en una cantidad tal que por gramo de substancia activa están contenidos hasta 1 g de iones cloruro, de preferencia 0,001 g hasta 0,5 g de iones cloruro, particularmente preferido 0,005 g hasta 0,15 g de iones cloruro en la solución.

5. Medicamento en forma de una solución acuosa estable al almacenamiento, lista para ser usada, libre de pirógenos en un recipiente herméticamente cerrado, la cual no ha sido reconstituida inmediatamente antes del empleo a partir de una substancia seca, el cual contiene por lo menos una substancia activa del grupo de la oxazafosforina de fórmula general

3

en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, metilo, etilo, 2-cloroetilo ó 2-metansulfoniloxietilo, con la condición de que R3 no signifique hidrógeno, y que por lo menos dos de estos radicales sean 2-cloroetilo y/ó 2-metansulfoniloxietilo, un compuesto fisiológicamente compatible, formador de iones cloruro en la solución acuosa, así como eventualmente por lo menos un excipiente mediador de la solución y/o por lo menos una substancia tampón.

6. Medicamento según la reivindicación 5, con un contenido en substancia activa de 0,1 g a 50 g en 100 ml de solución, de preferencia de 0,1 a 30 g en 100 ml de solución y en particular de 1 g a 20 g en 100 ml de solución.

7. Medicamento según la reivindicación 5 ó 6, en donde la substancia activa es la ifosfamida.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el compuesto formador de iones cloruro es sal común y está contenido en una cantidad de hasta 1 g/g de substancia activa, de preferencia de 0,001 g/g de substancia activa hasta 0,25 g/g de substancia activa, con particular preferencia, de 0,01 g/g de substancia activa hasta 0,15 g/g de substancia activa.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el valor del pH de la solución ha sido ajustado eventualmente mediante la adición de substancias tampón y/o un agente de acidificación o alcalinización de 4,5 a 10,0.

10. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 9, en donde el valor del pH de la solución ha sido ajustado de 6,5 a 9,5, de preferencia de 7,5 a 9,5 y con particular preferencia de 7,3 a 8,5.

11. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 10, el cual como excipiente mediador de la solución contiene urea en una concentración de 0,1 a 50 g en 100 ml de solución.

12. Medicamento según la reivindicación 11, el cual contiene urea en una concentración de 0,5 g a 30 g en 100 ml de solución y en particular de 1,0 g a 20 g en 100 ml de solución.

13. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 12, el cual contiene

: 40 mg/ml de ifosfamida

: 30 mg/ml de urea

: 6,25 mg/ml de fosfato disódico dihidrato

: 0,8 mg/ml de cloruro de sodio

así como ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH, y agua.

14. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 12, el cual contiene

: 200 mg/ml de ifosfamida

: 150 mg/ml de urea

: 15 mg/ml de fosfato disódico dihidrato

: 4,0 mg/ml de cloruro de sodio

así como ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH, y agua.

15. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 12, el cual contiene adicionalmente, etanol en una cantidad de hasta el 79% en volumen, de preferencia hasta el 49% en volumen, y con particular preferencia, de 5 al 30% en volumen.

16. Medicamento según una de las reivindicaciones 5 a 15, el cual contiene adicionalmente un uroprotector.

17. Procedimiento para la obtención de una solución medicamentosa según una de las reivindicaciones 5 a 16, en la cual los componentes están disueltos en agua en el orden que se desee.