ES2293121T3

ES2293121T3 - Soluciones de gemcitabina listas para el uso.

Info

Publication number: ES2293121T3
Application number: ES04011907T
Authority: ES
Inventors: Edgar Schridde; Bernd Dr. Merbach; Stefan-Peter Dr. Gimmel
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2024-05-19
Also published as: DE502004005058D1; EP1479389A1; SI1479389T1; ATE374033T1; EP1479389B1; PL1479389T3; DE10323279A1

Abstract

Composiciones farmacéuticas que incluyen una sal de adición ácida de base de gemcitabina con un ácido inorgánico en forma de una solución preparada para el uso, que se reconstituye a partir de una sustancia sólida no inmediatamente antes de la administración al paciente, de manera que el pH de la solución es superior a 3, 5 y la concentración de gemcitabina es como mínimo de 0, 05 mg/ml.

Description

Soluciones de Gemcitabina listas para el uso.

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que incluyen Gemcitabina en forma de soluciones preparadas para su uso.

La gemcitabina (2'-deoxi-2',2'-difluorcitidina; 1-(4-amino-2-oxo-1H-pirimidina-1-il)-2-deoxi-2,2-difluorribosa; dFdc; CAS-Nr. 95058-81-4; C_{9}H_{11}F_{2}N_{3}O_{4}, M_{r} 263,2) es una sustancia con monografía oficial en la farmacopea (Official Monographs, USP 27, 1^{st} Supplement USP-NF, página 3060-61 o bien "clorhidrato de gemcitabina" y "gemcitabina para inyección") y tiene la estructura química

1

La gemcitabina se describió por primera vez en la patente americana 4.526.988 y se puede emplear para el tratamiento de infecciones víricas o bien en la terapia inmunosupresora de las enfermedades autoinmunitarias. Se informa de la actividad antineoplásica de la gemcitabina en la patente americana 5.464.826. Por ejemplo, desde el punto de vista terapéutico, se emplea sola pero también en combinación con otros citostáticos como la Cisplatina en el tratamiento del carcinoma bronquial localmente avanzado o metastásico, de células que no son pequeñas, así como del adeno- o del cisadenocarcinoma del páncreas exocrino. La dosis recomendada en la terapia de la gemcitabina es de 1 g/m^{2} de superficie corporal. Al igual que otros análogos de los nucleósidos también se puede emplear la gemcitabina, desde el punto de vista citostático, en el tratamiento terapéutico de diferentes tipos de cáncer como, por ejemplo, la leucemia linfática o mielógena. Para ello la administración de la gemcitabina en la terapia de las diferentes enfermedades cancerígenas se realiza de forma intravenosa, de manera que es preciso que la sustancia activa se encuentre disponible en forma de una solución.

La WO-A-99/52514 publica unas formulaciones intravenosas de gemcitabina con una concentración de principio activo entre 0,0001 mg/ml y 0,025 mg/ml.

La CN-A-135 29 44 describe unas soluciones acuosas preparadas para su uso, estables al almacenamiento, con un valor de pH de 4,5-9 que contienen una base de gemcitabina como sustancia activa, de manera que la concentración de gemcitabina es al menos de 0,05 mg/ml.

Los preparados de gemcitabina necesarios para la administración parenteral se encuentran disponibles en la actualidad en forma de liofilizados (Gemzar®), que deben ser reconstituidos previamente a ser administrados a los pacientes. La utilización de dichos preparados liofilizados presenta sin embargo unos inconvenientes importantes. Por un lado es complicado y caro el proceso de fabricación de estos liofilizados, por otro lado la reconstitución representa unas etapas de trabajo adicionales y significa unos riesgos no deseados para el personal implicado. En particular se puede dar el llamado "Spray-back-effect", en la reconstitución de las soluciones de medicamentos a partir de una sustancia seca, a través del cual se puede producir una contaminación y eso es una amenaza para el personal. Según lo dicho se debe evitar cualquier contaminación del personal o del inventario con el cistostático fuertemente activo tanto en la fabricación del liofilizado como en su reconstitución. Debido a otros errores en el tratamiento de este liofilizado se puede llegar a problemas importantes en el tratamiento con Gemcitabina, como por ejemplo, a una desviación de la concentración de sustancia activa o a una contaminación microbiana de la solución preparada a partir del liofilizado.

Debido a las múltiples fuentes de error y de actuación en el uso de la sustancia activa liofilizada para la preparación de soluciones de Gemcitabina se deseaba disponer de soluciones de medicamentos listas para su uso, es decir "ready to use".

Se sabe que las soluciones de gemcitabina reconstituidas a partir de liofilizados que se emplean en la actualidad no son estables al almacenamiento puesto que durante el mismo tiene lugar una desintegración del principio activo. Esto conduce por un lado a una desviación de la concentración de sustancia activa y por otro lado a unas impurezas no deseadas (productos desintegrados de gemcitabina) en la solución. Este tipo de soluciones de gemcitabina impurificadas son un inconveniente debido a su riesgo posible para el paciente para determinados fines de tratamiento.

El cometido de la presente invención era conseguir disponer de soluciones de gemcitabina estables, preparadas para su uso, que no presentaran los comentados riesgos e inconvenientes de las formas de presentación conocidas y de las soluciones preparadas a partir de ellas. En este contexto el concepto "listo para el uso" significa que la solución ha sido reconstituida a partir de una sustancia sólida, como puede ser una sustancia cristalina o amorfa o bien un liofilizado, no inmediatamente antes de su administración al paciente.

En los experimentos en los que se basa la invención se ha descubierto sorprendentemente que las soluciones listas para el uso que incluyen gemcitabina con un valor de pH del orden de 3,5 hasta 10,0, se da una estabilidad al almacenamiento elevada a diferentes temperaturas de almacenamiento.

Además de sus inesperadamente altas estabilidades al almacenamiento las soluciones conforme a la invención tienen la ventaja de que en el caso de soluciones ácidas de gemcitabina, en particular en aquellas con un pH inferior a 4 no se originan efectos secundarios inesperados en la administración intravenosa, como algo de dolor por la infusión y alguna intolerancia local. Las soluciones de gemcitabina conforme a la invención que mejor se toleran localmente significan por tanto para el paciente y para el médico que lo trata una gran ventaja en el sentido de una mejoría de la aceptación de la terapia y de confianza en la terapia (Compliance), en particular en una terapia citostática con sus efectos secundarios conocidos, debidos al principio activo y poco deseados.

Según una configuración preferida el valor del pH de las soluciones conforme a la invención se sitúa en el intervalo de 3,5 hasta 10,0. De acuerdo con una configuración o versión las soluciones de gemcitabina conforme a la invención muestran un valor de pH de 4,0 hasta 5,0; de acuerdo con otra configuración conforme a la invención entre 7,0 y 10,0; se prefiere especialmente de 7,0 hasta 9,0. Según otra configuración preferida conforme a la invención, el valor del pH de la solución coincide con el valor del pH fisiológico del tejido y de la sangre de 7,35 hasta 7,55. En una configuración especialmente preferida conforme a la invención el valor del pH se sitúa en un intervalo de 7,8 hasta 8,2.

Las soluciones conforme a la invención engloban entre 0,05 mg y 160 mg de gemcitabina por ml de disolvente. Preferiblemente la concentración de gemcitabina es de 10 mg/ml. Por tanto las soluciones incluyen una sal de adición ácida tolerable fisiológicamente, la base de la gemcitabina. Para la fabricación de las soluciones conforme a la invención se emplea una sal de adición ácida de base de gemcitabina con un ácido inorgánico, en particular el clorhidrato de gemcitabina.

Como disolvente apropiado para las soluciones conforme a la invención se mencionan, por ejemplo, el agua, etanol, glicerina, 1,2-propanodiol(propilenglicol), polietilenglicol 200-600, alcohol bencílico, trimetilenglicol, 1,3-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, acetato de etilo, lactato de etilo, glicofurol (tetraglicol), Solketal y urea. Preferiblemente se emplea agua, etanol, polietilenglicol 200-600 o bien 1,2-propanodiol (propilenglicol), y se prefiere agua.

Pero según la invención también es posible ajustar el valor del pH con al menos un medio de acidificación y/o de alcalinización tolerable fisiológicamente. Por ejemplo, son adecuados para ello los ácidos y las bases inorgánicas, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbónico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; sales alcalinas y alcalino-térreas de oxácidos inorgánicos del fósforo, azufre, carbono y nitrógeno como, por ejemplo, el fosfato sódico y sus hidratos, el bifosfato sódico y sus hidratos , bifosfato disódico y sus hidratos, sulfato disódico, bisulfato de sodio, sulfito sódico, sulfito cálcico, sulfito magnésico, bicarbonato cálcico, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, nitrato de sodio, nitrito de sodio, nitrito de calcio, nitrato de magnesio y nitrito de magnesio; sales de cloro como, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro de calcio y cloruro de magnesio; bases y ácidos orgánicos como, por ejemplo, el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pirúvico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido para-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, ácido ascórbico, tris(hidroximetil)-amino-metano(2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol; trometamol; TRIS), 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina;meglumina); sales alcalinas y alcalinotérreas de bases y ácidos orgánicos como el acetato de sodio; así como mezclas de las mismas.

Preferiblemente el valor del pH de las soluciones conforme a la invención se ajusta con ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido sódico, fosfato de sodio y sus hidratos, difosfato de sodio y sus hidratos, difosfato disódico y sus hidratos, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, tris(hidroximetil-)aminometano (trometamol; TRIS) o bien 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina; meglumina), en particular preferiblemente con hidróxido sódico, ácido clorhídrico, tris(hidroximetil)-aminometano(Trometamol; TRIS) o bien 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina;meglumina).

El ajuste y/o la estabilización del valor del pH se pueden llevar a cabo mediante una solución tampón configurada a partir de un medio de alcalinización y/o de acidificación tolerable fisiológicamente. Se prefieren especialmente los sistemas tampón en los que el valor del pK de al menos un grupo funcional de la base o el ácido tampón formados se encuentre en el intervalo de pK 2,49 hasta 11,01. Los sistemas tampón especialmente preferidos para el ajuste del valor del pH de las soluciones conforme a la invención son el acetato de sodio, tris(hidroximetil)-aminometano (Trometanol; TRIS), 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina; meglumina) y bifosfato disódico o bien mezclas de los mismos.

La concentración tampón en las soluciones conforme a la invención se sitúa entre 0,001 g y 100 g de componentes tampón, preferiblemente entre 0,05 y 20 g y muy especialmente entre 0,1 y 10 g de componentes tampón, respecto a 1 g de gemcitabina.

Las soluciones conforme a la invención incluyen si fuera preciso al menos una sustancia auxiliar tonificante, al menos una sustancia auxiliar conservante y/o al menos un medio antioxidante.

Como medio de tonicidad para las soluciones conforme a la invención se emplean por ejemplo las sales alcalinas y alcalinotérreas inorgánicas tolerables fisiológicamente como, por ejemplo, el cloruro sódico, cloruro cálcico, cloruro de magnesio, sulfato sódico, carbonato sódico y bicarbonato de calcio; sales orgánicas tolerables fisiológicamente como, por ejemplo, lactato sódico; hidratos de carbono tolerables fisiológicamente como, por ejemplo, las ciclodextrinas tolerables fisiológicamente (\alpha-,\beta-,\gamma-ciclodextrina) así como sus derivados sustituidos por grupos alquilo y/o arilo, glucosa, fructosa, sorbitol, manitol, galactosa, inositol, maltitol, lactosa, trehalosa, maltosa, sacarosa, dextrano 1, dextrano 10, dextrano 40, dextrano 70, almidón e hidroxietilalmidón; aminoácidos tolerables fisiológicamente, péptidos o proteínas como la glicina, albúmina y gelatina; así como mezclas de los mismos.

Los medios de tonicidad preferidos son el cloruro sódico, cloruro de calcio, glucosa, manitol y lactosa, en particular se prefieren el cloruro sódico, la glucosa y el manitol.

Como medios conservantes para las soluciones conforme a la invención se pueden emplear, por ejemplo, el clorocresol, alcohol bencílico, éster del ácido p-hidroxibenzoico como el parabeno de etilo y el parabeno de metilo.

Los medios conservantes preferidos son el alcohol bencílico, parabeno de propilo y parabeno de metilo, en particular se prefiere el alcohol bencílico.

Como medios antioxidantes para las soluciones conforme a la invención se pueden emplear, por ejemplo, antioxidantes reductores de oxígeno como el metabisulfito sódico y el sulfito sódico o bien antioxidantes que formen quelatos complejantes, que formen iones metálicos de transición, como el edetato sódico.

Según la invención es posible añadir a la solución ready-to-use al menos otra solución de medicamento. Por ejemplo, se puede mezclar una solución de gemcitabina conforme a la invención con una solución de cisplatina, para obtener el llamado cóctel de fusión de citostáticos.

Los ejemplos siguientes aclaran la invención

Ejemplo 1

Para la determinación de la solubilidad de la gemcitabina en soluciones acuosas (a T = 25ºC y T = 2-8ºC, valor del pH inicial = 4,0) se disolvía el clorhidrato de gemcitabina en agua para fines de inyección a 25ºC (c(Gemcitabina) = 55,2 mg/ml lo que corresponde a 62,8 mg de clorhidrato de gemcitabina por ml de agua así como c(Gemcitabina) = 10,0 mg/ml lo que equivale a 11,38 mg de clorhidrato de gemcitabina por ml de agua) y se ajustaba el valor del pH con sosa cáustica 1N c.s./ácido clorhídrico 1N c.s.

Del preparado así obtenido se preparaban unas soluciones diluidas con agua para fines de inyección y se determinaba potenciométricamente el valor del pH. Las soluciones preparadas se colocaban respectivamente en viales de 5 ml cerrados herméticamente con tapones perforados. Se analizaba la cristalización visible del principio activo de estas muestras después de su almacenamiento a 2-8ºC o bien a 25ºC ("+" precipitado; "-" claro y sin partículas) y se determinaba el valor de su pH.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Formación del precipitado en soluciones de gemcitabina almacenadas a 25ºC y 2-8ºC (pH inicial aprox. 4,0)

2

Los datos que se recogen en la tabla 1 muestran sorprendentemente que sin el empleo adicional de sustancias auxiliares que incrementen la solubilidad se pueden obtener soluciones de Gemcitabina claras libres de partículas con un contenido de aproximadamente 10 mg/ml de gemcitabina (aprox. 11,4 mg de clorhidrato de gemcitabina por ml de agua) a un valor del pH de aprox. 4 a una temperatura de almacenamiento de 2-8ºC.

\newpage

Ejemplo 2

De la información técnica y sobre el uso del liofilizado Gezar® se extrae que en esta reconstitución con solución de NaCl se obtienen unos valores de pH del orden de 2,7 hasta 3,3. Las soluciones así obtenidas que se pueden preparar a partir de sustancia sólida inmediatamente antes de la administración al paciente se pueden guardar únicamente a 25ºC, pero no a temperaturas de 2-8ºC (a corto plazo). Todo el mundo sabe que la solubilidad de la gemcitabina en agua disminuye a medida que aumenta el valor del pH.

Para determinar la solubilidad real, dependiente del pH de la gemcitabina en soluciones acuosas se preparaban unas soluciones de gemcitabina concentradas según el ejemplo 1 (c = 52,7 mg de gemcitabina/ml que corresponden a 60 mg de clorhidrato de gemcitabina por ml de agua; 5 ml/vial) cuyo valor de pH se ajustaba con sosa cáustica 1 N c.s. a valores de pH de 2,0 hasta 5,0. Las soluciones así obtenidas se almacenaban a una temperatura de
2-8ºC.

En estos ensayos se observaba que las soluciones de gemcitabina con un valor de pH fuera de un intervalo de aprox. pH 3,5 mostraban una cristalización espontánea, inesperada y manifiesta (pH 5,0;25ºC) (("+" precipitado; "-" claro y sin partículas).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Estabilidad de soluciones de gemcitabina frente a la cristalización del principio activo

3

De los datos recopilados en la tabla 2 se puede constatar sin ninguna duda que sin el empleo adicional de sustancias auxiliares que aumenten la solubilidad las soluciones de gemcitabina concentradas almacenadas a 2-8ºC se mantienen disueltas en una solución clara libre de partículas en un intervalo de pH ácido muy estrecho.

Para la posterior determinación de estabilidad dependiente de la temperatura de las soluciones de gemcitabina conforme a la invención con un valor del pH de aprox. 4,0 se preparaban soluciones como las anteriormente descritas, cuyo valor de pH se ajustaba con sosa cáustica 1N, con una concentración de gemcitabina de 10 mg/ml (en agua para fines de la inyección). Estas se almacenaban durante un periodo de tiempo de 12 meses. En este tiempo se determinaba la concentración de principio activo a intervalos regulares por medio de la HPLC.

TABLA 3 Estabilidad dependiente de la temperatura de las soluciones de gemcitabina (c)(Gemcitabina) = 10 mg/ml que corresponden a 11,39 mg de clorhidrato de gemcitabina por ml de agua, pH 4,0)

4

Sum.Imp. = Porcentaje de todas las impurezas, determinado mediante HPLC.

\vskip1.000000\baselineskip

A temperaturas de hasta 15ºC las soluciones aquí examinadas mostraban una sorprendente estabilidad al almacenamiento aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Para averiguar la mayor dependencia de la estabilidad de las soluciones tamponadas de gemcitabina del valor del pH se sometían las soluciones de gemcitabina (c = 38 mg/ml) con los valores de pH elegidos en un intervalo de 3 hasta 10 a unas pruebas de estabilidad. Para ello se fabricaban respectivamente soluciones con 10 mg/ml de gemcitabina (respecto a la base), con 10 mg/ml de manitol, 5,0 mg/ml de cloruro sódico y agua para fines de inyección en cantidad suficiente de hasta 1 ml de solución. El ajuste del pH se realizaba añadiendo las cantidades requeridas de sosa cáustica 1N o de ácido clorhídrico 1N. Adicionalmente se empleaba el tampón que se indica en la siguiente tabla 4 según el valor del pH, para la estabilización del pH correspondiente. La determinación del pH se realizaba por vía potenciométrica.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 4 Tampón empleado para la estabilización del pH de las soluciones de gemcitabina

5

Para la fabricación de las soluciones anteriormente mencionadas se necesitaba un 80% del agua necesaria para los fines de inyección. Las sustancias mencionadas necesarias para el preparado respectivo a excepción de la sustancia activa se añadían una tras otra y se disolvían. Luego se añadía el clorhidrato de gemcitabina y se disolvía dejando una solución clara. El valor del pH deseado se ajustaba con las cantidades requeridas de sosa cáustica 1N o de ácido clorhídrico 1N (desviación máxima +/-0,2 niveles de pH). La determinación del pH se realizaba potenciométricamente. Al preparado se añadía agua para la inyección y el valor del pH, en caso de necesidad, se ajustaba de nuevo con las cantidades requeridas de sosa cáustica 1N o de ácido clorhídrico 1N (desviación máxima +/- 0,2 niveles
de pH).

Estas soluciones de prueba de 50 ml respectivamente se filtraban de un modo estéril, se añadían 2 ml de forma aséptica a un frasco de 2 ml, se cerraba el frasco con tapones perforados, se rebordeaba para que fuera hermético al aire y seguidamente se protegía de la luz durante un mes a 55ºC "en unas condiciones aceleradas".

El parámetro de estabilidad "valor del pH" se determinaba por vía potenciométrica y el parámetro de estabilidad "contenido y pureza" se determinaba mediante HPLC.

\newpage

Los resultados de los exámenes realizados a 55ºC "en unas condiciones aceleradas" se recogen en la tabla 5 siguiente. La "estabilidad de la solución" se entiende siempre como la estabilidad de la gemcitabina en solución,
es decir como una constante a largo plazo de la concentración del compuesto de partida tras llevarlo a solu-
ción.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5 Estabilidades de las soluciones de gemcitabina a pH = 3-10 a 55ºC

6

* Pérdida de contenido de gemcitabina respecto al valor inicial.

** Sum. Imp. = Suma de impurezas.

El valor del pH de las soluciones de prueba con un pH de 5-10 se mantenía prácticamente inalterado con una tolerancia de cómo máximo +/-0,2 niveles de pH durante el periodo de tiempo de la prueba de estabilidad. Las soluciones de prueba con un pH de 3 y 4 mostraban un aumento del pH de hasta un nivel de pH, que se correlaciona con el grado de descomposición de la sustancia activa en las soluciones de prueba.

Los datos recogidos en la tabla 5 de la serie de ensayos muestran claramente que el estado óptimo de la gemcitabina en solución acuosa (c = 10 mg/ml) se encuentra no en una zona de pH fuertemente ácido sino que en el intervalo de 4 hasta 10, preferiblemente a pH 6 hasta 9, en particular a pH 7 hasta 9. La zona más favorable es la de pH 8.

En comparación con la estabilidad de las soluciones corrientes para infusiones con sus valores de pH de alrededor de 3 (2,7 hasta 3,3), se puede reducir la pérdida del contenido de gemcitabina aproximadamente 3 hasta 57 veces y un incremento de la suma de impurezas aproximadamente 13 hasta 40 veces en un intervalo de pH de aproximadamente 4,0 hasta 10,0.

Ejemplo 4

Una solución de gemcitabina tamponada con un pH de aproximadamente 8,0 (7,8-8,2) se sometía a una prueba de estabilidad con la composición siguiente (solución de prueba 9).

Composición de la solución de prueba 9:

Gemcitabina: 10,0 mg/ml (respecto a la base)

Manitol: 10,0 mg/ml

Acetato de sodio: 0,625 mg/ml

Cloruro sódico: 5,0 mg/ml

Sosa cáustica 1N c.s. hasta pH 8,0

Agua para inyecciones c.s. hasta 1 ml de solución.

Para la fabricación de la solución mencionada (solución de prueba 9) se colocaba aprox. el 80% del agua necesaria para los fines de inyección (20-25ºC) en un recipiente. Se añadían seguidamente el manitol, acetato sódico y cloruro sódico y se obtenía una solución clara. Luego se añadía el clorhidrato de gemcitabina y se disolvía. El pH deseado se ajustaba con las cantidades necesarias de sosa cáustica 1N (desviación máxima +/-0,2 niveles de pH). La determinación del pH se realizaba potenciométricamente. Al preparado se añadía agua para la inyección y el valor del pH, en caso de necesidad, se ajustaba de nuevo con las cantidades requeridas de sosa cáustica 1N o de ácido clorhídrico 1N (desviación máxima +/- 0,2 niveles de pH).

500 ml de esta solución de prueba se filtraban de forma estéril, se llenaba el frasco de 2 ml con 2 ml, respectivamente, se rebordeaba de forma hermética al aire y se protegía de la luz y se almacenaba a 25ºC, 40ºC o 60ºC durante un periodo de 18 meses.

El parámetro de estabilidad "valor de pH" se determinaba por vía potenciométrica y el parámetro de estabilidad "Contenido y pureza" mediante HPLC.

El ensayo realizado además de a 25ºC en "unas condiciones aceleradas" a 40ºC y 60ºC para averiguar la estabilidad al almacenamiento de las soluciones de gemcitabina daba los resultados siguientes recopilados en la tabla 6.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6 Estabilidad de las soluciones de gemcitabina con pH = 8,0 a 25ºC, 40ºC y 60ºC

7

"Sum. Imp" equivale a suma de imperfecciones.

Durante los 18 meses a una temperatura de almacenamiento de 25ºC las soluciones se mantenían claras, incoloras y libres de partículas visibles y de formación de cristales.

El pH se mantenía prácticamente inalterado con una tolerancia de cómo máximo +/-0,2 (25ºC), o bien +/-0,3 (55ºC) durante el tiempo que duraba la prueba de estabilidad.

\newpage

Una extrapolación regresiva de los datos que se indican en la tabla 6 daba lugar a las siguientes estabilidades de almacenamiento en la tabla 7.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 7 Estabilidad de las soluciones de gemcitabina con pH = 8,0 a 25ºC, 40ºC y 60ºC durante un periodo de almacenamiento de 1-4 años

8

"Sum. Imp" equivale a suma de imperfecciones.

Los datos indican que la gemcitabina en una concentración de 10 mg/ml en solución acuosa a un pH de aprox. 8 presenta una inesperadamente alta estabilidad al almacenamiento a una temperatura de 25ºC. Además estas soluciones son estables a una temperatura de almacenamiento de 25ºC durante al menos 3 años.

Ejemplo 5

Para averiguar la dependencia de la concentración de la estabilidad de las soluciones de gemcitabina se prepararon y analizaron seguidamente las soluciones indicadas con un valor de pH de aprox. 8,0 (7,8-8,2).

Soluciones de prueba 10-12:

Se fabricaban respectivamente las soluciones con

- 0,05 mg/ml (= 50 \mug/ml) de base de gemcitabina

- 0,25 mg/ml (= 250 \mug/ml) de base de gemcitabina

- 1,00 mg/ml de base de gemcitabina.

con cantidad suficiente de agua de hasta 1 ml para fines de inyección. El pH se ajustaba con cantidad suficiente de ácido clorhídrico o sosa cáustica a un valor de 8,0 (7,8-8,2) y se estabilizaba con 2,0 mg/ml de trometamol.

Las cantidades de gemcitabina requeridas se disolvían en un 80% del agua necesaria para fines de inyección y luego se disolvía el trometamol. El pH se ajustaba con cantidad suficiente de ácido clorhídrico 1N o sosa cáustica 1N a aprox. 8,0 (+/-0,2). Los preparados se enrasaban con agua para fines de inyección y se ajustaba el valor del pH en caso de necesidad a 8,0 (+/-0,2). Los preparados se filtraban de forma estéril, se rellenaba un vial de 5 ml de forma aséptica y se cerraban los viales con tapones de inyección y tapones con reborde impermeables al aire.

Los lotes se almacenaban fuera de la luz a 40ºC(en "condiciones aceleradas"). La determinación del contenido se realizaba mediante HPLC.

La determinación del pH se realizaba de forma potenciométrica. Las desviaciones del periodo de prueba eran de +/-0,2.

\newpage

Los resultados de las investigaciones se resumen en la siguiente tabla 8.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 8 Dependencia de la concentración de la estabilidad de las soluciones de gemcitabina

9

Como se deduce claramente de la tabla 8, las soluciones de gemcitabina conforme a la invención son estables al almacenamiento en concentración de hasta c = 0,05 mg/ml.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 6-18

Para la determinación de la estabilidad de las soluciones de gemcitabina conforme a la invención con el pH ajustado, que incluyen en parte otras sustancias auxiliares, medios conservantes y antioxidantes, se preparaban las correspondientes soluciones tal como se ha descrito antes, se almacenaban durante 12 meses, y se determinaba el contenido en sustancia activa mediante HPLC. De estos datos se podía extrapolar o interpolar el periodo de almacenamiento esperado (t_{95}), en el cual existe un contenido en sustancia activa del 95% de la concentración inicial. Los resultados de estas investigaciones se recogen en la tabla 9.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 9 t_{95} = estabilidades de las soluciones de gemcitabina preparadas

10

Los datos de estabilidad aquí averiguados dejan bien claro que las soluciones de gemcitabina conforme a la invención (pH aprox. 8) almacenadas a 2-8ºC así como a 25ºC son estables durante un periodo de cómo mínimo 3 años.

\newpage

Ejemplos 19-63

Se preparaban las soluciones acuosas de la composición siguiente:

11

\newpage

(Continuación)

12

\newpage

(Continuación)

13

\newpage

(Continuación)

14

Claims

1. Composiciones farmacéuticas que incluyen una sal de adición ácida de base de gemcitabina con un ácido inorgánico en forma de una solución preparada para el uso, que se reconstituye a partir de una sustancia sólida no inmediatamente antes de la administración al paciente, de manera que el pH de la solución es superior a 3,5 y la concentración de gemcitabina es como mínimo de 0,05 mg/ml.

2. Composiciones farmacéuticas que incluyen clorhidrato de gemcitabina en forma de una solución lista para el uso, que es reconstituida a partir de una sustancia sólida no inmediatamente antes de la administración al paciente, de manera que el pH de la solución es superior a 3,5 y la concentración de gemcitabina es como mínimo de 0,05 mg/ml.

3. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 ó 2, de manera que el pH de la solución se sitúa en un intervalo de 3,5 hasta 10,0.

4. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-3, de manera que la concentración de gemcitabina se sitúa entre 0,05 mg/ml y 16,0 mg/ml.

5. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-4, de manera que la concentración de gemcitabina es de 10 mg/ml.

6. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-5, de manera que el valor del pH de la solución coincida con el valor del pH de la sangre y del tejido fisiológico de 7,35 hasta 7,55.

7. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-6, de manera que el ajuste del valor del pH de la solución se efectúe mezclando la base de gemcitabina con una sal de adición ácida tolerable desde el punto de vista fisiológico, preferiblemente con clorhidrato de gemcitabina.

8. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-7, de manera que el ajuste del valor del pH de la solución se realiza con al menos un medio de acidificación tolerable desde un punto de vista fisiológico.

9. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8, de manera que el medio de acidificación es el ácido clorhídrico.

10. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-6, de manera que ajuste del valor del pH de la solución se realice con como mínimo un medio de alcalinización tolerable desde un punto de vista fisiológico.

11. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 10, de manera que el medio de acidificación sea el hidróxido sódico.

12. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-6, de manera que el ajuste del valor del pH de la solución se haga con una solución tampón.

13. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 12, de manera que como tampón se emplee el tris (hidroximetil) aminometano, 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol, el acetato sódico y/o el difosfato disódico.

14. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-13, que incluya si fuera preciso al menos una sustancia auxiliar tonificante y/o conservante.

15. Utilización de las composiciones farmacéuticas conforme a una de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tumoral.

16. Método para la fabricación de composiciones farmacéuticas conforme a una de las reivindicaciones 1-14, de manera que como sustancia activa se emplea una sal de adición ácida de gemcitabina.

17. Método conforme a la reivindicación 16, de manera que la sal de adición ácida de gemcitabina es el clorhidrato de gemcitabina.