ES2303611T3 - Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. - Google Patents
Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303611T3 ES2303611T3 ES04007309T ES04007309T ES2303611T3 ES 2303611 T3 ES2303611 T3 ES 2303611T3 ES 04007309 T ES04007309 T ES 04007309T ES 04007309 T ES04007309 T ES 04007309T ES 2303611 T3 ES2303611 T3 ES 2303611T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- acid
- solutions
- value
- adjusted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 104
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 104
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 27
- -1 pH value adjusters Substances 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 11
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 114
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical group [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende agua, oxaliplatino y un ácido inorgánico, en la cual el anión del ácido no perjudica la estabilidad de la solución, en la cual el ácido se selecciona a partir del grupo ácido fosfórico, ácido sulfúrico o mezclas de ellos, y en la cual el valor del pH se ajustó a un valor comprendido en el intervalo entre 3 y 6.
Description
Soluciones de oxaliplatino listas para el
uso.
La presente invención se refiere a preparados
farmacéuticos de oxaliplatino (I) para su administración por vía
parenteral. El oxaliplatino
(cis-oxalato-(trans-1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II);
(cis-oxalato-(1,2-ciclohexanodiamina)-platino(II),
trans-1,2-diaminociclohexano oxaliplatino;
nº CAS 61825-94-3, Mr 397,3;
C_{8}H_{14}N_{2}O_{4}Pt) es una sustancia presentada por
primera vez en forma monográfica en la farmacopea en el año 2001
(Pharmeuropa vol. 13, nº 3, 2001, págs. 585-588).
Representa un complejo de platino(II) con respectivamente un
equivalente de
trans-1,2-diaminociclo-hexano
y ácido oxálico y tiene la estructura química
El oxaliplatino es un polvo cristalino blanco.
Es soluble en agua, por el contrario poco soluble en metanol y
prácticamente insoluble en etanol. Es activo de forma
anti-neoplástica y, por ejemplo, se emplea
terapéuticamente solo, pero también en combinación con
5-fluorouracilo y/o ácido fólico en el tratamiento
del carcinoma colorectal metastizante. La dosis recomendada en la
terapia con oxaliplatino es 85 mg/m^{2} de superficie corporal.
Tal como otros compuestos de platino, el oxaliplatino se puede
emplear también citostáticamente en el tratamiento terapéutico de
diferentes tipos de cáncer tales como, por ejemplo, cáncer
intestinal, cáncer ovárico o cáncer de las vías respiratorias
superiores. En la terapia de las más variadas enfermedades
cancerosas la administración de oxaliplatino se efectúa, en este
caso, por vía intravenosa, para lo cual es necesario poner a
disposición el principio activo en forma de una solución.
Las soluciones de oxaliplatino para su
administración parenteral, conocidas del estado actual de la
técnica, se reconstruyen inmediatamente antes de la administración
al paciente a partir de un liofilizado de oxaliplatino o a partir de
los correspondientes preparados sólidos cristalinos o,
respectivamente, amorfos, que no fueron prepararon por
procedimientos de liofilización. Pero la utilización de tales
preparados implica desventajas esenciales. Por un lado, el proceso
de preparación de los liofilizados es complicado y caro y, por otro,
la reconstrucción representa etapas de trabajo adicionales y
significa para el personal riesgos no deseados. Especialmente, en la
reconstrucción de las soluciones del medicamento a partir de la
sustancia seca se puede llegar al denominado
"Spray-Back-Effect" por el cual
se puede llegar a una ulterior contaminación y puesta en riesgo del
personal. Por consiguiente, tanto en la preparación del liofilizado
como también en su reconstrucción se debe evitar cualquier
contaminación del personal o del inventario con el agente
citostático altamente eficaz. Además, a los disolventes utilizados
para la reconstrucción se les impone elevadas exigencias y en su
caso no puede tratarse de las soluciones salinas por lo demás tan
habituales en las soluciones para inyección, puesto que por ello se
llega a una descomposición del complejo de oxaliplatino. Finalmente,
en el tratamiento con oxaliplatino también por otros fallos en la
manipulación de estos liofilizados se puede llegar a graves
problemas como, por ejemplo, a una desviación de la concentración de
principio activo o a una contaminación microbiana de la solución.
Por lo tanto, debido a las múltiples fuentes de peligros y de fallos
en la utilización del principio activo liofilizado para la
preparación de soluciones de oxaliplatino era deseable poner a
disposición soluciones medicamentosas, acabadas, denominadas también
en lo sucesivo soluciones
"ready-to-use" (listas para
usar).
Sin embargo, el oxaliplatino en agua, al menos a
bajas concentraciones inferiores a 1 mg/ml lamentablemente tan sólo
presenta una estabilidad muy escasa. En cuanto a este respecto y a
toda la descripción siguiente de la presente invención, la
"estabilidad de la solución" se debe entender siempre como la
estabilidad del complejo de oxaliplatino en solución, es decir como
constancia relativa de larga duración de la concentración del
complejo de partida después de la puesta en solución. La
insuficiente estabilidad de las soluciones de oxaliplatino en agua
resulta de la propia inestabilidad del complejo de platino, cuyos
ligandos, verdaderamente lábiles, pueden ser sustituido por otros
nucleófilos, más fuertes o, respectivamente, más reactivos, de modo
que resulta una destrucción del complejo de partida. Por ello, es
fundamentalmente crítica la elección de los aditivos en las
soluciones de complejos de platino.
Por ejemplo, es conocido que los aniones cloruro
conducen a la descomposición del oxaliplatino, lo cual también es el
motivo por lo que los liofilizados de oxaliplatino no se pueden
reconstruir con soluciones de sal común. Incluso el anión hidróxido
del disolvente agua está en condiciones de sustituir ligandos de un
complejo de platino, de modo que los complejos de platino lábiles y,
por consiguiente también el oxaliplatino, se tienen que estabilizar
en solución acuosa. Como productos de descomposición o,
respectivamente, de reacción del oxaliplatino
(oxalato-DACH-platino) producidos
por la presencia de aniones hidróxido, se conocen, por ejemplo, el
diaquo-DACH-platino(II) y el
diaquo-DACH-platino-dímero(III).
Para la estabilización de los complejos de
oxaliplatino en solución acuosa se puede disminuir la concentración
o, respectivamente, la actividad de los aniones provocantes de la
descomposición, por ejemplo del anión hidróxido en disolventes
acuosos. Para ello, en la patente europea EP 0 774 963 se propuso
aumentar la concentración del oxaliplatino a al menos 1 mg/ml, por
lo que conforme a este documento se establecía un valor de pH ácido
comprendido entre 4,5 y 6, por lo tanto se rebajaba la concentración
de aniones hidróxido. Sin embargo, al volver a realizar los ejemplos
del documento EP 0 774 963 se obtuvieron exclusivamente soluciones
con valores del pH superiores a 6,0.
Conforme al documento EP 0 774 963, las
soluciones acuosas de oxaliplatino allí descritas están, por lo
demás, exentas de cualquier medio alcalino o ácido, tampón u otros
aditivos, puesto que su interacción con el complejo de oxaliplatino
y sus efectos sobre su estabilidad no eran previsibles.
De manera desventajosa se manifiesta la premisa
seguida en EP 0 774 963 de que también las soluciones de
oxaliplatino allí obtenidas presentan tan sólo una estabilidad
limitada. En ensayos comparativos (véase más abajo) se pudo
demostrar que sencillas soluciones de oxaliplatino con composiciones
conformes a la patente europea EP 0 774 963 presentan ya después de
unas pocas horas considerables concentraciones de los indeseados
productos de degradación II y III del oxaliplatino. Por
consiguiente, existe necesidad de soluciones acuosas de oxaliplatino
con estabilidad ulteriormente mejorada.
Alternativamente al simple incremento de la
concentración, se pudo reducir fundamentalmente la concentración de
aniones hidróxido por adición de un ácido y estabilizar, con ello,
el complejo de platino en solución acuosa. Sin embargo, en este caso
existe el riesgo de que el anión resultante del ácido conduzca a la
descomposición o a la transformación del complejo de platino. Junto
a la estabilización del principio activo es también necesario
reducir la tasa de formación de productos de descomposición
secundarios mediante la utilización de un ácido. En el caso de
soluciones farmacéuticas de cis-platino se consigue una
estabilización por adición de ácido clorhídrico y otra fuente más de
iones cloruro tal como, por ejemplo, cloruro sódico. El
correspondiente anión cloruro no conduce a una descomposición del
complejo de cis-platino. Pero tal como se ha descrito
anteriormente, la misma adición en el caso del oxaliplatino conduce
a la descomposición no deseada del complejo por sustitución de los
ligandos lábiles por iones cloruro.
Equivalentemente a la adición de ácido
clorhídrico y sal común a una solución acuosa de cis-platino,
es decir a la utilización del ácido de un ligando del complejo y de
los ligandos del complejo en forma libre (de forma correspondiente a
una adición de los mismos iones) para la estabilización del complejo
de platino, se puso de manifiesto en la patente europea EP 0 943 331
que la adición de aniones oxalato y ácido oxálico, es decir de un
tampón oxalato, puede incrementar fuertemente la estabilidad de
soluciones de oxaliplatino en agua. A la estabilización del
oxaliplatino provocada por el ácido por disminución de la
concentración de aniones hidróxido se suma, en el caso de la adición
de iones iguales, un efecto estabilizante más. Por la adición de un
ligando del complejo de partida como especie libre, es decir del
anión cloruro o del anión oxalato, se incrementa aún más la
estabilidad del cis-platino o, respectivamente, del
oxaliplatino.
En el documento EP 0 943 331 se puso de
manifiesto, además, que ni ácido cítrico ni ácido acético o el
aminoácido glicina son adecuados para estabilizar el complejo de
oxaliplatino en solución acuosa. Los correspondientes aniones actúan
evidentemente de manera desfavorable sobre la estabilidad del
complejo de oxaliplatino. Además, en este documento se describe que
el anión fosfato bajo condiciones neutras tampoco puede estabilizar
soluciones medicamentosas que contengan oxaliplatino. Es más, se
puso de manifiesto que estos aniones, en los valores de pH elegidos
representan especies no adecuadas, altamente reactivas y que
descomponen el complejo de oxaliplatino.
Lamentablemente, la estabilización del
oxaliplatino en solución acuosa, propuesta en el documento EP 0 943
331 implica también considerables desventajas. Hasta el momento, ni
ácido oxálico ni oxalato han sido monografiados en las farmacopeas
como coadyuvantes farmaceuticamente adecuados. Los dos forman con
los cationes calcio y magnesio, que son componentes de la sangre,
cristales de sales insolubles en agua. Especialmente en la terapia
intravenosa, concentraciones más elevadas de ácido oxálico y
oxalatos implican el riesgo de efectos secundarios locales y
sistémicos (dolor local en la inyección, agregación de trombocitos,
trombosis, cálculos renales), de modo que la administración de
oxalatos como componentes de soluciones inyectables generalmente no
es deseada.
Para evitar esta desventaja, es objetivo
esencial y necesario de la presente invención encontrar un
coadyuvante farmacéuticamente más adecuado y fisiológicamente más
tolerable que, de igual o mejor manera, sea adecuado para ajustar el
valor del pH de la solución de oxaliplatino a un valor del pH
fisiológicamente más tolerable y estabilizante del complejo de
oxaliplatino, sin que el anión ácido concomitante perjudique el
complejo de oxaliplatino en su estabilidad. A partir del estado
actual de la técnica y de las teorías para la estabilidad del
oxaliplatino en solución acuosa no existen referencias algunas de
ácidos que sean adecuados de esta manera. Especialmente, no existen
referencias de adecuados aniones de ácidos.
Por consiguiente, es objeto de la presente
invención poner a disposición soluciones de oxaliplatino estables,
listas para su uso, que no presenten las desventajas de las
soluciones conocidas, anteriormente comentadas. Otro objeto de esta
invención es indicar procedimientos para la preparación de tales
soluciones.
Precisamente en relación con que el documento EP
0 943 331 desaconseja la utilización de soluciones que contengan
fosfato, fue sorprendente que en los experimentos relativos a la
presente invención se encontrara, que los ácidos cuyos
correspondientes aniones se caracterizan por una escasa nucleofilia,
así como que los respectivos sistemas tampón estén en condiciones de
estabilizar oxaliplatino en solución acuosa incluso a una
concentración de hasta 0,025 mg/ml.
Como ácidos adecuados conforme a la invención,
cuyo anión no perjudica la estabilidad del complejo de oxaliplatino
ni de la solución, se pueden citar el ácido fosfórico y el ácido
sulfúrico. Además, los valores del pH de las soluciones de
oxaliplatino se pueden ajustar por medio de tampones que se componen
de los ácidos anteriormente citados, así como de sus sales de
metales alcalinos y alcalionotérreos solubles en agua.
En los estudios en los que se fundamenta la
invención se pudo demostrar que el ácido fosfórico y el ácido
sulfúrico son ácidos adecuados para el ajuste del valor del pH y
para mejorar la estabilidad de una solución de oxaliplatino, y que
sus aniones no son reactivos en modo alguno frente al complejo de
oxaliplatino, de manera que en gran medida se evita una
descomposición del complejo de oxaliplatino cuando el valor del pH
de una solución de oxaliplatino se ajusta con ácido fosfórico o
también con ácido sulfúrico.
Las soluciones conformes a la invención abarcan
preferentemente entre 0,025 mg y 20 mg de oxaliplatino por ml de
agua. Conforme a la invención, las soluciones se ajustan a un valor
del pH de 3 a 6 por la adición de un ácido, cuyo anión no
desestabilice la solución; de modo particularmente preferido se
ajusta un valor del pH de 3,5 a 5,0.
Junto a los ácidos anteriormente citados o las
combinaciones de ellos, las soluciones de oxaliplatino conformes a
la invención también pueden contener arbitrariamente aditivos
aceptables farmacéuticamente. Como ejemplo, estos aditivos pueden
abarcar hidratos de carbono tales como lactosa, glucosa, maltosa,
fructosa, galactosa, sacarosa y/o dextranos.
La adición de los hidratos de carbono
anteriormente citados a las soluciones conformes a la invención hace
también posibles concentraciones de oxaliplatino más elevadas, sin
que se produzca una precipitación o, respectivamente, cristalización
indeseada del principio activo. Preferentemente, por adición de un
ácido se estabilizan también soluciones que contienen un hidrato de
carbono. Precisamente en el caso de concentraciones de principio
activo de más de 5 mg/ml es ventajosa la adición de un hidrato de
carbono como agente mejorador de la solubilidad. Conforme a una
forma de ejecución particularmente preferida, la solución conforme a
la invención abarca 5 mg/ml de oxaliplatino, 55 mg/ml de glucosa
monohidrato y ácido fosfórico en una cantidad para ajustar un valor
del pH de aproximadamente 3,5.
En los siguientes ejemplos se puede ver la
adecuación de los ácidos conformes a la invención, especialmente de
sus aniones (fosfato, sulfato) en comparación con el ácido oxálico
(anión: oxalato), así como formas de ejecución preferidas de la
invención.
Para determinar la estabilidad de soluciones de
oxaliplatino no estabilizadas, como son conocidas del documento EP 0
774 963, se almacenaron soluciones de oxaliplatino (C = 2,0 mg/ml,
con agua para fines de inyección como disolvente) bajo la exclusión
de luz, a temperaturas comprendidas entre 20 y 25ºC, y se
determinaron las concentraciones relativas de los productos de
descomposición del oxaliplatino,
diaquo-DACH-platino (II) y
diaquo-DACH-platino dímero (III),
mediante HPLC a lo largo del tiempo. A partir de las cantidades de
los productos de descomposición que contienen platino se pudo
calcular el contenido del producto de descomposición, ácido oxálico.
Los resultados de estos estudios se han recopilado en la Tabla
1.
El valor del pH resultó 6,6; temperatura de
almacenamiento 20-25ºC.
Como se puede deducir de la Tabla 1, la
concentración de los productos de descomposición del oxaliplatino es
siempre creciente, y el contenido de
diaquo-DACH-platino (II) soprepasa
ya al cabo de 1 h el valor de 0,2%. Ya al cabo de 18 h se comprobó
una considerable formación del
diaquo-DACH-platino dímero (III),
particularmenre relevante desde el punto de vista toxicológico. Por
consiguiente, a partir de los experimentos recopilados en la Tabla 1
está claro que las composiciones de oxaliplatino sin aditivos
estabilizantes, como los que se describen en la patente europea EP 0
774 963, no presentan ninguna estabilidad suficiente para que sean
capaces de ser almacenadas y se puedan utilizar farmacéuticamente
durante un espacio de tiempo más largo.
Por lo tanto, para la preparación de
composiciones de oxaliplatino capaces de ser almacenadas, que
presenten una estabilidad farmacéuticamente aceptable durante un
espacio de tiempo más largo, existe la necesidad de aditivos
estabilizantes. Con la presente invención se ha conseguido
identificar éstos.
Para comparar la calidad de la estabilización
conforme a la invención de soluciones de oxaliplatino por otros
ácidos que el ácido oxálico se compararon las estabilidades
conseguidas por adición de ácido fosfórico y ácido sulfúrico con la
que se alcanza por medio de un aditivo de iones iguales, conocido
del estado actual de la técnica (ácido oxálico). A partir del
documento EP 0 943 331 se sabía que por adición de ácido oxálico se
pueden obtener soluciones de oxaliplatino acuosas, estables (con las
desventajas conocidas). Los resultados recopilados a continuación
ponen en claro la mejora de la estabilidad de las soluciones de
oxaliplatino por medio de la adición de ácido conforme a la
invención.
Con ayuda de dos tandas de ensayo preparadas a
20-25ºC y almacenadas a 60ºC, en las que la
concentración de oxaliplatino en todas las series de ensayos era C =
6,6 mg/ml, se examinó la influencia del valor del pH y de la
elección del ácido en cuanto a una estabilización efectiva,
ajustándose en cada caso los valores del pH con ácido fosfórico 1 N
o, respectivamente, ácido sulfúrico 1 N en comparación con ácido
oxálico 1 N. Para ello, en una agitadora y en el intervalo de 16 min
se disolvieron hasta la transparencia respectivamente 33 mg de
oxaliplatino en 5,0 ml de disolvente con pH previamente ajustado
(agua para fines de inyección, cuyo valor de pH se ajustó antes con
ácido fosfórico 1 N, ácido sulfúrico 1 N o ácido oxálico 1 N), e
inmediatamente se llevaron a un análisis por HPLC para la
determinación del valor inicial. Las tandas de ensayo obtenidas se
incubaron inmediatamente después de realizado el primer análisis de
pureza (en el espacio de 20 minutos después de la disolución hasta
la transparencia) a 60ºC, bajo exclusión de luz y bajo
"condiciones aceleradas", y en los actos de examen previstos
(al cabo de un total de 6 horas (h), así como al cabo de un total de
7 días (d)) se sometieron a más análisis. En todas las mediciones
las determinaciones de los valores del pH tuvieron lugar
potenciométricamente. Los resultados obtenidos en estos ensayos se
recopilan en las Tablas 2 y 3.
Los resultados de los experimentos bajo
condiciones aceleradas (Tablas 2 y 3) permitieron una especificación
más exacta de los productos de degradación y una relación
descodificada de las impurezas específicas en el caso del respectivo
valor del pH. Con ello, estos ensayos proporcionaron una base para
la elección de un intervalo más estrecho de pH.
La zona del óptimo de estabilidad de las
soluciones de oxaliplatino ajustadas con ácido fosfórico o ácido
sulfúrico con estabilidad coincidente con las soluciones ajustadas
con ácido oxálico se sitúa en el intervalo de pH 3,5 a 6,0;
especialmente en el intervalo de pH 4,0 a 6,0. El relativamente alto
contenido en ácido oxálico a pH 3 provoca, por inhibición del
producto, una estabilidad aún más incrementada en el caso de
soluciones ajustadas con ácido oxálico. Sin embargo, estas
soluciones con un valor del pH de aproximadamente 3 no son deseadas
para su administración parenteral debido al dolor de la inyección
relacionado con ello. Por el contrario, valores más elevados del pH
(por ejemplo pH 4-9) en general se soportan mejor
localmente y, por consiguiente, son generalmente preferidas.
En el caso de valores de pH por debajo de 3,0 a
3,5, es decir en soluciones de carácter ácido, en todos los ejemplos
aumenta el contenido en impurezas desconocidas, no deseadas. En el
caso de estos valores de pH no se observó formación alguna de
diaquo-DACH-platino(II)-dímero
(III) a partir de
diaquo-DACH-platino(II) (II).
Mientras que con valores de pH por debajo de 3,5 en el caso de
soluciones ajustadas con ácido fosfórico y con ácido sulfúrico se
observa un claro incremento de
diaquo-DACH-platino(II) (II),
en el caso de las soluciones ajustadas con ácido oxálico con estos
valores del pH se reprime un aumento de la concentración del
diaquo-DACH-platino(II)(II)
por el claramente mayor contenido en ácido oxálico libre en estas
soluciones. Como una posible causa para ello se puede suponer una
eficaz inhibición del producto (inhibición por el ácido oxálico)
debido a una reacción retroactiva de formación del complejo a partir
de los productos de descomposición (ácido oxálico más
diaquo-DACH-platino(II)(II)
para dar oxaliplatino) conforme al principio de acción de masas del
equilibrio oxaliplatino-complejo.
Sin embargo, un incremento de impurezas
desconocidas, no deseadas, no se impide tampoco en las soluciones
ajustadas con ácido oxálico, con elevados contenidos en ácido
oxálico y valores del pH fuertemente ácidos, inferiores a pH
3,0.
Como resultado de las cinéticas anteriormente
citadas (Tablas 2 y 3), como óptimo de estabilidad se ponen de
manifiesto los siguientes intervalos de pH:
- \bullet en soluciones ajustadas con ácido oxálico
- pH 3,0-6,0
- \bullet en soluciones ajustadas con ácido fosfórico
- pH 3,5-6,0
- \bullet en soluciones ajustadas con ácido sulfúrico
- pH 3,5-6,0
Por consiguiente, como resultado se pone de
manifiesto en este examen que los aniones de los ácidos elegidos de
forma alternativa al ácido oxálico para el ajuste del valor del pH
(ácido fosfórico y ácido sulfúrico o, respectivamente, aniones
fosfato y aniones sulfato) no desestabilizan el complejo de
oxaliplatino, tal como contrariamente a esto se expone con ácido
cítrico (aniones citrato, pH 3, pH 5) y ácido acético (aniones
acetato, pH 5) en la patente europea EP 0 943 331.
La preparación de las tandas para ensayo tuvo
lugar a 15-20ºC por disolución de la respectiva
cantidad de oxaliplatino (C = 1 mg/ml y, respectivamente, C = 6,6
mg/ml) para lo cual como disolvente sirvió agua como medio de
inyección, que previamente se había ajustado al valor diana del pH
(3,5-4,0-5,0) con ácido oxálico 1 N
c.s., ácido fosfórico 1 N o, respectivamente, ácido sulfúrico 1
N.
Las tandas para ensayos obtenidas, después de
realizar los primeros análisis de pureza se filtraron en condiciones
estériles, se envasaron de forma aséptica en frascos perforables, se
incubaron bajo protección de la luz a 2-8ºC y se
sometieron a los ensayos previstos para un nuevo análisis. En todas
las mediciones las determinaciones del valor del pH tuvieron lugar
potenciométricamente.
Para la comparación de la calidad de la
estabilización conforme a la invención de soluciones de oxaliplatino
por medio de otros ácidos que el ácido oxálico, se compararon las
estabilidades alcanzadas por adición de ácido fosfórico y ácido
sulfúrico con la que se alcanza por una adición con iones iguales
(ácido oxálico) (véase Tablas 4 y 5). A partir del documento EP 0
943 331 se sabía que por adición de ácido oxálico se pueden obtener
soluciones acuosas estables de oxaliplatino. En los ensayos de la
presente invención, mediante ácido oxálico se alcanzaron las
siguientes estabilidades.
Bajo condiciones idénticas se llevaron a cabo
exámenes en soluciones de oxaliplatino conformes a la invención,
estabilizadas por la adición de ácido fosfórico. En estos ensayos se
alcanzaron las siguientes estabilidades (Tablas 6 y 7).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De nuevo bajo condiciones idénticas se llevaron
a cabo exámenes en soluciones de oxaliplatino estabilizadas con
ácido sulfúrico. En estos ensayos para la presente invención, se
alcanzaron con ácido sulfúrico las siguientes estabilidades (Tablas
8 y 9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una comparación de las soluciones conformes a la
invención con adición de ácido fosfórico o ácido sulfúrico, con
soluciones de oxaliplatino sin la adición de ácido (Ejemplo 1) o,
respectivamente, con adición de ácido oxálico conforme al estado
actual de la técnica pone de manifiesto que, por un lado los valores
del pH de las soluciones almacenadas, anteriormente citadas,
permanecen invariables durante el ensayo de estabilidad a
2-8ºC con tan sólo pequeñas variaciones de \pm 0,2
peldaños de pH.
Por otro lado se encontró, sorprendentemente,
que las soluciones de oxaliplatino, cuyo valor de pH se había
ajustado a un pH diana de 3,5 hasta 5,0 con ácido fosfórico o ácido
sulfúrico, son igualmente estables que las soluciones de
oxaliplatino previamente conocidas, cuyo valor de pH se había
ajustado igualmente a un valor de 3,5 hasta 5,0 con ácido
oxálico.
Del mismo modo e igualmente sorprendente se puso
de manifiesto en estos experimentos una coincidencia en cuanto a la
dependencia del pH del aumento de la suma de impurezas, en
comparación con las soluciones de oxaliplatino previamente
conocidas, cuyo valor del pH se ajustó con ácido oxálico. Con los
ensayos de estabilidad acelerados se ha demostrado que para una
estabilización del complejo de oxaliplatino en solución acuosa son
también adecuados otros ácidos que los ácidos con iones iguales
(ácido oxálico) y sus aniones (oxalatos). Sólo con valores del pH
muy bajos, los cuales prácticamente no son adecuados para una
administración parenteral, se hacen patentes en el caso de
soluciones estabilizadas con ácido oxálico los efectos de la
inhibición del producto y de la formación regresiva de los
complejos, los cuales son provocados en estos casos por la elevada
concentración de ácido oxálico. Además, se ha puesto de manifiesto
en los ensayos llevados a cabo, que ácido fosfórico y ácido
sulfúrico no crean aniones reactivos que desestabilicen el complejo
de oxaliplatino en solución acuosa.
Particularmente se ha puesto de manifiesto, que
las soluciones de oxaliplatino previamente conocidas, cuyo valor
del pH se ajustó a valores en el intervalo de aproximadamente 3,5 a
aproximadamente 5,0 no son de ningún modo más estables que las
soluciones de oxaliplatino conformes a la invención, las cuales
fueron ajustadas a un valor del pH igualmente ácido, por ejemplo con
ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En estos experimentos se ha
puesto de manifiesto de forma totalmente sorprendente, que las
soluciones conformes a la invención son por lo menos tan estables
como las estabilizadas con ácido oxálico, sin tener sus efectos
negativos anteriormente citados.
Se prepararon soluciones que contienen
oxaliplatino con concentraciones de 0,025, 0,25, 1,0, 5,0 y 6,6
mg/ml en agua. En el 80% del agua para inyección necesaria para la
preparación de las soluciones y calentada a 35-45ºC
se ajustó el respectivo valor del pH con ácido fosfórico 1 N c.s. a
pH = 3 (\pm0,2) o, respectivamente, pH = 4 (\pm0,2) o,
respectivamente, pH = 5 (\pm0,2), se disolvió la correspondiente
cantidad de oxaliplatino y la tanda se enfrió hasta la temperatura
ambiente. Las tandas se completaron con agua para inyección y se
filtraron en condiciones estériles. Finalmente se envasaron
asépticamente en frascos perforables de 5 ml y éstos se sellaron
estancos al aire con tapones para inyección y caperuzas
rebordeadas.
Las cargas se almacenaron protegidas de la luz
durante un tiempo de 12 meses a 2-8ºC. La
determinación del contenido tuvo lugar por HPLC y la determinación
del pH se efectuó potenciométricamente. Los resultados obtenidos se
recopilan en la Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se reconoce claramente en la Tabla 11,
las soluciones conformes a la invención se estabilizan por la
adición de ácido fosfórico, incluso bajando a concentraciones de C =
0,025 mg/ml.
Ejemplos
5-99
A continuación se indican como ejemplo formas de
ejecución preferidas de las soluciones de oxaliplatino conformes a
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (8)
1. Composición farmacéutica que comprende agua,
oxaliplatino y un ácido inorgánico, en la cual el anión del ácido no
perjudica la estabilidad de la solución, en la cual el ácido se
selecciona a partir del grupo ácido fosfórico, ácido sulfúrico o
mezclas de ellos, y en la cual el valor del pH se ajustó a un valor
comprendido en el intervalo entre 3 y 6.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, la cual eventualmente comprende adicionalmente
otros coadyuvantes tonificantes, ajustadores del valor del pH,
tamponantes o conservantes.
3. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 o 2, en la cual el valor del pH se ajustó a un
valor comprendido en el intervalo entre 3,5 y 5,5.
4. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la cual la concentración de oxaliplatino
se sitúa entre 0,025 mg/ml y 25 mg/ml.
5. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 4, la cual no inmediatamente antes de la
administración a un paciente se reconstituyó a partir de un
preparado de oxaliplatino sólido.
6. Utilización del preparado farmacéutico según
una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad tumoral.
7. Utilización de uno o varios ácidos
inorgánicos, cuyo anión no perjudica la estabilidad de la solución,
para la preparación de una solución estable de oxaliplatino en agua,
farmacéuticamente aceptable, seleccionándose el ácido a partir del
grupo ácido fosfórico, ácido sulfúrico o mezclas de ellos, y
habiéndose ajustado el valor del pH a un valor comprendido en el
intervalo entre 3 y 6.
8. Utilización de uno o varios ácidos
inorgánicos para la estabilización de soluciones de oxaliplatino en
agua farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el ácido a partir
del grupo ácido fosfórico, ácido sulfúrico o mezclas de ellos y
habiéndose ajustado el valor del pH a un valor comprendido en el
intervalo entre 3 y 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10314377 | 2003-03-28 | ||
| DE10314377A DE10314377A1 (de) | 2003-03-28 | 2003-03-28 | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303611T3 true ES2303611T3 (es) | 2008-08-16 |
Family
ID=32864348
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04007309T Expired - Lifetime ES2303611T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. |
| ES04007307T Expired - Lifetime ES2290575T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Concentrados de soluciones de oxaliplatino. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04007307T Expired - Lifetime ES2290575T3 (es) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Concentrados de soluciones de oxaliplatino. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2106793A1 (es) |
| AT (2) | ATE374022T1 (es) |
| DE (3) | DE10314377A1 (es) |
| ES (2) | ES2303611T3 (es) |
| PL (2) | PL1466599T3 (es) |
| SI (2) | SI1466599T1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| CN102048723A (zh) * | 2003-08-28 | 2011-05-11 | 梅恩医药有限公司 | 含有酸的奥沙利铂制剂 |
| CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| CZ300664B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| ES2373867T3 (es) | 2007-03-02 | 2012-02-09 | The University Of Wollongong | Composiciones y procedimientos para el suministro de agentes anticancerosos. |
| WO2009087660A1 (en) | 2007-11-12 | 2009-07-16 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| JP5643195B2 (ja) * | 2008-06-16 | 2014-12-17 | デビオファーム インターナショナル ソシエテ アノニム | 濃縮オキサリプラチン溶液及びその調製方法 |
| JP5929607B2 (ja) * | 2012-08-06 | 2016-06-08 | ニプロ株式会社 | オキサリプラチン製剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0897389B1 (fr) * | 1996-03-11 | 2002-07-03 | Yoshinori Kidani | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| RU2252022C2 (ru) * | 1999-08-30 | 2005-05-20 | Дебиофарм С.А. | Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения |
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
-
2003
- 2003-03-28 DE DE10314377A patent/DE10314377A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-26 SI SI200430540T patent/SI1466599T1/sl unknown
- 2004-03-26 DE DE502004007103T patent/DE502004007103D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 PL PL04007307T patent/PL1466599T3/pl unknown
- 2004-03-26 ES ES04007309T patent/ES2303611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 AT AT04007307T patent/ATE374022T1/de active
- 2004-03-26 PL PL04007309T patent/PL1466600T3/pl unknown
- 2004-03-26 SI SI200430750T patent/SI1466600T1/sl unknown
- 2004-03-26 EP EP08004906A patent/EP2106793A1/de not_active Withdrawn
- 2004-03-26 DE DE502004005055T patent/DE502004005055D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 EP EP04007309A patent/EP1466600B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 AT AT04007309T patent/ATE395057T1/de active
- 2004-03-26 EP EP04007307A patent/EP1466599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 ES ES04007307T patent/ES2290575T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1466600T1 (sl) | 2008-08-31 |
| ATE395057T1 (de) | 2008-05-15 |
| PL1466599T3 (pl) | 2008-02-29 |
| EP1466600B1 (de) | 2008-05-14 |
| EP2106793A1 (de) | 2009-10-07 |
| DE502004005055D1 (de) | 2007-11-08 |
| DE502004007103D1 (de) | 2008-06-26 |
| EP1466599B1 (de) | 2007-09-26 |
| EP1466599A1 (de) | 2004-10-13 |
| PL1466600T3 (pl) | 2008-10-31 |
| EP1466600A1 (de) | 2004-10-13 |
| ES2290575T3 (es) | 2008-02-16 |
| DE10314377A1 (de) | 2004-10-07 |
| SI1466599T1 (sl) | 2008-02-29 |
| ATE374022T1 (de) | 2007-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2258661T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino. | |
| ES2096091T7 (es) | Nuevas composiciones a base de derivados de la clase de los taxanos. | |
| ES2702495T3 (es) | Formulaciones de derivados de decitabina | |
| ES2303611T3 (es) | Soluciones de oxaliplatino listas para el uso. | |
| US20060154891A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solutions and gemcitabin concentrates | |
| ES2771227T3 (es) | Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C | |
| ES2256034T3 (es) | Soluciones farmaceuticas de levosimendano. | |
| US20230322782A1 (en) | Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| ES2837804T3 (es) | Formulación parenteral farmacéutica que contiene ácido carglúmico | |
| ES2940443T3 (es) | Composición para inyección | |
| JP2013155200A (ja) | ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果 | |
| JP2009143950A6 (ja) | ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果 | |
| US20060063833A1 (en) | Ready-to-use oxaliplatin solutions | |
| US20060089328A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solutions | |
| ES2293121T3 (es) | Soluciones de gemcitabina listas para el uso. | |
| BG110926A (bg) | Antitoumorno lekarstvo, metod za polouchavaneto mou i metod za stabiliziraneto mou | |
| ES2311268T3 (es) | Formulacion estable de oxaliplatino. | |
| ES2255016T3 (es) | Concentrado para solucion de gemcitabina listo para el uso. | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| KR20180133889A (ko) | 포스파플라틴 액제 제형 | |
| PT93991B (pt) | Processo para a preparacao de solucoes estaveis de analogos de rebecamicina | |
| JP4594736B2 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 | |
| US20060089329A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solution concentrates | |
| US20060063720A1 (en) | Oxaliplatin solution concentrate | |
| BR112014027870B1 (pt) | Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção |