ES2771227T3 - Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica liofilizada con contenido de mitomicina C, que contiene urea y que es obtenible mediante un procedimiento, en el que una solución de mitomicina C es liofilizada, conteniendo la solución por lo menos un disolvente orgánico.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C.
La invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C caracterizada por una estabilidad y una pureza elevadas y que puede reconstituirse rápidamente obteniéndose soluciones listas para su utilización.
La mitomicina C, denominación química (1aS,8S,8aR,8bS)-6-amino-8-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-1,1a,2,8,8a,8bhexahidro-8a-metoxi-5-metil azirino[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]indol-4,7-diona o carbamato de 6-amino-8a-metoxi-5-metil-4,7-dioxo-1,1a,2,4,7,8,8a,8b-octahidroazarino[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]indol-8-ilmetilo, se aisló por vez primera en 1958 a partir de Streptomyces caespitosus (véase Wakaki et al., Antibiotics and Chemotherapy, 8, 228, 1958 y el documento GB 830.874). Posee un efecto antitumoral sobresaliente y puede utilizarse, sobre todo, para el tratamiento de tumores de vejiga, carcinomas de estómago, carcinomas de bronquios, carcinomas de páncreas, carcinomas colorrectales, carcinomas de mama, carcinomas de célula hepática, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de esófago, carcinomas de la región de la cabeza y el cuello, leucemia mieloide crónica y osteosarcoma. A este respecto, se utiliza en forma de soluciones acuosas para inyección o infusión o de soluciones para administración intravesicular.
La patente US n° 5.216.011 describe soluciones de mitomicina C que pueden administrarse, por ejemplo, por inyección. Con estas soluciones se pretende eludir dificultades en la preparación de preparados liofilizados. Las soluciones contienen como disolvente del 40 al 100% en volumen de propilenglicol y del 0 al 60% en volumen de agua.
El documento US 2009/0162440 describe unas microperlas que contienen mitomicina liofilizada.
Además, por el documento DE 199 57 371 se conoce una solución acuosa de mitomicina C que contiene un tampón y presenta un valor del pH en el intervalo de 6,0 a 9,0. Además, la solución se caracteriza por una relación especial entre la concentración de mitomicina C y la fuerza iónica del tampón.
No obstante, la vida útil de las soluciones de mitomicina listas para su utilización es insuficiente, dado que el contenido de principio activo se reduce notablemente durante el almacenamiento. Por este motivo, la mitomicina C se prepara en forma de liofilizados o polvos secos, y estas formas farmacéuticas se reconstituyen inmediatamente antes de su administración con disolventes estériles para obtener soluciones listas para su utilización. Los liofilizados se comercializan, por ejemplo, con la denominación comercial "Mitem". Los polvos secos, por ejemplo en mezcla con NaCl, se pueden obtener, por ejemplo, con la denominación comercial "Mitomedac".
Los liofilizados que se encuentran en el mercado tienen, no obstante, la desventaja de que para los mismos se especifica solo una vida útil relativamente corta de como máximo dos años. Esto es debido a la elevada inestabilidad de la mitomicina C, que se descompone fácilmente en la solución de liofilización produciendo la formación de una serie de productos de degradación. Los productos de degradación son, sobre todo, albomitomicina C, D1 y D2, cuyas fórmulas estructurales, conjuntamente con la de la mitomicina C, se representan a continuación.
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Aunque los polvos secos de mitomicina C tienen una vida útil más prolongada de aproximadamente cuatro años, también presentan, no obstante, la desventaja de que en su preparación se producen partículas en polvo que son causantes de una contaminación peligrosa para la salud del personal y de la contaminación de las instalaciones de producción. El periodo de tiempo prolongado necesario para la disolución completa de estos polvos secos tampoco es satisfactorio.
En el caso de los liofilizados y los polvos secos conocidos la reconstitución se realiza obteniéndose habitualmente soluciones a concentraciones finales de 1 mg/ml de mitomicina C, por ejemplo 20 mg de mitomicina C en 20 ml de agua o solución isotónica de cloruro sódico (0,9%, % en peso). También son conocidas concentraciones más reducidas después de la dilución de 0,2 y 0,15 mg/ml para aplicaciones oftalmológicas. No obstante, una concentración final más elevada en agua no es posible debido a la poca solubilidad de los productos conocidos. En la literatura se indica que su concentración de saturación es de 0,5-1,0 mg/ml.
El objetivo de la invención consiste, por lo tanto, en evitar las desventajas de los liofilizados y los polvos secos conocidos y, en particular, en proporcionar un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada de mitomicina C cuya realización no acarree una reducción esencial del contenido en principio activo y con el que se obtenga una composición que presente una estabilidad y una pureza elevadas y, por lo tanto, muestre también en el caso de un almacenamiento más prolongado solo una escasa degradación del principio activo. Además, la composición farmacéutica producida debería poder reconstituirse rápidamente y completamente obteniéndose soluciones listas para su utilización que puedan presentar una concentración elevada de principio activo.
Este objetivo se alcanza mediante la composición farmacéutica liofilizada según las reivindicaciones 1 a 8.
La composición farmacéutica liofilizada según la invención que contiene mitomicina C se caracteriza por que contiene urea y es obtenible mediante un procedimiento, en el que se liofiliza una solución de mitomicina C, solución que contiene por lo menos un disolvente orgánico.
La solución sometida al procedimiento de liofilización se denomina en adelante también "solución de liofilización". El disolvente orgánico utilizado en el procedimiento se selecciona, en particular, de entre el grupo constituido por terc-butanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, etanol, metanol, 1-pentanol, clorobutanol, ácido acético, acetona, carbonato de dimetilo, acetonitrilo, diclorometano, cetona de metil-etil, metil isobutil cetona, acetato de metilo, tetracloruro de carbono, dimetilsulfóxido, N, N-dimetiacetamida, hexafluoroacetona, dimentil sulfona y ciclohexano. Preferentemente el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por terc-butanol, etanol, isopropanol, acetona, sulfóxido de dimetilo y N, N-dimetilacetamida. Es particularmente preferido el disolvente orgánico terc-butanol.
En una forma de realización, el disolvente orgánico representa el único disolvente en la solución. En la utilización de disolventes orgánicos, que en la temperatura ambiente están sólidos, la mitomicina C se disuelve normalmente en disolventes orgánicos previamente fundidos.
En otra forma de realización preferida, la solución utilizada en el procedimiento contiene asimismo agua.
La disolución de mitomicina C en por lo menos un disolvente orgánico, preferentemente en una mezcla con agua, genera, sorprendentemente, una solución de liofilización que es físicamente y químicamente estable hasta 48 h a temperatura ambiente e incluso hasta 9 días a 5°C. De esta forma, el contenido de impurezas en esta solución se mantiene también sorprendentemente reducido y, por lo tanto, la pureza de la solución es muy elevada. Debido a la elevada estabilidad y la elevada pureza de la solución, pueden prepararse con el procedimiento composiciones de mitomicina C liofilizadas muy puras.
La liofilización de esta solución no genera, sorprendentemente, ningún aumento esencial de impurezas, de forma que la composición liofilizada obtenida presenta también una pureza elevada. La composición muestra sorprendentemente, además, una estabilidad muy elevada y presenta, incluso después de un almacenamiento de varios meses, un contenido elevado de principio activo y solo pequeñas cantidades de productos de degradación no deseados.
Además, la composición producida mediante el procedimiento, en adelante denominada también "liofilizado", muestra una solubilidad sorprendentemente elevada en disolventes que se utilizan habitualmente para reconstitución y posibilita la preparación de soluciones listas para su utilización que contienen mitomicina C en una concentración superior a 1 mg/ml. Utilizando la composición pueden producirse, por lo tanto, soluciones listas para su utilización con una concentración de principio activo particularmente elevada.
La solución utilizada en el procedimiento contiene preferentemente una mezcla de etanol y agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de acetona y agua, una mezcla de dimetisulfóxido y agua, o una mezcla de dimetilsulfóxido y dimetilacetamida. De manera particularmente preferida, la solución contiene una mezcla de terc-butanol y agua.
La mezcla utilizada de etanol y agua contiene, en particular, por lo menos un 1% en peso, de manera preferida por lo menos un 5% en peso, de manera particularmente preferida, por lo menos un 10% en peso y de manera muy particularmente preferida, por lo menos un 15% en peso de etanol.
La mezcla utilizada de isopropanol y agua contiene, en particular, por lo menos un 1% en peso, de manera preferida, por lo menos un 5% en peso, de manera particularmente preferida, por lo menos un 10% en peso y de manera muy particularmente preferida, por lo menos un 15% en peso de isopropanol.
La mezcla utilizada de acetona y agua contiene, en particular, por lo menos un 1% en peso, de manera preferida por lo menos un 5% en peso, de manera particularmente preferida por lo menos un 10% en peso, y de manera muy particularmente preferida por lo menos un 15% en peso de acetona.
La mezcla utilizada de dimetilsulfóxido y agua contiene, en particular, por lo menos un 1% en peso, de manera preferida por lo menos un 30% en peso, de manera particularmente preferida, por lo menos un 50% en peso y de manera muy particularmente preferida, por lo menos un 80% en peso de dimetilsulfóxido.
La mezcla utilizada de dimetilsulfóxido y dimetilacetamida contiene, en particular, por lo menos un 5% y de manera particularmente preferida por lo menos un 50% en peso de dimetilsulfóxido.
En el procedimiento, es particularmente preferido utilizar una solución, que contenga una mezcla de terc-butanol y agua. Esta mezcla de terc-butanol y agua contiene, en particular, por lo menos un 1% en peso, de manera preferida por lo menos un 5% en peso, de manera particularmente preferida un 10% en peso y de manera más preferida por lo menos un 15% en peso de terc-butanol.
En una forma de realización muy particularmente preferida, la mezcla utilizada de terc-butanol y agua contiene del 80 al 99% en peso, en particular del 84 al 95% en peso, de forma preferida del 88 al 92% en peso y y de forma muy particularmente preferida aproximadamente el 89% en peso de terc-butanol. En una forma de realización alternativa muy particularmente preferida, la mezcla utilizada de terc-butanol y agua contiene del 10 al 30% en peso, en particular del 15 al 25% en peso, de manera preferida del 18 al 22% y de manera muy particularmente preferida aproximadamente un 20% en peso de terc-butanol.
La solución de liofilización utilizada en el procedimiento contiene mitomicina C habitualmente en una concentración de 0,1 a 500 mg/g, en particular de 0,5 a 10,0 mg/g, preferentemente de 0,8 a 6,0 mg/g y de forma particularmente preferida de 1,0 a 4,0 mg/g.
La solución contiene además urea. Con la ayuda de este aditivo pueden prepararse liofilizados que poseen una solubilidad particularmente elevada en los disolventes utilizados para su reconstitución. La utilización de este coadyuvante inerte frente al principio activo genera un liofilizado que, debido a sus propiedades particulares, protege el principio activo de influencias desestabilizantes y, por lo tanto, mantiene el principio activo en su forma pura.
En una forma de realización preferida del procedimiento, la solución contiene urea en una concentración de 1 a 200 mg/g, en particular de 5 a 100 mg/g y preferentemente de 10 a 60 mg/g.
La solución puede contener asimismo polietilenglicol o manitol.
El polietilenglicol tiene, en particular, un peso molecular promedio (promedio en número) de 1000 a 8000 y preferentemente de 2000 a 8000. De forma particularmente preferida, como polietilenglicol se utiliza PEG 4000, que presenta un peso molecular promedio (promedio en número) de aproximadamente 4000.
En una forma de realización preferida del procedimiento, la solución contiene polietilenglicol en una concentración de 1 a 200 mg/g, en particular de 5 a 100 mg/g y preferentemente de 10 a 60 mg/g.
En una forma de realización preferida del procedimiento, la solución contiene manitol en una concentración de 1 a 200 mg/g, en particular de 5 a 100 mg/g y preferentemente de 10 a 60 mg/g.
La solución puede contener también adicionalmente otros coadyuvantes habituales tales como otros alcoholes de azúcar, por ejemplo isomaltitol, lactitol, sorbitol, lactitol, sorbitol, xilitol, treitol, eritritol o arabitol, azúcares, por ejemplo sacarosa, glucosa, fructosa, maltosa, ramnosa, lactosa o trehalosa, aminoácidos, por ejemplo L-fenilalanina, L-triptofano, L-prolina, L-histidina, L-glicina o L-arginina, polímeros, por ejemplo polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), derivados de almidón, por ejemplo ciclodextrinas, dextrosas, amilopectinas, amilosas, polisacáridos, por ejemplo alginatos, pectinas, celulosas, agentes para ajustar la isotonicidad, por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de calcio dihidratado, acetato de sodio trihidratado, hidrogenofosfato de disodio dihidratado, y/o agentes para ajustar el valor del pH, por ejemplo trometamol, y concretamente, habitualmente, en concentraciones de, en cada caso, 1 a 200, en particular 5 a 100 y preferentemente 10 a 60 mg/g.
La liofilización de la solución de liofilización se realiza generalmente utilizando procesos y aparatos de liofilización de utilización habitual para fines farmacéuticos. Generalmente, la solución se envasa en un recipiente adecuado, y el recipiente se dispone en un liofilizador habitual con superficies que pueden enfriarse o calentarse, sobre las que la solución puede exponerse a las diferentes temperaturas del procedimiento de liofilización. Para realizar el secado, la solución habitualmente se congela y se expone a una presión atmosférica reducida. Como consecuencia, tiene lugar en gran medida la sublimación del disolvente a partir de la solución congelada, que precipita, por ejemplo, en regiones más frías del liofilizador previstas para ello. Después se continúa generalmente con un secado secundario a temperaturas más elevadas. Al finalizar la liofilización se permite generalmente al liofilizado obtenido alcanzar la temperatura ambiente y se cierra el recipiente utilizado en condiciones estériles. Un programa de liofilización adecuado puede comprender la carga del recipiente a temperatura ambiente, congelación a de -50 °C a -35 °C a presión normal, reducción posterior de la presión atmosférica y, a continuación, aumento de la temperatura de 25 a 95 °C para realizar el secado.
La composición liofilizada obtenida con el procedimiento presenta, evidentemente, también una estructura particular y ventajosa, dado que, para su reconstitución completa, obteniéndose una solución lista para su utilización, se precisa solo un periodo de tiempo muy reducido inferior a 60 segundos, en particular inferior a 30 segundos y preferentemente de 4 a 20 segundos. Esto representa una ventaja importante, dado que, con ello, es posible que el personal clínico prepare en el momento soluciones listas para su utilización inmediatamente antes de la administración prevista a los pacientes, sin tener que asumir tiempos de espera largos para lograr una disolución completa. Del mismo modo, con dichos tiempos de reconstitución cortos, se reduce el riesgo de que se produzcan reacciones de degradación no deseadas del principio activo.
Para la reconstitución de la composición se utiliza habitualmente una solución isotónica de cloruro sódico o agua para fines de inyección. También es posible utilizar otras soluciones farmacéuticamente aceptables para la reconstitución, tales como soluciones de lactato de Ringer o tampones de fosfatos.
La composición farmacéutica liofilizada según la invención contiene urea. Una composición de este tipo precisa para su reconstitución cantidades reducidas de agente de reconstitución y, por lo tanto, utilizando dichas cantidades puede producirse una solución lista para su utilización con una concentración particularmente elevada de mitomicina C.
La composición puede contener asimismo urea habitualmente en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de forma particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
La composición puede contener asimismo polietilenglicol habitualmente en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de forma particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
La composición puede contener asimismo manitol habitualmente en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de forma particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
La composición según la invención contiene las impurezas D1, D2 y albomitomicina C en una cantidad total en particular inferior al 2,0%, preferentemente inferior al 1,5%, de forma particularmente preferida inferior al 1,0%, de forma más preferida inferior al 0,8% y de forma muy particularmente preferida inferior al 0,6%, determinándose la cantidad de estas impurezas según el procedimiento para impurezas de acuerdo con Ph Eur 8.0 mitomicina monografía 01/2008: 1655. Este procedimiento de determinación se denomina también en los ejemplos procedimiento 4.
La invención se explicará a continuación en detalle por medio de ejemplos.
Ejemplos (Los ejemplos según las reivindicaciones contienen urea y se pueden obtener mediante un procedimiento, en el que se liofiliza una solución de mitomicina C, conteniendo la solución por lo menos un disolvente orgánico)
Ejemplo 1 - Solubilidad y estabilidad de mitomicina C en distintos disolventes
Se examinó la solubilidad y la estabilidad de mitomicina C en los distintos disolventes y mezclas de disolventes indicados en la tabla 1.
Tabla 1 "Disolventes/mezclas de disolventes utilizados"
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Para este fin se prepararon, utilizando estas mezclas, respectivamente, soluciones que contenían de 2,0 a 2,2 mg/g de mitomicina C y de 4,0 a 4,4 mg/g de manitol.
Después de 1,5 h de tiempo de agitación y con exclusión de luz, se examinaron las mezclas obtenidas bajo irradiación con luz linealmente polarizada para determinar partículas. El resultado del examen visual se indica en la tabla 2.
Tabla 2 "Examen visual"
Figure imgf000006_0003
Posteriormente se determinó el contenido de mitomicina C y de impurezas en las mezclas obtenidas después de un almacenamiento de 24 horas a temperatura ambiente. Los resultados correspondientes se indican en la tabla 3.
Tabla 3 "Contenido de mitomicina C y de impurezas después de 24 h de almacenamiento a temperatura ambiente"
Figure imgf000006_0001
Los resultados indicados en la tabla 3 muestran que la mitomicina C, en la solución de liofilización utilizada según la invención, tiene una estabilidad particularmente elevada en una mezcla de terc-butanol y agua.
Además, se analizaron las mezclas obtenidas después de 24 h de almacenamiento con exclusión de luz a (a) temperatura ambiente y (b) de 2 a 8 °C de nuevo bajo irradiación con luz linealmente polarizada para determinar partículas visibles. Los resultados obtenidos a este respecto se indican en la tabla 4.
Tabla 4 "Examen visual después de almacenamiento durante 24 h"
Figure imgf000007_0001
Con las mezclas de disolventes que pueden utilizarse según la invención se obtuvieron soluciones claramente más estables que con agua. La solución obtenida con la mezcla del 32,6% en peso de terc-butanol y el 67,4% en peso de agua se demostró que es la más estable, dado que en la misma, incluso después de 24 h, tanto a temperatura ambiente como a de 2 a 8 °C, no pudo observarse ninguna partícula. Además, en la mezcla de tercbutanol-agua después de 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente el contenido de mitomicina C era el más elevado y el contenido de impurezas el más reducido.
Determinación del contenido de mitomicina C y de impurezas por medio de cromatografía líquido de alto rendimiento
Las muestras se diluyen en cada caso a 0,5 mg/ml de mitomicina C con N,N-dimetilacetamida. La solución de referencia contiene 0,5 mg/ml de mitomicina C en N,N-dimetilacetamida.
Tabla 5 "Condiciones de la cromatografía líquida de alta resolución"
Figure imgf000007_0002
Columna: YMC-Pack fenilo 4,6 mm x 300 mm, 10 pm
Temperatura: 25 °C
Volumen de inyección 10 pl
Ejemplo 2 - Solubilidad y estabilidad de mitomicina C en dimetilsulfóxido y una mezcla de dimetilsulfóxido y N,N-dimetilacetamida
Se analizaron la solubilidad y la estabilidad de mitomicina C en los disolventes indicados en la tabla 6, es decir en dimetilsulfóxido (DMSO) así como una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO) y N,N-dimetilacetamida (DMAA).
Tabla 6 "DMSO o DMSO/DMAA como disolvente/mezcla de disolventes"
Figure imgf000007_0003
Para este fin se prepararon, utilizando estos disolventes, respectivamente soluciones que contenían para la N° 6 (DMSO/DMAA) 0,53 mg/g de mitomicina C y 8,0 mg/g de urea y para la N° 7 (DMSO) 1,82 mg/g de mitomicina C y 27,3 mg/g de urea. Las soluciones se almacenaron a temperatura ambiente y con exclusión de luz a lo largo de un periodo de tiempo de hasta 71,5 horas.
Tabla 7a "Contenido de mitomicina en una mezcla de DMSO/DMAA"
Figure imgf000008_0003
Tabla 7b "Pureza de mitomicina en DMSO"
Figure imgf000008_0002
En ambos disolventes se demostró que la mitomicina C es muy estable. La utilización de DMSO produce solo una disminución particularmente reducida del contenido inicial de mitomicina C del 100% al 99,32% en un periodo de tiempo de 26,5 horas.
El contenido de mitomicina C y, por lo tanto, la estabilidad de las soluciones obtenidas, se determinó con los procedimientos 3 y 4. El procedimiento 3 corresponde al procedimiento para contenido de acuerdo con la monografía Ph Eur 8.0 mitomicina monografía 01/2008: 1655. El procedimiento 4 corresponde al procedimiento para impurezas de acuerdo con Ph Eur 8.0 mitomicina monografía 01/2008: 1655.
Ejemplo 3 - Solubilidad y estabilidad de mitomicina C en distintas mezclas de terc-butanol/agua
Se examinó la solubilidad y la estabilidad de mitomicina C en las distintas mezclas de terc-butanol y agua indicadas en la tabla 8.
Para este fin se prepararon utilizando estas mezclas, en cada caso, soluciones cuya concentración de mitomicina C es de 2,1 mg/g para la mezcla N° 8, 2,2 mg/g para la mezcla N° 9 y 2,4 mg/g para la mezcla N° 10.
Estas soluciones se almacenaron 16 h con exclusión de luz a (a) temperatura ambiente y (b) a de 2 a 8 °C y a continuación se examinaron de nuevo bajo irradiación con luz linealmente polarizada para determinar partículas visibles. Los resultados obtenidos a este respecto se indican también en la tabla 8.
Tabla 8 "Examen visual después de almacenamiento durante 16 h"
Figure imgf000008_0001
Todas las mezclas de terc-butanol y agua pudieron disolver la cantidad predeterminada de mitomicina C, y en las soluciones obtenidas no se pudo observar incluso después de 16 h de almacenamiento ninguna partícula.
Para la determinación por HPLC de la estabilidad de mitomicina C en mezclas de terc- butanol/agua se añadió a una mezcla del 20% en peso de terc-butanol y el 80% en peso de agua (N° 11) mitomicina C en la cantidad necesaria para obtener una solución con una concentración de 10 mg/g de mitomicina C. Además, se añadió a una mezcla del 32,6% en peso de terc-butanol y el 67,4% en peso de agua (N° 12) mitomicina C en la cantidad necesaria para obtener una solución con una concentración de 2,1 mg/g de mitomicina C. Además, se añadió a una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua (N° 13) mitomicina C en la cantidad necesaria para obtener una solución con una concentración de 5 mg/g de mitomicina C. Además se prepararon una solución que contenía mitomicina en terc-butanol puro (100% en peso) (N° 14) y con fines comparativos una solución en agua (N° 15). En el ensayo con terc-butanol puro, este se fundió en primer lugar mediante calentamiento a aproximadamente 30°C y después se disolvió la mitomicina C en la masa fundida.
Las soluciones se almacenaron durante 24 h a temperatura ambiente en vidrios marrones. Los resultados correspondientes se indican en la tabla 9.
Tabla 9 "Estabilidad y mitomicina C en mezclas de terc-butanol/agua"
Figure imgf000009_0001
En las soluciones que contienen terc-butanol la mitomicina C tenía una estabilidad elevada, teniendo como consecuencia la utilización de la mezcla N° 12 y la mezcla N° 13 una reducción particularmente reducida de la pureza inicial a t=0 de mitomicina C del 100,0% al 98,7% y del 99,56% al 98,47%. Una pureza particularmente elevada del 100,0% en peso después de 24 h pudo lograrse en terc-butanol al 100%, siendo la solubilidad de mitomicina C en terc-butanol puro, sin embargo, más reducida.
Por el contrario, la pureza de mitomicina C en agua después de 24 h es significativamente peor (a t=0 del 96,8% al 89,9%).
Ejemplo 4 - Compatibilidad de otros coadyuvantes con mezclas de tere- butanol/agua
Se prepararon varias soluciones en las que se disolvieron en cada caso 20 mg de mitomicina C en 6 g de una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua. A estas soluciones se añadieron los coadyuvantes urea, PEG 4000 o trometamol, para obtener en cada caso una concentración de 50 mg/g. La solución con trometamol se ajustó además con ácido acético a un valor del pH de 7,4.
A t=0, así como después de 6 h y 24 h a temperatura ambiente, se examinaron las soluciones para determinar su contenido de mitomicina C y se compararon con una solución que no contenía ningún otro coadyuvante. La determinación del contenido se realizó según el procedimiento 2, y los resultados se indican en la tabla 10.
Tabla 10 "Estabilidad de soluciones con urea, polietilenglicol y trometamol"
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 5 - Estabilidad de mitomicina C en mezclas de terc-butanol/agua que contienen urea
En una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% de agua se disolvió urea en la cantidad necesaria para obtener una concentración del 5% en peso. A continuación se añadió mitomicina C en la cantidad necesaria para obtener una concentración de 3,33 mg/g y la solución se agitó durante una hora. La solución se envasó en vidrios marrones y se almacenó durante 9 días a temperatura ambiente (TA) sin protección contra la luz, a temperatura ambiente (TA) con exclusión de luz y a 5 °C con exclusión de luz.
A diferentes puntos temporales se llevaron a cabo determinaciones de la pureza según el procedimiento 2. Los resultados se indican en la tabla 11.
Tabla 11 "Estabilidad de soluciones de mitomicina C con urea"
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Incluso después de nueve días de almacenamiento la solución fue, en todas las condiciones, sorprendentemente estable y la pureza de la solución sorprendentemente elevada.
Ejemplo 6 - Liofilización de soluciones de mitomicina C en distintas mezclas de terc-butanol/agua Se prepararon en primer lugar soluciones de mitomicina C en mezclas de terc-butanol y agua con el 16,1% en peso, el 32,6% en peso y el 72,9% en peso de terc-butanol. Estas soluciones contenían 2,1 mg/g de mitomicina C y 4,1 mg/g de manitol para la solución con la mezcla con el 16,1% en peso de terc-butanol, 2,2 mg/g de mitomicina C y 4,3 mg/g de manitol para la solución con la mezcla con el 32,6% en peso de terc-butanol y 2,4 mg/g de mitomicina C y 4,8 mg/g de manitol para la solución con la mezcla con el 72,9% en peso de terc-butanol. Todas las soluciones eran transparentes y lo suficientemente estables.
Con fines comparativos se preparó también una solución de mitomicina C en agua que contenía 7 mg/g de manitol y debido a su poca solubilidad en agua 0,7 mg/g de mitomicina C.
Por medio de liofilización convencional con (i) congelación de la solución, (ii) aplicación de un vacío, (iii) secado primario y (iv) secundario, se obtuvieron liofilizados. Estos se reconstituyeron con agua, y las soluciones reconstituidas obtenidas se analizaron para determinar su contenido en mitomicina C, así como de impurezas según el ejemplo 1. Los resultados se indican en la tabla 12.
Tabla 12 "Contenido de mitomicina C y de impurezas después de liofilización y reconstitución"
Figure imgf000010_0002
Con todas las mezclas utilizadas según la invención de terc-butanol y agua se obtuvieron después de liofilización y reconstitución soluciones con un contenido muy elevado de mitomicina C y un contenido muy reducido de impurezas (D1, D2 y albomitomicina C).
Por el contrario, la liofilización utilizando agua proporcionó una solución reconstituida con un contenido claramente más reducido de mitomicina C y una cantidad muy significativa de impurezas.
Ejemplo 7 - Estabilidad de mitomicina C en una mezcla de terc-butanol-agua (89/11) con 20 mg/g de urea Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 1,33 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 20 mg/g de urea. A t=0 y después de 5, 22 y 27 horas a temperatura ambiente (TA) con exclusión de luz y en el frigorífico, se examinaron las soluciones para determinar su pureza según el procedimiento 2. Los resultados se representan en la tabla 13.
Tabla 13 "Estabilidad de mitomicina C en soluciones que contienen 20 mg/g de urea"
Figure imgf000010_0003
Incluso después de más de un día de almacenamiento a temperatura ambiente, la pureza de la solución es sorprendentemente elevada, lo que se refleja en la sorprendentemente elevada estabilidad del principio activo en el disolvente.
Ejemplo 8 - Estabilidad de mitomicina C en una mezcla de terc-butanol-agua (89/11) con 25 mg/g de urea Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 1,67 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 25 mg/g de urea. A t=0 y después de 5, 22 y 27 horas a temperatura ambiente con exclusión de luz y en el frigorífico, se examinaron las soluciones para determinar su pureza según el procedimiento 2.
Tabla 14 "Estabilidad de mitomicina C en soluciones que contienen 25 mg/g de urea"
Figure imgf000011_0001
Incluso después de más de un día de almacenamiento a temperatura ambiente, la pureza de la solución es sorprendentemente elevada, lo que se refleja en la sorprendentemente elevada estabilidad del principio activo en el disolvente.
Ejemplo 9 - Liofilización de soluciones de mitomicina C con un contenido de urea o de polietilenglicol (50 mg/g)
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 3,33 mg/g de mitomicina C, también en cada caso o bien 50 mg/g de urea o bien PEG 4000. Respectivamente 6 g de estas soluciones se envasaron en frasquitos pequeños y se liofilizaron de la forma convencional. Las tortas de los liofilizados con urea y PEG 4000 fueron sólidas y perfectas.
Los liofilizados se analizaron inmediatamente después de su preparación (t = 0), así como después de almacenamiento de 1 mes (t = 1 mes) a 40 °C para determinar la pureza de la mitomicina C. Los resultados se indican en la tabla 15.
Tabla 15 "Estabilidad de liofilizados con urea y polietilenglicol"
Figure imgf000011_0002
Los liofilizados producidos tenían incluso después de un almacenamiento a una temperatura aumentada de 40 °C una pureza de mitomicina C elevada, lo que se refleja en su muy buena estabilidad.
Además, los liofilizados pudieron reconstituirse completamente en un tiempo muy inferior a 30 s con solución isotónica de cloruro sódico.
Ejemplo 10 - Liofilización de soluciones de mitomicina C con un contenido de urea (20 mg/g)
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol (TBA) y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 1,33 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 20 mg/g de urea. Respectivamente, 1,5 g de esta solución se envasaron en frasquitos pequeños y se liofilizaron de la forma convencional. Las tortas de los liofilizados fueron sólidas y perfectas.
Los liofilizados se examinaron inmediatamente después de su preparación (t=0) para determinar la pureza de mitomicina C. Además, se determinó el tiempo de reconstitución. La reconstitución se realizó a una concentración final de 1 mg/g de mitomicina C con solución isotónica de cloruro sódico. Los resultados se indican en la tabla 16.
Tabla 16 "Características de liofilizados que contienen urea"
Figure imgf000012_0001
Los liofilizados producidos tenían una elevada pureza de mitomicina C, lo que se refleja en la muy buena estabilidad del principio activo durante el proceso.
Además, los liofilizados pudieron reconstituirse completamente en un tiempo muy inferior a 30 s con solución isotónica de cloruro sódico.
Ejemplo 11 - Liofilización de soluciones de mitomicina C con un contenido de urea (25 mg/g)
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol (TBA) y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 1,67 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 25 mg/g de urea. Respectivamente, 1,2 g de esta solución se envasaron en frasquitos pequeños y se liofilizaron de la forma convencional. Las tortas de los liofilizados con urea fueron sólidas y perfectas.
Tabla 17 "Liofilizados que contienen urea"
Figure imgf000012_0002
Los liofilizados producidos tenían una elevada pureza de mitomicina C, lo que se refleja en la muy buena estabilidad del principio activo durante el proceso. Además, los liofilizados pudieron reconstituirse completamente en un tiempo muy inferior a 30 s con solución isotónica de cloruro sódico.
Ejemplo 12 - Mitomicina C en una mezcla de terc-butanol-agua (95/5) con manitol (45 mg/g)
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 95% en peso de terc-butanol (TBA) y el 5% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 5 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 45 mg/g de manitol. Respectivamente, 4,0 g de esta solución se envasaron en frasquitos pequeños y se liofilizaron de la forma convencional. Las tortas de los liofilizados fueron sólidas y perfectas.
Tabla 18 "Liofilizados que contienen manitol"
Figure imgf000012_0003
Los liofilizados producidos tenían una elevada pureza de mitomicina C, lo que se refleja en la muy buena estabilidad del principio activo durante el proceso. Además, los liofilizados pudieron reconstituirse completamente en un tiempo muy inferior a 30 s con solución isotónica de cloruro sódico.
Ejemplo 13 - Estabilidad de liofilizados de mitomicina
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol (TBA) y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 3,33 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 50 mg/g de urea. Respectivamente, 6 [correspondientes a 20 mg de mitomicina C] o 12 g [correspondientes a 40 mg de mitomicina C] de estas soluciones se envasaron en frasquitos y se liofilizaron de una forma convencional. Los liofilizados obtenidos se examinaron en diferentes puntos temporales t=0, t=3 meses y t=6 meses a 25 °C y el 60% de humedad relativa (h.r.) o 40 °C y el 75% de humedad relativa.
La determinación del contenido de mitomicina C se realizó según el procedimiento 3 y la del contenido de impurezas según el procedimiento 4. La reconstitución se realizó con 20 o respectivamente 40 ml de solución isotónica de cloruro sódico a una concentración final de 1 mg/ml.
Tabla 19 "Estabilidad a 40 °C y el 75% de h.r. [20 mg de mitomicina C]"
Figure imgf000013_0002
Tabla 20 "Estabilidad a 40 °C y el 75% de h.r. [40 mg de mitomicina C]"
Figure imgf000013_0003
Los liofilizados producidos contenían incluso después de 6 meses de almacenamiento a temperatura aumentada de 40 °C y una humedad del aire aumentada de 75% de h.r. solo cantidades muy reducidas de impurezas. Además, los liofilizados pudieron reconstituirse completamente en un tiempo muy inferior a 30 s con solución isotónica de cloruro sódico.
Ejemplo 14 - Concentración final aumentada después de reconstitución
Se prepararon soluciones de mitomicina C en una mezcla del 89% en peso de terc-butanol y el 11% en peso de agua. Las soluciones contenían, además de 3,33 mg/g de mitomicina C, también en cada caso 50 mg/g de urea. Respectivamente, 6 g [correspondiente a 20 mg de mitomicina C] de estas soluciones se envasaron en frasquitos pequeños y se liofilizaron de la forma convencional. Los liofilizados obtenidos se reconstituyeron con 20 ml o 10 ml de agua para fines de inyección.
Figure imgf000013_0001
Las soluciones reconstituidas en agua para fines de inyección tenían un contenido elevado de mitomicina C. Las soluciones eran transparentes y carecían de partículas visibles.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica liofilizada con contenido de mitomicina C, que contiene urea y que es obtenible mediante un procedimiento, en el que una solución de mitomicina C es liofilizada, conteniendo la solución por lo menos un disolvente orgánico.
2. Composición según la reivindicación 1, que contiene por lo menos un coadyuvante seleccionado de entre el grupo constituido por polietilenglicol y manitol.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, que contiene urea en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de manera particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
4. Composición según la reivindicación 2 o 3, que contiene polietilenglicol en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de forma particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
5. Composición según una de las reivindicaciones 2 a 4, que contiene manitol en una concentración de 0,2 a 1, en particular de 0,5 a 0,99, preferentemente de 0,8 a 0,95 y de forma particularmente preferida de 0,93 a 0,94 g por gramo de composición.
6. Composición según una de las reivindicaciones 2 a 5, en la que el polietilenglicol presenta un peso molecular promedio (promedio en número) de 1000 a 8000 y preferentemente de 2000 a 8000.
7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene las impurezas D1, D2 y albomitomicina C en una cantidad total inferior a 2,0%, preferentemente inferior a 1,5%, de forma particularmente preferida inferior a 1,0%, de forma más preferida inferior a 0,8% y de forma muy particularmente preferida inferior a 0,6%, siendo la cantidad de estas impurezas según el procedimiento para impurezas determinada de acuerdo con Ph Eur 8.0 mitomicina monografía 01/2008: 1655.
8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la solución contiene asimismo agua.
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