MXPA06008648A - Composiciones farmaceuticas de antagonistas del receptor de neuroquinina y ciclodextrina y metodos para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de antagonistas del receptor de neuroquinina y ciclodextrina y metodos para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion.

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Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para mejorar la recuperacion de la anestesia y prevenir nauseas y emesis y a un metodo para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion; en particular, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas con una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion que comprenden una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de neuroquinina con una ciclodextrina farmaceuticamente aceptable; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas del compuesto de formula I (ver formula I), en la que R2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y ter-butilo; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas del compuesto de formula Ia (ver formula Ia), y ciclodextrinas y a metodos para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion de las mismas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA Y CICLODEXTRINA Y MÉTODOS PARA UNA TOLERANCIA MEJORADA EN EL SITIO DE INYECCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen ciclodextrinas para una tolerancia mejorada en el sitio de inyección y antagonistas del receptor de neuroquinina (NK-1). La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I, en la que R2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y fer-butilo.
En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas del compuesto de Fórmula la, (2S,3S)-2-benzhidr??-N-(5-.er-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina, y ciclodextrinas para una tolerancia mejorada en el sitio de inyección.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de Fórmula I o la son el tema de los documentos U.S. 5,807,867, U.S. 6,222,038 y U.S. 6,255,320. En éstos se describe la preparación de compuestos de Fórmula I y la. El compuesto de la puede prepararse también como se describe en la solicitud provisional co-pendiente de los Estados Unidos N° 60/541 ,323, y la de propiedad común y asignada a Pfizer, Inc. U.S. 5,393,762 describe también composiciones farmacéuticas y el tratamiento de emesis usando antagonistas del receptor NK-1. La solicitud provisional co-pendiente de Estados Unidos N° 60/540,697, del mismo solicitante y asignada a Pfizer, Inc., describe un método para mejorar la recuperación de la anestesia en pacientes administrando el compuesto de Fórmula la o la. El texto de las solicitudes mencionadas anteriormente, patentes y todas las demás referencias citadas en esta memoria descriptiva se incorporan a este documento como referencia en su totalidad.
La prevención y/o tratamiento de emesis se ha centrado en sustancias que bloquean o impiden la actividad del receptor de neuroquinina (NK-1). Estas sustancias se conocen como antagonistas del receptor de neuroquinina. Hay numerosos antagonistas del receptor de neuroquinina conocidos en la técnica. Los antagonistas de neuroquinina incluyen, aunque sin limitación, derivados de piperizino (U.S. 5,798,359), triptófano urea (U.S. 5,869,489), azaciclos sustituidos con espiro (U.S. 5,869,496), diversos derivados de aminoácido (U.S. 5,849,918), derivados de arilglicinamida (U.S. 6,124,296), heterociclos terapéuticos (U.S. 6,124,279), compuestos de amina aromática (U.S. 5,686,609), sales de imodio cuaternario (U.S. 5,674,881), y otros antagonistas del receptor de neuroquinina conocidos por los expertos en la técnica. La administración de antagonistas de NK-1 , sin embargo, presenta diversos problemas con respecto a la tolerancia en el sitio de inyección (por ejemplo, irritabilidad del sujeto, irritación, inflamación, hinchamiento, y/o enrojecimiento del sitio). Aunque se han realizado numerosos estudios con respecto a mejorar la tolerancia en el sitio de inyección usando diversas sustancias, ninguno de estos estudios, sin embargo, se ha centrado en la administración del antagonista del receptor de neuroquinina. Se determinó que la tolerancia mejorada en el sitio de inyección se produjo por la adición de una ciclodextrina a la composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de neuroquinina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos. Hay tres ciclodextrinas principales: a-ciclodextrina está compuesta por un anillo de seis residuos de glucosa; ß-ciclodextrina está compuesta por un anillo de siete residuos de glucosa; e ?-ciclodextrina está compuesta por un anillo de ocho residuos de glucosa. Típicamente, las ciclodextrinas se forman por la acción de una amilasa sobre almidón. Las ciclodextrinas típicamente varían de forma y tamaño, aunque generalmente, se definen por la presencia de una cavidad hidrofóbica y pueden formar compuestos de inclusión con otras moléculas orgánicas, con sales, y con halógenos en estado sólido o en solución acuosa. Los métodos para preparar ciclodextrinas los conocen bien los expertos en la técnica y hay muchas ciclodextrinas disponibles en el mercado. Las ciclodextrinas se han utilizado en intentos para mejorar la tolerancia en el sitio de inyección. Por ejemplo, el documento WO/0062793 de Vasudevan, y otros, describe métodos y composiciones para tratar infecciones micóticas que incluyen formulaciones de una pseudomicina o agente anti-micótico relacionado y una ciclodextrina. El documento U.S. 6,048,845 de Rubinfeld describe composiciones de materia que incluyen una ciclodextrina sustituida y un compuesto citotóxico. El documento U.S. 5,024,998 de Bodor describe soluciones parenterales acuosas de fármacos que son insolubles o solo ligeramente solubles en agua y/o que son inestables en agua, combinadas con hidroxipropil-ß-ciclodextrina. En consecuencia, es necesaria una composición y un método para mejorar la tolerancia en el sitio de inyección de una formulación farmacéutica en el tratamiento de la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia en un sujeto paciente. Además, se necesita una composición y/o un medicamento que tenga tolerancia mejorada en el sitio de inyección para la administración de antagonistas del receptor de neuroquinina. Adicionalmente, se necesita un método para mejorar la tolerancia en el sitio de inyección y prevenir náuseas y emesis y mejorar la recuperación de la anestesia usando un antagonista de NK-1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica con una tolerancia mejorada en el sitio de inyección que comprende una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de neuroquinina (NK-1), tal como la descrita en las referencias citadas en este documento, con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable. Se describen otros receptores de neuroquinina en los documentos U.S. 5,807,867, U.S. 6,222,038, U.S. 6,255,320, U.S. 5,939,433 y U.S. 5,519,033, que se incorporan a este documento como referencia para todos los propósitos. En una modalidad preferida, el antagonista se selecciona entre el grupo constituido por compuestos de piperazina, azaciclos sustituidos con espiro, compuestos de dialquilin piperadino, triptófano urea, compuestos de amina policíclica, compuestos arilalifáticos sustituidos, compuestos de amina aromática, sales de amonio cuaternario o compuestos de amina aromática, heterociclos sustituidos con arilo, compuestos de amina policíclica, aril piperazinas sustituidas, derivados de carboxamida, compuestos bis-piperadinilo no peptídicos, sales de los mismos, y (2S,3S)-2-benzhidril-N- (5-íer-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. En una modalidad más preferida, el antagonista es el compuesto de Fórmula la, (2S,3S)-2-benzhidril-N-(5-ter-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente la sal citrato, tal como la sal de monohidrato citrato. En una modalidad, la ciclodextrina se selecciona entre una ß-ciclodextrina, ß-ciclodextrina de hidroxipropilo, sulfobutiléter ß-ciclodextrina ("SBE-CD") o ciclodextrinas sustituidas farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la ciclodextrina es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% del vehículo en peso. Preferiblemente, la ciclodextrina es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de la composición. Más preferiblemente, la ciclodextrina es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% de la composición y es ß-ciclodextrina de hidroxipropilo o SBE-CD. En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de NK-1 es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente. Más preferiblemente la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.10 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia en un mamífero usando un antagonista del receptor de NK-1 que comprende inyectar por vía parenteral al mamífero una solución farmacéutica acuosa que comprende la composición farmacéutica descrita anteriormente en una cantidad terapéuticamente eficaz suficiente para tratar la emesis, estando presente la ciclodextrina en cantidades que son suficientes para mejorar la tolerancia a inyección en el sitio de inyección. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para mejorar la tolerancia en el sitio de inyección durante el tratamiento de la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia en un mamífero que comprende inyectar por vía parenteral al mamífero una solución farmacéutica acuosa que comprende la composición farmacéutica descrita anteriormente. En otro aspecto más, la invención se refiere a una composición farmacéutica, como se ha definido en este documento, para usar como medicamento especialmente en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista del receptor de NK-1. En un aspecto más, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica, como se ha definido en. este documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista del receptor de NK-1. En un aspecto más, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista del receptor de NK-1 en mamíferos que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se ha definido en este documento.
Definiciones Las expresiones "compuesto o compuestos de Fórmula I", "compuesto de Fórmula la" y "compuesto o compuestos de esta invención" como se usa en este documento, se refieren a un compuesto o compuestos de Fórmula I o la, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los profármacos. El término "compuesto o compuestos", cuando hace referencia a compuestos de Fórmula la, incluye también profármacos del compuesto o compuestos y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos o de los profármacos. En una modalidad de cualquiera de las composiciones o métodos de la invención, el ácido farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse entre el grupo constituido por ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido cítrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido D- y L-láctico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido D- y L-tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido alcanforsulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfóníco, ácido laurilsulfúrico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido málico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido naftalensulfónico, ácido palmítico, ácido D- glucárico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cólico, ácido etansulfónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido lactobiónico, ácido lisínico, ácido mandélico, ácido napadisílico, ácido nicotínico, ácido poligalacturónico, ácido salicílico, ácido sulfosalicílico, ácido triptofánico, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida de los mismos, el ácido es ácido cítrico. El término "sal de citrato", como se usa en este documento, se refiere a la sal de monohidrato citrato del compuesto de Fórmula la, que tiene un peso molecular de 660.82 y un potencia teórica basada en el ingrediente activo de 709 mg/g. El término "antagonista del receptor de neuroquinina" como se usa en este documento incluye, aunque sin limitación, compuestos de Fórmula I o la o diversos ligandos, compuestos, y/o sustancias que pueden unirse específicamente a los receptores de neuroquinina NK-1 e incluyen, aunque sin limitación, compuestos de piperazina, azacíclos sustituidos con espiro, compuestos de dialquilin piperadino, triptófano urea, compuestos de amina policíclica, compuestos arilalifáticos sustituidos, compuestos de amina aromática, sales de amonio cuaternario o compuestos de amina aromática, heterociclos sustituidos con aril, compuestos de amina policíclica, aril piperazinas sustituidas, derivados de carboxamida, compuestos de bis-piperadinilo no peptídicos, sales de los mismos, y cualquier otro antagonista similar del receptor de neuroquinina conocido por los expertos en la técnica. Receptores de neuroquinina adicionales son aquellos descritos en los documentos U.S. 5,807,867, U.S. 6,222,038, U.S. 6,255,320, U.S. 5,939,433 y U.S. 5,519,033 y se incluyen en la definición anterior. El término "ciclodextrina" como se usa en este documento se refiere a un oligosacárido cíclico que tiene una cavidad interior hidrofóbica y un exterior hidrofílico. Hay tres tipos principales de ciclodextrinas: a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina e ?-ciclodextrina. El término "ciclodextrina" incluye también diversas ciclodextrinas sustituidas, incluyendo como cadenas laterales cualquier porción orgánica o una porción heteroorgánica. Las ciclodextrinas sustituidas incluyen también ciclodextrinas que se han alquilado, hidroxialquilado, o se han hecho reaccionar para formar un éter de sulfoalquilo. Como se usa en este documento, las ciclodextrinas y/o ciclodextrinas sustituidas incluyen, aunque sin limitación, ciclodextrina de sulfobutiléter, ciclodextrina de hidroxipropilo, ciclodextrina de hidroxietilo, ciclodextrina de glucosilo, ciclodextrina maltosilo, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina, hidroxietil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-?-ciclodextrina, hidroxietil-ß-ciclodextrina, dihidroxipropil-ß-ciclodextrina, glucosil-ß-ciclodextrina, diglicosil-ß-ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, maltosil-?-ciclodextrína, maltotrialsil-ß-ciclodextrina, maltotrialsil-?-ciclodextrina, dimaltosil-ß-ciclodextrina, derivados de ciclodextrina, diversas mezclas de derivados de ciclodextrina de los mismos, mezclas tales como maltosil-ß-ciclodextrina/dimaltosil-ß-ciclodextrina, y cualquier otra ciclodextrina similar conocida por los expertos en la técnica.
El término "diluyente farmacéuticamente aceptable" pretende referirse a diluyentes o vehículos, o mezclas de los mismos, aceptables para aplicaciones parenterales tanto en el campo humano como veterinario e incluye agua u otros excipientes farmacéuticamente aceptables para usar en la preparación de las composiciones de la invención (incluyendo aunque sin limitación por ejemplo agua para inyección, agua, disolventes orgánicos miscibles en agua, propilenglicol, 2-pirrolidona, etanol, n-metil pirrolidona, polietilenglicol, glicerol formal, vehículos oleosos, aceite de sésamo, aceite de cártamo y similares). El término "tolerancia mejorada en el sitio de inyección" como se usa en este documento se refiere a una puntuación de dos o menos, preferiblemente, uno o menos, en cada uno de los indicios de reacción como se ha definido en este documento en el cuadro 1. El término "ingrediente activo" o "mgA/ml", como se usa en este documento, se refiere a la base libre del compuesto de Fórmula la, que tiene un peso molecular de 468.69. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (¡ii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en este documento.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se está tratando con la misma. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" abarcan ambos tratamientos paliativo y preventivo (es decir, profiláctico).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de Fórmula I o la pueden prepararse como se describe en los documentos U.S. 6,222,038 o U.S. 6,255,038. Las sales del compuesto de Fórmula la, en particular la sal citrato, pueden prepararse como se describe en las patentes anteriores o como se describe brevemente a continuación. Por ejemplo, la sal de monohidrato citrato cristalina del compuesto de Fórmula la se preparó suspendiendo 47 gramos de la base libre en 470 mi de éter isopropílico en condiciones ambiente. A la suspensión se le añadieron 21.42 gramos de ácido cítrico anhidro a temperatura ambiente. La mezcla se convirtió en el monohidrato suspendiendo en 150 mi de agua durante dieciocho horas y se filtró, proporcionando un sólido blanco cristalino. Con respecto a la presente invención, las formulaciones se preparan disolviendo una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de Fórmula I o la en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Puede usarse también una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula la, tal como las sales citrato o malato. Se añade una ciclodextrina a la solución en un intervalo de concentración de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40%. Preferiblemente, la ciclodextrina comprende de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de la composición farmacéutica y más preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10%. Preferiblemente, la ciclodextrina es una ß-ciclodextrina: hidroxipropil ß-ciclodextrina, sulfobutiléter ß-ciclodextrina u otra ß-ciclodextrina sustituida farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" para una unidad de dosificación puede ser típicamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. La dosis puede variar, sin embargo, dependiendo de la especie, variedad, etc. del animal a tratar, la gravedad y el peso corporal del animal. En consecuencia, basándose en el peso corporal, los intervalos de dosis típica del ingrediente activo puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.10 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal. El practicante veterinario, o un experto en la técnica, podrá determinar la dosificación adecuada para el paciente individual particular, que puede variar con la especie, la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. En consecuencia, pueden garantizarse intervalos de dosificaciones mayores o menores, dependiendo de los factores anteriores, y están dentro del alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I o la se desarrollaron de manera que una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de Fórmula I o la podría administrarse a un paciente con una tolerancia aceptable en el sitio de inyección. Se midió la tolerancia en el sitio de inyección inspeccionando al paciente para indicios de reacción, incluyendo eritema (tamaño), engrasamiento de la piel (tamaño), dolor durante la palpación y edema. El Cuadro 1 proporciona una explicación detallada del sistema de puntuación: se dio una puntuación de 0 (sin reacción) a 4 (reacción grave) para cada característica y cada sitio de inyección diariamente.
CUADRO 1 Explicación de los Sistemas de Puntuación Usados para Tolerancia en el Sitio de invección Subcutánea Las composiciones farmacéuticas pueden incluir también un conservante para prevenir la contaminación microbiana, como se describirá más completamente en la Solicitud Provisional de Estados Unidos, presentada contemporáneamente, de propiedad común y cedida a Pfizer, Inc. La solicitud anterior se incorpora como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Como se usa en este documento, el término "conservante" significa un compuesto, o combinación de compuestos, añadido para prevenir o inhibir el crecimiento de microorganismos que podrían presentar un riesgo de infección o degradación del producto medicinal. Cualquiera de las composiciones y/o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente puede administrarse únicamente con el antagonista del receptor de neuroquinina y la ciclodextrina. Sin embargo, es posible incluir ingredientes adicionales en la composición o composición farmacéutica. Además, puede utilizarse diversos vehículos y excipientes convencionales de conformidad con la práctica ordinaria. Típicamente, las composiciones y/o composiciones farmacéuticas son formulaciones acuosas preparadas de forma estéril y son isotónicas cuando se suministran. Los excipientes adicionales incluyen, aunque sin limitación, antioxidantes, agentes quelatadores tales como ácido etilenodiaminotetraacético ("EDTA"), carbohidratos, y cualquier otro ingrediente similar conocido por los expertos en la técnica. Además, el pH aparente de las formulaciones varía de aproximadamente tres a aproximadamente siete, aunque normalmente es de aproximadamente cuatro a aproximadamente seis. Con respecto a los diversos vehículos, con la presente invención puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico aceptable conocido, que solubilice apropiadamente el antagonista de NK-1. Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de diversas maneras; más preferiblemente aún por vía parenteral.
MÉTODOS EXPERIMENTALES GENERALES A menos que se especifique otra cosa, se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional y pueden obtenerse, por ejemplo, de Sigma o Aldrich. HPB-CD (Cavitron 82003) se obtuvo de Cargill. El oleato de etilo (Crodamol) se obtuvo de Croda Inc. Migliol 812 (Nutralol) se obtuvo de Condia. Se prepararon soluciones individuales de cloruro sódico, cloruro calcico, y acetato sódico al 1 % disolviendo 1 gramo de la sal respectiva en agua para inyección suficiente para proporcionar un volumen final de 100 mi. Un experto en la técnica entenderá que pueden prepararse volúmenes alternativos de solución cambiando la escala del volumen de los componentes de la solución según sea apropiado respecto a la cantidad de sal añadida. Se prepararon soluciones de glicerol formal al cuarenta (40)% dispersando 40 gramos de glicerol formal en agua para inyección suficiente para producir un volumen final de 100 mi. Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar modalidades particulares de la invención y no pretenden limitar la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones de ninguna manera.
EJEMPLO Estudio de Tolerancia en ei Sitio de Inyección del compuesto de Fórmula Ja Se evaluó la tolerancia en el sitio de inyección del compuesto de Fórmula la en diversos diluyentes farmacéuticamente aceptables. El compuesto de Fórmula la se administró medíante inyección subcutánea a perros beagle o mestizos a 1 mg/kg/día durante de uno a cuatro días consecutivos. Los perros se observaron inmediatamente después de cada dosis para observar los indicios de dolor durante la inyección. Todos los sitios de inyección se evaluaron diariamente al menos hasta veinticuatro horas después de la última inyección para observar indicios de reacción. Las siguientes formulaciones utilizadas en el estudio de tolerancia en el sitio de inyección se prepararon como se describe a continuación. Las formulaciones proporcionan la concentración final del ingrediente activo, el compuesto de Fórmula la, preparado a partir de la sal citrato del compuesto de Fórmula la, que tiene una potencia real de 692 mg/g, a menos que se indique otra cosa. Las soluciones de formulación se filtraron a través de un filtro de membrana de 0.22 micrómetros Millipore GV a frascos de 30 mi esterilizados cerrados con un tapón de goma, excepto para los Ejemplos Y, 2, AA, BB, CC, DD, EE y II que se filtraron a través de un filtro de membrana de 0.45 micrómetros Millipore HV a frascos de 20 mi esterilizados cerrados con un tapón de goma. Para aquellos Ejemplos que tienen sulfobutiléter ß-ciclodextrina ("SBE-CD") como parte de la composición farmacéutica, se utilizó la sal sódica de SBE-CD.
EJEMPLO A Cloruro Sódico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del Compuesto de Fórmula la en 34.49 gramos de una solución al 1% de cloruro sódico, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 3.89.
EJEMPLO B Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 34.51 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 %, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 3.45.
EJEMPLO C Acetato Sódico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 34.51 gramos de una solución de acetato sódico al 1 %, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 5.24.
EJEMPLO D Glicerol formal al 40%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 37.78 gramos de una solución de glicerol formal al 40%, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH aparente de 4.55.
EJEMPLO E 2-pirrolidona al 25%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó añadiendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la a 36.30 gramos de una solución de 2-pirrolidona al 25% (25 gramos de 2-pirrolidona en agua para inyección suficiente (78.27 gramos) para preparar 100 mi de solución). Para potenciar la disolución del compuesto de Fórmula la, ácido clorhídrico al 10% ("HCl") (6.75 gramos de HCl concentrado en suficiente agua para inyección (18.24 gramos) dando 25.00 gramos de solución) se añadió en porciones de 5, 5, 10, 10, 10, 50, y 50 µl para un total de 140 µl, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH aparente de 4.05.
EJEMPLO F Cloruro Calcico al 1%; 5 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 5 mg/ml del Compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del Compuesto de Fórmula la en 69.49 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 %, proporcionando aproximadamente 70 mi de solución con un pH de 3.54.
EJEMPLO G Cloruro Calcico al 1%; 10 mq/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del Compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del Compuesto de Fórmula la en 34.50 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 %, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 3.45.
EJEMPLO H Glicerol formal al 40%; 5 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 5 mg/ml del Compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 75.09 gramos de una solución de glicerol formal al 40%, proporcionando aproximadamente 70 mi de solución con un pH aparente de 4.64.
EJEMPLO I Glicerol formal al 40%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 37.29 gramos de una solución de glicerol formal al 40%, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH aparente de 4.56.
EJEMPLO J SBE-CD al 20%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 1.45 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en suficiente solución de SBE-CD al 20% (20 gramos de SBE-CD disuelto en suficiente agua para inyección para producir un volumen de 100 mi).
EJEMPLO K Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del Compuesto de Fórmula la en 33.89 gramos de una solución al 1 % de cloruro cálcíco/hidróxido sódico (0.52 gramos de una solución al 10% de hidróxido sódico (2.50 gramos de hidróxido sódico disuelto en suficiente agua para inyección para preparar 25.00 gramos de solución) se añadió a una solución de cloruro calcico al 1%), proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 5.00.
EJEMPLO L Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.45 gramos de la sal malato del compuesto de Fórmula la (potencia teórica 780 mg/gramo) en 34.58 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 %, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 3.76.
EJEMPLO M Glicerol Formal al 40%/Regulador de pH Fosfato; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución 100 milimolares de dihidrato de fosfato diácido sódico ("NaH2P0 - 2H20") se preparó disolviendo 1.38 gramos de NaH2P0 - 2H2? en suficiente agua para inyección para preparar 100 mi de solución. Se preparó una solución 100 milimolares de ácido fosfórico ("H3PO4") dispersando 1.13 gramos de H3PO4 al 86.7% en suficiente agua para inyección para preparar 100 mi de solución. Se preparó regulador de pH fosfato 100 milimolares a pH 2.02 combinando 60 mi de la solución de NaH2P0 - 2H20 cuya preparación se ha descrito anteriormente y 45 mi de la solución de H3PO4 cuya preparación se ha descrito anteriormente. Una solución al 40%(peso/volumen) de glicerol formal en regulador de pH fosfato 50 milimolares se preparó dispersando 40.15 gramos de glicerol formal en 49.0 gramos del regulador de pH de fosfato 100 milimolares, pH 2 y suficiente agua para inyección (19.47 gramos) para preparar 100 mi de solución. El pH aparente de la solución resultante fue de 2.61. Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.504 gramos de la sal citrato del Compuesto de Fórmula la en 38.06 gramos de la solución de glicerol formal al 40% cuya preparación se ha descrito anteriormente. El pH se ajustó añadiendo HCl al 10% (13.5 gramos de HCl concentrado en suficiente agua para inyección dando 50 gramos de solución) en porciones de 20, 50, 50, 40, y 20 µl para un total de 180 µl, proporcionando aproximadamente 36 mi de solución con un pH aparente de 3.01.
EJEMPLO N N-metilpirrolidona al 25%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del Compuesto de Fórmula la se preparó añadiendo 0.510 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la a 35.44 gramos de una solución de N-metilpirrolidona ("NMP") al 25% (12.51 gramos de N-metilpirrolidona en suficiente agua para inyección (38.08 gramos) para preparar 50 mi de solución), proporcionando aproximadamente 36 mi de solución con un pH aparente de 4.60.
EJEMPLO O Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.35 gramos de la base libre de compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramo) en 34.30 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 % a la que se añadieron 0.30 gramos de HCl al 10% (13.5 gramos de HCl concentrado se dispersaron en suficiente agua para inyección dando 50 gramos de solución), proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 4.10.
EJEMPLO P SBE-CD al 5%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó añadiendo 0.504 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la a 35.60 gramos de una solución de SBE-CD al 5% (5.00 gramos de la sal sódica de SBE-CD disuelto en suficiente agua para inyección (96.73 gramos) para preparar 100 mi), proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 4.46.
EJEMPLO Q SBE-CD al 5%/Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución que contiene SBE-CD al 5% y cloruro calcico al 1 % se preparó disolviendo 0.3 gramos de cloruro calcico en 30.7 gramos del SBE-CD al 5% (preparación descrita anteriormente) dando aproximadamente 30 mi de solución. Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó añadiendo 0.44 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la a 30.7 gramos de la solución de SBE-CD al 5%/cloruro calcico al 1 %, proporcionando aproximadamente 31 mi de solución con un pH de 4.55.
EJEMPLO R PEG-400 al 30%: 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó dispersando 2.67 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 191.99 gramos de solución de polietilenglicol 400 ("PEG-400") al 30% (90.06 gramos de PEG-400 en suficiente agua para inyección (223.17 gramos) para preparar 300 mi de solución). El pH se ajustó añadiendo HCl al 10% (13.5 gramos de HCl concentrado (37% peso/peso) dispersado en suficiente agua para inyección dando 50 gramos de solución) en porciones de 1.98 gramos y 0.407 gramos para un total de 2.39 gramos, proporcionando aproximadamente 189 mi de solución final con un pH aparente de 2.97.
EJEMPLO S PG al 30%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó dispersando 2.76 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 193.33 gramos de una solución de propilenglicol ("PG") al 30% (90.01 gramos de PG dispersado en suficiente agua para inyección (218.53 gramos) para preparar 300 mi de solución). El pH se ajustó añadiendo HCl al 10% en porciones de 1.88 gramos y 0.39 gramos para un total de 2.27 gramos, proporcionando aproximadamente 193 mi de solución final con un pH aparente de 3.01.
EJEMPLO T Cloruro Calcico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.35 gramos de la base libre de compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramos) en 33.90 gramos de una solución de cloruro calcico al 1 % a la que se añadieron 0.76 gramos de una solución de ácido metansulfónico al 10% (1 gramo de ácido metansulfónico y 9 gramos de agua para inyección dando 10 gramos de solución), proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 4.17. (La concentración molar de ácido metansulfónico era ligeramente mayor que la concentración molar del compuesto de Fórmula la.) EJEMPLO U Agua para invección; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.35 gramos de la base libre de compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramos) en 33.91 gramos en agua para inyección a la que se añadieron 0.87 gramos de una solución de ácido metansulfónico al 10%, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 4.07.
EJEMPLO V Cloruro Calcico al 1.3%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó añadiendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la a 34.50 gramos de la solución de cloruro calcico al 1.3% (se disolvieron 1.3 gramos de cloruro calcico en suficiente agua para inyección para preparar 100 mi de solución), proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH de 3.52.
EJEMPLO W HPB-CD al 10%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 2.88 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 203.99 gramos de una solución de ß-ciclodextrina de hidroxipropilo ("HPB-CD") al 10% (30.97 gramos de HPB-CD disuelto en suficiente agua para inyección (213.62 gramos) para preparar 300 mi de solución). El pH se ajustó añadiendo 0.44 gramos de NaOH al 10% (10 gramos de NaOH en suficiente agua para inyección dando 100 mi) y 0.066 gramos de una solución de HCl al 10%, proporcionando aproximadamente 202 mi de solución con un pH de 4.40.
EJEMPLO X SBE-CD al 10%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 1.45 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en una cantidad suficiente de una solución de SBE-CD al 10% (10 gramos de SBE-CD disueltos en suficiente agua para preparar 100 mi de solución) para proporcionar 100 mi de solución.
EJEMPLO Y 75% Aceite de sésamo/25% Oleato de Etilo; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la en aceite de sésamo:oleato de etilo 3:1 (volumen/volumen) se preparó disolviendo 0.166 gramos de la base libre del compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramo) en 11.87 gramos (12.75 mi) de aceite de sésamo y 3.59 gramos (4.25 mi) de oleato de etilo, proporcionando aproximadamente 17 mi de solución.
EJEMPLO Z Migliol; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la en Migliol 812 se preparó disolviendo 0.17 gramos de la base libre del compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramo) en 15.90 gramos (17 mi) de Migliol 812, proporcionando aproximadamente 17 mi de solución.
EJEMPLO AA 75% Aceite de cártamo/25% Oleato de Etilo; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la en aceite de cártamo:oleato de etilo 3:1 (volumen/volumen) se preparó disolviendo 0.177 gramos de la base libre del compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/gramo) en 11.81 gramos (12.75 mi) de aceite de cártamo y 3.60 gramos (4.25 mi) de oleato de etilo, proporcionando aproximadamente 17 mi de solución.
EJEMPLO BB Micelar; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó cargando un recipiente de vidrio con 13.01 gramos de agua para inyección y añadiendo 0.55 gramos de una solución 10 molar de hidróxido sódico (200.04 gramos de NaOH disueltos en agua para inyección hasta un volumen final de 500 mi) y 2.21 gramos de ácido glicocólico con agitación hasta que se disolvió el ácido. La solución se calentó a 50°C. Se añadieron 4.23 gramos de lecitina y 3.75 gramos de una solución de arginina (0.752 gramos de arginina disuelta en 3.02 gramos de agua para inyección) y la solución se mantuvo a 50°C. A esto se le añadieron 0.36 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la y el pH se ajustó por adición de 1.24 gramos de un HCl al 10% y 0.55 gramos de hidróxído sódico 1 molar (20.07 gramos de NaOH disuelto en agua para inyección para un volumen final de 500 mi), proporcionando aproximadamente 25 mi de solución con un pH de 6.5.
EJEMPLO CC 12.5% Cremofor/12.5% Etanol/75% Solución Salina; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 8.75 gramos de Cremofor al 50% en solución etanólica (50 gramos de Cremofor EL (BASF) disuelto en etanol (deshidratado, al 100% (200 poof)) para un volumen final de 100 mi) y 25.50 gramos de solución salina comercial al 0.9%, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH aparente de 4.27.
EJEMPLO DD 25% Cremofor/25% Etanol/50% Solución Salina; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.51 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 17.54 gramos de Cremofor al 50% en solución etanólica y 16.25 gramos de solución salina comercial al 0.9%, proporcionando aproximadamente 35 mi de solución con un pH aparente de 4.90.
EJEMPLO EE Oleato de Etilo al 40% en Aceite de Sésamo; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.26 gramos de la base libre de compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/g) en 23.26 gramos del vehículo de oleato de etilo al 40% en aceite de sésamo (20.01 gramos de oleato de etilo en 24.72 gramos de aceite de sésamo para preparar 50 mi), proporcionando aproximadamente 25 mi de solución.
EJEMPLO FF SBE-CD al 5%/Acetato sódico al 1%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula Ja Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.43 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 29.90 gramos de una solución de acetato sódico al 1 %/SBE-CD al 5% (1 gramo de acetato sódico y 5 gramos de la sal sódica de SBE CD disueltos en agua para inyección para un volumen final de 100 mi), proporcionando aproximadamente 30 mi de solución con un pH de 5.18.
EJEMPLO GG SBE-CD al 5%/PG al 25%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.43 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 30.70 gramos de una solución de SBE-CD al 5%/PG al 25% (5 gramos de la sal sódica de SBE-CD y 25 gramos de PG disueltos en agua para inyección para un volumen final de 100 mi), proporcionando aproximadamente 30 mi de solución con un pH aparente de 4.53.
EJEMPLO HH SBE-CD al 5%/NMP al 25%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.362 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 25.82 gramos de una solución de 25% de N-metilpirrolidona/SBE-CD al 5% (2.52 gramos de la sal sódica de SBE-CD y 12.50 gramos de N-metilpirrolidona ("NMP") (Acros) disuelto en agua para inyección (36.57 g) para un volumen final de 50 mi), proporcionando aproximadamente 25 mi de solución con un pH aparente de 4.73.
EJEMPLO II Oleato de Etilo al 50% en Aceite de Sésamo: 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.259 gramos de la base libre de compuesto de Fórmula la (potencia teórica 1000 mg/g) en 23.04 gramos de un vehículo de oleato de etilo al 50% en aceite de sésamo (25.02 gramos de oleato de etilo dispersado en 19.47 gramos de aceite de sésamo para un volumen final de 50 mi), proporcionando aproximadamente 25 mi de solución.
EJEMPLO JJ SBE-CD al 10%/PG al 25%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.43 gramos de la sal citrato del compuesto de Fórmula la en 31.16 gramos de una solución de SBE-CD al 10%/PG al 25% (10 gramos de la sal sódica de SBE CD y 25 gramos de PG disueltos en agua para inyección para un volumen final de 100 mi), proporcionando aproximadamente 30 mi de solución con un pH aparente de 4.47.
EJEMPLO KK SBE-CD al 10%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.38 gramos de la sal de ácido málico del compuesto de Fórmula la (potencia teórica 780 mg/gramo) en 30.70 gramos de una solución de SBE-CD al 10%, proporcionando aproximadamente 30 mi de solución con un pH 4.55.
EJEMPLO LL SBE-CD al 10%; 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la se preparó disolviendo 0.434 gramos de la sal de citrato del compuesto de Fórmula la en 31.25 gramos de una solución de SBE-CD al 10%. El pH se ajustó añadiendo 0.38 gramos de HCl al 10% y 0.04 gramos de NaOH al 10%, proporcionando aproximadamente 30 mi de solución con un pH de 3.02.
EJEMPLO MM SBE-CD al 7.5% al 5%: 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la Una solución de 10 mg/ml de la sal citrato del compuesto de Fórmula la que contiene SBE-CD al 7.5% se preparó de la siguiente manera.
Se cargó agua para inyección (13175 g) en un frasco revestido con vidrio. El agua se calentó a 30-40°C y se mantuvo a este intervalo de temperatura durante la formación de los compuestos. Se añadió SBE-CD (1313 g) al frasco y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió la sal citrato del compuesto de Fórmula la (252 g) al frasco y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió una porción adicional de agua para inyección (3295 g) al frasco y se agitó hasta que se dispersó. La solución se enfrió a 20-30°C, produciendo aproximadamente 17500 mi de solución que contiene 10 mg/ml del compuesto de Fórmula la y 7.5% (peso/volumen) de SBE-CD con un pH de 4.4. La solución resultante se filtró a través de filtros de esterilización redundantes Millipore de 0.2 micrómetros KVGL04TC3 en un tanque receptor esterilizado revestido con vidrio. Una porción de la solución se cargó en frascos de vidrio ambarino de 20 mi en un área de procesamiento aséptica. El espacio de cabeza del frasco se inundó con nitrógeno filtrado, y los frascos se cerraron y sellaron con tapones de goma y rebordes de aluminio. Los frascos se pusieron en un autoclave y se calentaron a 121°C, se mantuvieron a esta temperatura durante aproximadamente 15 minutos, y se enfriaron a temperatura ambiente. Las formulaciones descritas anteriormente se inyectaron por vía subcutánea como se ha descrito anteriormente. El Cuadro 2 recopila las descripciones de la formulación y las puntuaciones medias de tolerancia en el sitio de inyección.
CUADRO 2 Detalles de Formulación Y Puntuaciones Medias de Tolerancia en el Sitio de Inyección (IST) co o o c\¡ co co o o o o co LO s 4-. Ul Modalidades Preferidas 1. Una composición farmacéutica con una tolerancia mejorada en el sitio de inyección que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de neuroquinina (NK-1) con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 1 en la que el antagonista se selecciona entre el grupo constituido por compuestos piperazina, azaciclos sustituidos con espiro, compuestos dialquilin piperadino, triptófano urea, compuestos de amina policíclica, compuestos arilalifáticos sustituidos, compuestos de amina aromática, sales de amonio cuaternario o compuestos de amina aromática, heterociclos sustituidos con arilo, compuestos de amina policíclica, aril piperazinas sustituidas, derivados de carboxamida, y compuestos bis-piperadinilo no peptídicos, o sales de los mismos. 3. La composición farmacéutica de la modalidad preferida 1 en la que el antagonista de NK-1 , es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en la que R2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y ter-butilo con una cíclodextrina farmacéuticamente aceptable. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 3 en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. La composición farmacéutica de conformidad con las modalidades Preferidas 1 , 2, 3 o 4 en la que la ciclodextrina se selecciona entre ß-ciclodextrina, ß-ciclodextrina de hidroxipropílo, sulfobutíléter ß-ciclodextrina o cíclodextrinas sustituidas. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 5 en la que la ciclodextrina es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% de la composición. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 6 en la que la ciclodextrina es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de la composición. 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 7 en la que la ciclodextrina es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% de la composición. 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 8 en la que la ciclodextrina es sulfobutiléter ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina de hidroxipropilo. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 9 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de NK-1 es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal de un paciente. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 10 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.10 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal de un paciente. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 11 en la que la sal farmacéuticamente aceptable es citrato. 13. Un método para el tratamiento de la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia en un mamífero que comprende inyectar por vía parenteral al mamífero una solución que comprende la composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 5 en una cantidad terapéuticamente eficaz suficiente para tratar la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia, estando presente la ciclodextrina en cantidades que son suficientes para mejorar la tolerancia a inyección en el sitio de inyección. 14. El método de conformidad con la modalidad preferida 13 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% de la composición. 15. El método de conformidad con la modalidad preferida 14 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de la composición. 16. El método de conformidad con la modalidad preferida 15 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% de la composición. 17. El método de conformidad con la modalidad preferida 16 en el que la ciclodextrina es sulfobutiléter ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina de hidroxipropilo. 18. El método de conformidad con la modalidad preferida 17 en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de NK-1 es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal de un paciente. 19. El método de conformidad con la modalidad preferida 18 en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.10 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal de un paciente. 20. El método de conformidad con la modalidad preferida 19 en el que ia sal farmacéuticamente aceptable es citrato. 21. Un método para mejorar la tolerancia en el sitio de inyección durante el tratamiento de la emesis o para mejorar la recuperación de la anestesia en un mamífero que comprende inyectar por vía parenteral al mamífero una solución farmacéutica acuosa de la composición farmacéutica de conformidad con la modalidad preferida 5. 22. El método de conformidad con la modalidad preferida 21 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% de la composición. 23. El método de conformidad con la modalidad preferida 22 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de la composición. 24. El método de conformidad con la modalidad preferida 23 en el que la ciclodextrina es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% de la composición. 25. El método de conformidad con la modalidad preferida 24 en el que la ciclodextrina es sulfobutiléter ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina de hidroxipropilo. 26. El método de conformidad con la modalidad preferida 25 en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de NK-1 es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal de un paciente. 27. El método de conformidad con la modalidad preferida 26 en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.10 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal de un paciente. 28. El método de conformidad con la modalidad preferida 27 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es citrato.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica con una tolerancia mejorada en el sitio de inyección que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de neuroquinina (NK-1) con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable.
2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista se selecciona entre el grupo constituido por compuestos' piperazina, azaciclos sustituidos con espiro, compuestos de dialquilin piperadino, triptófano urea, compuestos de amina policíclica, compuestos arilalifáticos sustituidos, compuestos de amina aromática, sales de amonio cuaternario o compuestos de amina aromática, heterociclos sustituidos con arilo, compuestos de amina policíclica, aril piperazínas sustituidas, derivados de carboxamida, y compuestos bis-piperadinilo no peptídicos, o sales de los mismos.
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el antagonista de NK-1 es un compuesto de Fórmula I, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y ter-butilo.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, caracterizada además porque la ciclodextrina se selecciona entre ß-ciclodextrina, ß-ciclodextrina de hidroxipropilo, sulfobutiléter ß-ciclodextrina o ciclodextrinas sustituidas.
6.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la ciclodextrina es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% de la composición. 7 '.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de NK-1 es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal de un paciente. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque es para usar como medicamento. 9.- El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista de NK-1 , en mamíferos.
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