PT93991B - Processo para a preparacao de solucoes estaveis de analogos de rebecamicina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SOLUÇOES ESTÁVEIS DE
ANflLOGOS DE REBECAMICINA
Âmbito Técnico
A presente invenção refere-se a soluções estáveis do com posto anti-tumor 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina e a um método preferencial para a sua preparaçao.
Antecedentes da Invenção
Kaneko e outros descrevem na patente de invenção norte-americana n9 4785085 compostos análogos de rebecamicina os quais incluem os compostos de 8-N-(dieti1-amino-etí1)-rebecamicina de fõrmula geral ;
na qual n representa o inteiro 7 e
R-| e R^ representam, cada um, um grupo etilo.
Kaneko e outros referem na patente de invenção norte-americana nQ 4785085 a designação do composto como sendo 6-(2-dietil-amino-eti1)-rebecamicina e a sua preparação encontra-se descrita no exemplo 1 da referida patente mostrando-se no quadro 3 dessa mesma patente a sua eficácia para inibir o desenvolvimento de tumores em sistemas animais experimentais. Contudo, o composto não é suficientemente solúvel em ãgua quando se mistura tal qual de modo a proporcionar uma solução aquosa injectãvel. Em vez disso, forma uma suspensão.
recurso ã técnica de formar sais de adição de ácidos e de adição de bases, o que aumentaria a solubilidade dos análogos de rebecamicina, encontra-se sugerida na coluna 9, linhas 9 a 41 da publicação de Kaneko e outros. A preparação do sal de cloridrato de 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina encontra-se descH ta no exemplo 2 da patente de invenção de Kaneko e outros designando-se como cloridrato de 6-(2-dieti1-amino-eti1)-rebecamicina, encontrando-se resumida no quadro 3 dessa patente a eficãcia des^ se composto para inibir o desenvolvimento de tumores em sistema de animais experimentais.
No que diz respeito aos sais de adição de ácido 8-N-(die ti 1-amino-eti1}-rebecamicTna, incluindo o seu respectivo sal de cloridrato, existe um problema que reside no facto de os sais de
-3adição de ãcido cristalinos, os quais contem o equivalente molar do ãcido que reagiu com a base livre, quando adicionados a ãgua em concentrações suficientes para utilização como formas de dos£ gem farmacêutica ou apenas para diluição, não formarem soluções aquosas que sejam suficientemente estáveis durante o armazenameji to. Além disso, os estudos a longo prazo revelaram instabilidades físicas invulgares que ocorrem para um período inferior ao que é considerado aceitável para as composições farmacêuticas , designadamente pelo menos dois anos ã temperatura ambiente. Estas instabilidades físicas inesperadas englobam a gelificação , precipitação, turvação,e formação de fases líquidas cristalinas que tornam a solução de sais cristalinos inadequadas para utilização prática ou para diluição com agua para proporcionar soluções injectãveis.
objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma solução aquosa de 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina para injecção ou para diluição para injecção, a qual seja bastan te estável física ou quimicamente para além de um período de pelo menos dois anos ã temperatura ambiente.
termo estável adiante utilizado significa boa estabi^ lidade física e química para além de um período de pelo menos dois anos a temperatura ambiente quando houver protecção da luz (por exemplo, evitando a luz com um material opaco ou introduziji do a solução em recipientes de vidro cor de âmbar), salvo quando especificado de outro modo. 0 termo bastante estável quimicamente significa que a análise indica que ainda se encontra pre sente na solução pelo menos 95% em peso do composto 8-N-(dieti1 -4-amino-eti1)-rebecamicina inicialmente dissolvido. 0 termo ba£ tante estável fisicamente significa a ausência substancial de formação de um gel, de um precipitado, de turvação ou de uma fase liquida cristalina ou ainda de partículas ínfimas de qualquer substância que possa tornar a solução inadequada para injecções.
Sumário da Invenção
Descobriu-se agora que a utilização de determinados ãcidos particulares em certas quantidades e em conjunto com concentrações úteis do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina em ãgua proporciona soluções aquosas estáveis para as referidas concentrações de 8-N-(dieti1-amino-etil)-rebecamicina, Os ãcidos são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e são ãH dos tais que um seu equivalente molar faz a solubi1ização do com posto 8-N-fdi*eti1-amino-eti1)-rebecamicina. Utiliza-se um ãcido numa quantidade em excesso relativamente a essa possível equivalência molar de modo a proporcionar um pH inferior a 4, Um ãcido utilizado numa quantidade molar equivalente não proporcionará os benefícios da presente invenção, Deste modo, os sais de adição de ãcidos cristalinos per se formulados em solução aquosa não proporcionarão soluções estáveis.
Para alem de serem estáveis ã temperatura ambiente, as soluções agora descritas possuem melhor estabilidade a baixas temperaturas, por exemplo, para os valores das temperaturas de refrigeração ou condições de arrefecimento encontradas durante o transporte ou armazenagem, etc.
As soluções estáveis agora descritas sao constituídas e£ sencialmentepor:
a) ãgua,
b) 8-N-(dieti1-amino-etil)-rebecamicina numa quantidade eficaz e para valores de concentração superiores a 50mg/ml de agua, e
c) um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal que a presença de um seu equivalente molar faça a solubilização de b), encontrando-se esse ãcido presente numa quantidade em excesso da referida equivalência molar para proporcionar um pH estabilizador de valor compreendido entre 3 e 4.
termo quantidade eficaz ê utilizado na presente memoria descritiva para significar uma quantidade eficaz anti-tumor quando essa quantidade for administrada per se ou apõs diluição, termo equivalente molar ou equivalência molar significa que para 1,0 mole de 8-N-(dietil-amino-eti1]-rebecamicina ê necessário 1,0 equivalentes molares de um ãcido para neutralizar completamente a base. Em consequência, com um ãcido diprõtico tal como o ãcido tartárico, a quantidade de 1,0 mole de 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina necessita de 0,5 moles de ãcido para um equivalente molar de ãcido e mais do que 0,5 moles de ãcido para proporcionar acido em excesso para alêm da equivalência molar.
-6Um método preferencial para a preparação das soluções aquosas estáveis anteriormente referidas consiste no passo seguinte:
a) formação de uma suspensão de 8-N-(dieti1-amino-etil)-rebecamicina em ãgua para uma concentração de pelo menos Img/ml de ãgua.
b) adição de um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal que a presença de um seu equivalente molar faça a solubi1ização do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina presente na suspensão formada na fase a), numa quantidade em excesso para além dessa equivalência molar para proporcionar um pH estabilizador de valor compreendido entre 3 e 4·.·
Descrição Pormenorizada
Voltemos primeiro as soluções estáveis agora descritas.
A agua utilizada como componente deverã ser adequada para a preparação de soluções injectãveis, por exemplo, ãgua para injecções, USP.
composto 8-N-(dieti1-amino-eti1}-rebecamicina deverã estar presente normalmente numa concentração de pelo menos Img/ml de ãgua, frequentemente numa concentração de pelo menos Img/ml de ãgua ou pelo menos de 5mg/ml de ãgua, uma vez que esta conceq tração proporcionará, ou pode ser diluída para os valores adequa dos, o intervalo de variação das concentrações das soluções injec
-1 ~ taveis eficazes antitumor , 0 limite superior ê o limite permitido pelo efeito so1ubi1izador do ãcido utilizado como componente c) e é determinado pela solubilidade do sal de adição de ãcido de 8-N-(dieti 1-amino-eti1)-rebecamicina com um equivalente mo lar desse ãcido. A concentração do composto 8-N-(dieti1-ami no-eti1)-rehecamicina não devera ser tal que dê origem ã ocorrência de cristalização quando a solução estiver exposta a condições de refri geração, normalmente a temperaturas entre 2 e 8°C, Seleccionou-se o limite superior geral de 50mg/ml como sendo o valor acima da dose máxima admissível para o fármaco previsto a partir dos testes de toxicidade e que permite a diluição para uma dosagem eficaz.
Conforme referido anteriormente, o ãcido utilizado como componente c) deve ser aceitável sob o ponto de vista farmacêuti_ co. Significa isto que o ãcido utilizado como componente c) deverá ser um dos ãcidos que não contribui sígnificativamente para a toxicidade da base livre.
ãcido utilizado como componente c) ê, preferéncialmente um ãcido tal que o seu sal formado por adição do ãcido (formado a partir da base livre e a partir de um equivalente molar de ãci_ do) possuam uma solubilidade em agua, ã temperatura ambiente, s£ perior a 25mg/ml. Os ãcidos aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico utilizados como componentes c) e que satisfazem esse critério de solubilidade englobam, por exemplo, os ãcidos L-(+)-tartárico, D,L-mãlico, L-(-)-mãlico, cítrico, L-(+)-1actico , lactobiÓnico, metanossulfonico, fosfõrico, piroglutãmico, succfnico e sulfurico.
acido preferido e o ãcido L-( + )-tartãrico .
Tal como referido antes, o ãcido utilizado como componeji te c) encontra-se presente em excesso para além do equivalente molar com o constituinte b) para proporcionar um valor de pH variando aproximadamente entre 3 e 4. Deve fazer-se o ajustamento para o limite superior próximo de 4, no sentido de se obter uma solução estãvel (isto e, fisicamente estável). Embora as formulações que possuem um pH inferior a 3 sejam estãveis, não são aconselháveis uma vez que esses valores de pHnão são fisiologica^ mente aceitáveis. De preferência o componente c) encontra-se presente para proporcionar um valor de pH variãvel aproximadameji te entre 3,0 e 3,6 , quando a concentração do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina estiver compreendida entre 1Q e 25mg/ml de ãgua,
Mais preferencia 1 mente utiliza-se o ãcido tartárico como componente c) numa quantidade equimolar com o composto 8-N-(dietil-amino-etil)-rebecamicina,
Quando o composto 8-N-(dieti1-amino-etil)-rebecamicina estiver presente para valores de concentração de 25mg/ml de ãgua, obtém-se um valor de pH de 3,2. Conforme é conhecido pelos espe cialistas, a diluição desta composição com ãgua originará um acréscimo do valor do pH da solução para valores mais prõximos da neutralidade, Faz-se observar que diferenças de pureza podem provocar pequenas variações dos valores de pH apesar de continuar a existir a mesma concentração de ingrediente activo.
-9Conforme referido antes, o método preferencial para a preparação da solução da presente invenção consiste em formar uma suspensão do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina em água e adicionar depois o acido utilizado como componente para proporcionar o valor de pH pretendido. Posteriormente, f az -se a agitação, por exemplo, durante um período de tempo compreendido entre 5 e 15 horas, ã temperatura ambiente. Qualquer tur vação ligeira é facilmente eliminada por filtração,
Em alternativa ê possível preparar as soluções da preseji te invenção adicionando primeiro o acido ã água e adicionando de pois o composto activo 8-N-(dietil-amino-etil)-rebecamicina ou adicionando o ácido e o ingrediente activo a um recipiente e adi_ cionando-lhe depois água.
Para se aumentar a velocidade de dissolução é possível uti_ lizar processos conhecidos na espcialidade tais como o aquecimeji to, a agitação intensa, a sonificação, etc.
As soluções da presente invenção são também facilmente preparadas adicionando o sal de adição de acido ã agua (formado a partir de um ácido que proporcione a solubilidade inicial nece£ sária para o composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina e aju£ tando-se depois o pH para valores entre 3 e 4 utilizando o mesmo ácido utilizado para o sal de adição de ácido ou utilizando outro ácido que satisfaça os critérios impostos ao componente c).
Na utilização terapêutica para tratamento de um mamífero hospedeiro,por exemplo, administra-se a um animal hospedeiro pa-10 ra experiências, afectado por um tumor maligno, as soluções da presente invenção, numa quantidade eficaz que iniba o desenvolvimento do tumor, isto é, numa dosagem que proporcione a inibição do desenvolvimento do tumor. De um modo geral, a quantidade inibidora de desenvolvimento do tumor estara compreendida aproximadamente entre 0,1 e IQOmg/kg de peso do corpo do animal, por dia. Recorde-se que a dose preferencial de composto variará amplamente conforme as necessidades do animal que se pretende tra tar, com a localização do tumor, com o tipo de tumor e com a via de administração. Existem muitos factores que modificam a acção do agente anti-neoplãsico e que deverão ser tomados em considera^ ção pelos especialistas na matéria a quem a presente invenção se dirige, como por exemplo, a idade, o peso do corpo e o sexo, o regime dietético, o tempo de administração, a velocidade de excreção, o estado do hospedeiro e a gravidade da doença. As proporções óptimas de administração (ou de aplicação) para um dete£ minado número de condições podem ser determinadas facilmente pelos especialistas na matéria utilizando testes de determinação de dose convencionais.
As soluções da presente invenções podem ser utilizadas per se para injecção no caso de uma quantidade injectãvel proporcionar a dose necessãria ou podem ser diluídas para administração se uma quantidade injectãvel proporcionar uma dose muito elevada. A diluição efectuar-se-a facilmente com ãgua para injecções USP, com uma solução salina, com uma solução de dextrose a 5% ou semelhantes. As concentrações injectãveis variam normal mente entre 0,1 e 50mg/ml em termos de base livre por mililitro de ãgua.
Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar os aspectos representativos da presente invenção e não pretendem constituir qualquer limitação ao seu âmbito.
Exemplo 1
Preparou-se uma solução de 12mg/ml (base livre por ml de água) a partir de 249,2mg de base livre, isto é, composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina 96,2% puro, 54,0mg de acido L-(+)-tartãrico e 2Qml de ãgua esterilizada para injecções.do mo do seguinte: com a base livre preparou-se uma suspensão em ãgua. Depois adicionou-se o acido. Agitou-se depois durante a noite ã temperatura ambiente num frasco de cristal envolto com folha de alumínio para proporcionar protecção contra a luz. Depois filtrou-se a solução resultante, ligeiramente turva, através de um filtro de Acrodisc CR de 0,2 micra, obtendo-se uma solução amarela límpida. A fórmula gerpresenta uma proporção molar de 1:1 entre a base livre e o acido, 0 valor do pH da solução filtrada foi de 3,6. Preparou-se também uma solução idêntica â anterior com excepção de se ter utilizado 52O,15mg de base livre e 112,6mg de ácido tartãrico, tendo-se obtido uma preparação contendo 25mg/ml (base livre por ml de ãgua) contendo base livre e ãcido tartãrico numa proporção molar de 1:1 e com um valor de pH de 3,2.
Exemplo 2
Preparou-se uma solução de lOmg/ml (base livre por ml
-Τ \ de agua) a partir de 10,4 g do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina (96% puro), 2,26g de ácido L-(+)-tartárico e água esterilizada para injecções USP em quantidade suficiente até 1000ml, do modo seguinte: com o composto 8-N- (dieti1-amino-eti1)-rebecamicina preparou-se uma suspensão numa porção (90% do valor necessário) de água para injecção. Depois adicionou-se o ácido L-(+)-tartãrico e agitou-se a suspensão durante a noite tendo-se obtido uma suspensão ligeiramente turva. A seguir adicionou-se água em quantidade suficiente ate 1000 ml e filtrou-se assepticamente a solução, sob pressão e em atmosfera de azoto , através de um filtro do tipo Gelman Capsule Filter (P/N 12120) e recolheu-se num recipiente adequado esterilizado. Com a solução encheu-se assépticamente ampolas de cristal do tipo I USP (10 ml/ampola). Purificaram-se as ampolas com azoto esterilizado e depois vedaram-se.
A solução continha base livre e ácido tartárico numa pro porção molar de 1:1 e apresentou um valor de PH de 3,5.
Os ensaios de armazenamento durante quatro semanas a temperaturas da ordem dos 56°C demonstraram a inexistência de altera ções físicas ou químicas, significando isto um período de armazenamento provável de pelo menos 2 anos se o armazenamento for feito a uma temperatura entre 2 e 30°C, com protecção contra a luz.
Para administração por infusão intravenosa a solução obtida pode ser diluída, por exemplo, até 1 mg de base livre por ml de água utilizando-se água para injecções USP ou uma solução
-13?
de dextrose a 5%. Verifícou-se que as soluções diluídas eram fji sicamente estáveis durante 24 horas sob condições de iluminação ambi ente normal.
Exemplo 3
Procedeu-se a preparação de soluções contendo 25mg do composto 8-N-(dieti1-amino-eti1)-rebecamicina por ml de agua, utilizando ácidos e proporções molares entre ácido e base confor me adiante se indica. Armazenaram-se estas soluções durante qua. tro semanas a temperatura de 56°C, protegidas contra a luz, tendo-se obtido os resultados que se indicam a seguir:
Resultados de estabilidade pH física % de base que permanece em so ução
Acido
| ácido L-(+)-tartãrico | 3.2 | (nao se observou | 96 |
| (1 ácido : 1 base) | alterações) | ||
| ácido L-(+)-tartãrico | 5,1 | forma um gel | não analisado |
| (1 ácido: 2 base) | |||
| ácido L-(-)-mãlico | 3.4 | (não se observou | 100 |
| (1,7 ácido: 1 base) | alterações) | ||
| ácido L-(-)-mãlico | 3,8 | forma um precipi | 94 |
| (1 ácido: 1 base) | tado | ||
| ácido fosfórico | 3.5 | nao se observou | 99 |
| (1,2 ã c i d o:1 base) | alterações |
-14ç % de base
| Acido | pH | Resultados de estabi1 idade fí s i ca | que permanece em so 1 uçao |
| ãcido fosfórico | 4.5 | forma uma solu | 98 |
| (1 acido: 1 base) | ção turva | ||
| ãcido L-(+)-1ãctico | 3.6 | não se observou | 100 |
| (2,5 ãcido: 1 base) | alterações | ||
| ãcido succínico | 3.5 | não se observou | 99 |
| (4 ãcido: 1 base) | alterações | ||
| ãcido lactobiõnico | 3.3 | não se observou | 102 |
| (3 acido: 1 base) | alterações |
Os resultados anteriores indicam a existência do valor crítico de pH para se obter estabilidade física. A inexistência de alterações físicas observada nos testes anteriores permite concluir uma estabilidade física pelo menos durante dois anos se o armazenamento for efectuado a uma temperatura entre 2 e 30°C, com protecção contra a luz.
Também se efectuaram testes com as soluções anteriores com ciclos de congelamento/descongelamento variando a temperatura entre -20°C e a temperatura ambiente, cinco vezes durante uma semana. As soluções fisicamente estáveis conforme verificado pe los resultados anteriores apresentaram-se também fisicamente estáveis neste teste indicando isto que essas soluções podem ser refrigeradas ou mesmo congeladas sem que haja efeitos prejudic i ais.
-15Exemplo 4
Testou-se a actividade anti-tumor de uma solução de 8-N- ( di e ti 1-a imno-e ti 1).-rebecami ci na com ãcido tartárico em murganhos sujeitos a transplantação de leucemia P-338 de acordo com Geran et al . , descrito em Câncer Chemother, Repts,, 3, 1-1Q3 (1972). Os procedimentos de rastreio implicam a administração de composto ensaiado intraperitonealmente (ip) a murganhos fêmea da estirpe CDF1 (pesando entre 18 e 22 gramas) infectados com 1 χ 106 de células de ascite intraperitonealmente, e intravenosamente (iv) a murganhos fêmea da estirpe CDFI (pesando entre 18 e g
gramas) infectados com 1 x 10 cêluas de ascite intravenosamente. A terapia com o fârmaco iniciou-se no dia 1 (data da implantação) e consistiu em administrar uma injecção por dia dura£ te cinco dias sucessivos. Utilizando uma solução de 8 - N - (d i e t i aminoeti1)-rebecamicina numa concentração de 25mg de base livre por ml de ãgua e ãcido tartárico na proporção molar de 1:1 com a base livre, ajustou-se as doses por diluição de modo a obter-se 0,5ml para cada injecção i.p. e 0,2ml para cada injecção i.v. designando-se esta composição por Invenção no quadro que se se gue. Nos resultados adiante indicados o valor TMS significa o tempo médio de sobrevivência em dias; o valor % T/C representa o tempo médio de sobrevivência dos animais testados dividido pe lo tempo médio de sobrevivência dos animais de controlo x 100; e o valor VPM representa a variação de peso médio em gramas no quinto dia. Para efeitos de comparação apresenta-se também os resultados com mitomicina C. Os resultados dos testes i.p. foram os seguintes:
Dose, ΐ.ρ.
| Fãrmaco | mg/kg/inj | TMS | %T/C | VPM |
| Mitomicina C | 4.8 | 20.5 | 205 | -0.6 |
| 3.2 | 20.5 | 205 | -0.1 | |
| Invenção | 24 | 15.5 | 155 | -0.8 |
| 18 | 16.5 | 165 | -1 .0 | |
| 12 | 15.0 | 1 50 | 0.1 | |
| Controlo | 10 | 1Q0 | 1 .6 | |
| Os resultados dos | testes .do exempl o | IV foram os | segui ntes | |
| Dose, i.v, | ||||
| Fãrmaco | mg/kg/inj | TMS | %T/C | VPM |
| Mitomicina C | 4.8 | 12.0 | 160 | -0.1 |
| 3.2 | 11 .0 | 147 | -0.4 | |
| 1.6 | 9.5 | 127 | 0.4 | |
| Invenção | 96 | 12.5 | 167 | -0.7 |
| 80 | 12.0 | 160 | 0.3 | |
| 64 | 11.0 | 147 | 0.3 | |
| 48 | 10.0 | 133 | 1 .4 |
Controlο
7.5 100 1.4
-17ς
Os resultados anteriores indicam que as soluções da presente invenção contendo ácido tartarico possuem actividade anti-neoplasica.
As variações são evidentes para os especialistas na mate ria. Em consequência, o âmbito da presente invenção fica definj^ do pelas reivindicações anexas.
Claims (10)
1. - Processo para a preparação de uma solução aquosa estável de 8-N-(dieti 1aminoeti1)-rebecamfcina , caracterizado pelo facto :
a) de se formar uma suspensão de 8-N-(dietilaminoetil)-rebecamicina em agua com uma concentração compreendida entre 1 mg/ml e 50mg/ml de agua; e
b) de se adicionar um ãcido aceitável sob o ponto de vis^ ta farmacêutico, tal que a presença de uma sua equiva^ lencia molar solubilize a 8-N-(dieti1aminoeti 1 )-rebecamicina presente na suspensão formada em a), em uma quantidade em excesso da referida equivalência molar para proporcionar um pH estabilizador compreendido entre 3 e 4.
í
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe lo facto de no passo b) se adicionar o referido ãcido para proporcionar um pH compreendido entre 3,0 e 3,6.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterízado pe lo facto de o referido ãcido ser o acido L-(+)-tartarico.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe lo facto de se adicionar o referido acido em uma quantidade equi_ molar â 8-N-(dieti1aminoeti1)-rebecamicina.
5. Processo de acordo com a rei vindícação 4, caracterizado pe
-19lo facto de a concentração de 8-N-(dietilaminoetilJ-rebecamicina no passo a) ser de lOmg/ml.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe lo facto de a concentração de 8-N-(dietilaminoetil]-rebecamicina no passo a) ser de 25mg/ml,
7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe )
lo facto de o acido adicionado ser tal que o seu sal de adiçao de ãcido com 8-N-(dietil aminoetil)-rebecamicina tem uma solubiH dade em ãgua ã temperatura ambiente superior a 25mg/ml,
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe lo facto de o ãcido ser seleccionado entre o grupo constituído pelos ácidos L-(+)-tartãrico, D,L-mãlico, L-(-)-mãlico, cítrico, L-( + )-láctico, 1actobiÕnico, metano-sul fónico, fosfórico, piroglutãmico, succínico e sulfurico.
)
9. - Processo de acordo com a reiyindicaçã'0 8, caracterizado pe lo facto de o acido ser seleccionado entre o grupo constituído pelos ácidos L-( + ]-tartãrico, L-(-)-mãlico , fosfórico, L-(+)-l㣠tico, succínico e 1actobiÓnico,
10. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe lo facto de o acido L-(+)-tartãrico e a 8-N-(dietilaminoeti1)-r£ becamicina estarem presentes em quantidades equimolares,
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