HU206627B - Process for producing stabile aqouos solution of 8-n-/diethyl-amino-ethyl/-rebeccamycin - Google Patents
Process for producing stabile aqouos solution of 8-n-/diethyl-amino-ethyl/-rebeccamycin Download PDFInfo
- Publication number
- HU206627B HU206627B HU902989A HU298990A HU206627B HU 206627 B HU206627 B HU 206627B HU 902989 A HU902989 A HU 902989A HU 298990 A HU298990 A HU 298990A HU 206627 B HU206627 B HU 206627B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- solution
- water
- diethylaminoethyl
- rebeccamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány a tumorellenes hatású 8-N-(dietil-aminoetil)-rebekkamicin stabil oldataira és azok előnyös előállítási módjára vonatkozik.
A 4785085 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás rebekkamicin-analógokat ismertet, ezek közé tartozik a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek a képletében n értéke 2 és R1 és R2 etilcsoportot jelent. A vegyületet Kaneko és munkatársai a 4785085 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 6-(2-dietil-amino-etil)-rebekkamicinnek nevezik, előállítását az 1. példában írják le és a tumomövekedés gátlásában megnyilvánuló hatékonyságát állatkísérletekkel mutatják be a 3. táblázatban. A vegyület azonban amikor injektálható vizes oldat előállítása céljából vizet adnak hozzá, nem oldódik kielégítően, ehelyett szuszpenziót képez.
Kaneko és munkatársai az említett szabadalmi leírás 9. oszlopának 9-41. sorában az oldhatóság javítására savaddíciós és bázikus sók képzését javasolják. A 8-N(dietil-amino-etil)-rebekkamicin hidrokloridjának az előállítását a 2, példában írják le, ahol ezt a vegyületet 6-(2-dietil-amino-etil)-rebekkamicin-hidrokloridnak nevezik és a tumomövekedést gátló hatását állatkísérletekkel a 3. táblázatban mutatják be.
A 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin savaddíciós sóinak az esetében, így a hidroklorid esetében is az a probléma jelentkezik, hogy a kristályos savaddíciós sók, amelyek a szabad bázissal reagáltatva 1 mólekvivalens savat tartalmaznak vízhez adva olyan koncentrációban, amely gyógyászati felhasználásra alkalmas vagy adagolási egységekké hígítható, a keletkező vizes oldat tárolhatósága nem kielégítő. A kísérletek azt mutatták, hogy szokatlan, klinikai instabilitásra utaló jelenségek figyelhetők meg a gyógyászati készítmények esetén elfogadható időtartamon belül, ez az időtartam szobahőmérsékleten való tárolás esetén legalább 2 év. Ezek a nem várt, fizikai instabilitásra utaló jelek a gélképződés, csapadékkiválás, zavarosság és folyékony kristályos fázis képződése, amelyek a kristályos sók oldatait alkalmatlanná teszik a gyakorlatban injektálható oldatok alakjában való alkalmazásra vagy az ilyen injektálható oldatok előállítása céljából vízzel való hígításra.
A találmány feladata olyan injektálásra vagy injekciós célra való hígításra alkalmas vizes 8-N-(dimetilamíno-etil)-rebekkamicin-oldat előállítása, amely szobahőmérsékleten legalább 2 éven át tárolva kémiailag és fizikailag gyakorlatilag stabil.
A „stabil” kifejezés azt jelenti, hogy az oldat - ha mást nem adunk meg - szobahőmérsékleten legalább 2 éven át fénytől védve (például a fényt opak anyaggal kiszűrve vagy az oldatot sárga színű üvegedényben) tárolva kémiailag és fizikailag gyakorlatilag stabil. A „kémiailag gyakorlatilag stabil” kifejezés azt jelöli, hogy az elemzési eredmények azt mutatják, hogy az eredetileg feloldott 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinnek legalább 95 tömeg% mennyisége még mindig oldatban van. A „fizikailag gyakorlatilag stabil” kifejezés alatt azt értjük, hogy lényegében nem tapasztalható gélképződés, csapadékkiválás, zavarosság vagy folyékony kristályos fázis vagy egyéb olyan szemcsés anyag, amely az oldatot alkalmatlanná tenné injekciós célra.
Azt tapasztaltuk, hogy a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin legalább két évig számottevő bomlás nélkül tárolható és stabilitását magasabb, 40-50 °C hőmérsékleten is huzamos ideig megtartó vizes oldatait állíthatjuk elő, ha a vízben megfelelő koncentrációban szuszpendált rebekkamicin-származékhoz bizonyos olyan savakat adunk, a mólekvivalens mennyiséget meghaladó mennyiségben, amelyek egyrészt a rebekkamicin-származékból vízben jól, szobahőmérsékleten legalább 25 mg/ml mennyiségben oldódó savaddíciós sót képeznek, másrészt az így oldhatóvá tett rebekkamicin-származék oldatát 3,0 és 3,6 közötti pH-értékre állítják be. Erre a célra gyógyászati szempontból elfogadható savakat kell alkalmazni; az alkalmazott mennyiségnek a mólekvivalens mennyiségnél nagyobbnak kell lennie, mert a mólekvivalens mennyiségű savval kapott savaddíciós sók önmagukban, az említett pH-érték beállítása nélkül nem képeznek stabil oldatot.
A találmány szerint előállított stabil oldatok tehát (a) vizet, (b) 10-25 mg/ml koncentrációban 8-N-(dietil-aminoetil)-rebekkamicint és (c) a rebekkamicin-származék savaddíciós só alakjában történő szolubilizálására és a kapott oldat pHértékének a 3,0 és 3,6 közötti tartományba történő beállítására szükséges mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható savat tartalmaznak.
A „hatásos adagnak megfelelő mennyiség” kifejezés a hígítás nélkül vagy hígítva beadott tumorgátló hatású mennyiséget jelenti.
A „mólekvivalens” kifejezés azt jelenti, hogy 1,0 mól 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinhez 1,0 mólekvivalens savra van szükség, hogy teljesen semlegesítse a bázist. Ezért kétbázisú savból, így borkősavból 1,0 mól 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinhez 0,5 mólra van szükség, hogy egy mólekvivalens sav legyen jelen és 0,5 mól savnál többre van szükség, hogy a sav a mólekvivalens mennyiséghez képest fölöslegben legyen.
A 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin stabil vizes oldatait a fentiek értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
- a rebekkamicin-származékból vízzel 1025 mg/ml víz koncentrációjú szuszpenziót készítünk;
- a szuszpendált rebekkamicin-származékot a fent vázolt követelményeket kielégítő, gyógyászati szempontból elfogadható sav molárisán ekvivalensnél nagyobb és a pH-érték 3,0-3,6 közöttire történő beállítására elegendő mennyiségének hozzáadásával szolubilizáljuk.
Az említett stabil oldatok komponensei az alábbiak. A víznek alkalmasnak kell lennie injekciós oldatok készítésére, ilyen például az ÜS Pharmacopoea előírásainak megfeleő, injekciókészítés céljára alkalmas víz.
HU 206 627 Β
A 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin koncentrációjának a fentebb említett 10 mg/ml és 25 mg/ml határok között tartása nemcsak a kedvező oldhatósági és stabilitási viszonyok érdekében kívánatos, hanem előnyös abból a szempontból is, hogy ez a koncentráció általában megfelel a tumorellenes hatású, injektálható készítmények koncentrációinak vagy ilyen értékre hígítható. A felső határt a (c) savkomponens szolubilizáló hatása szabja meg, ezt az értéket a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinnek az említett sav egy mólekvivalens mennyiségével alkotott savaddíciós sójának az oldhatósága határozza meg. A 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin koncentrációja nem lehet olyan nagy, hogy kristályosodás menjen végbe akkor, ha az oldatot hűtési hőmérsékleten, általában 2 és 8 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A koncentráció említett 25 mg/ml felső határa lényegileg megfelel a toxicitási vizsgálatok szerinti legmagasabb beadható adagnak, és a szükséghez képest lehetővé teszi, hogy adott esetben az oldat a kívánt adagolásnak megfelelően hígítható legyen.
Amint a fentiekben már említettük, a (c) savkomponensnek gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. Ez azt jelenti, hogy a (c) savkomponensnek olyannak kell lennie, amely nem növeli jelentős mértékben a szabad bázis toxicitását.
A gyógyászati szempontból elfogadható (c) savkomponenst a fent megadottak értelmében úgy választjuk meg, hogy a belőle (a szabad bázisból és a mólekvivalens savból) készített savaddíciós só vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten 25 mg/ml-nél nagyobb legyen. Az említett szempontok alapján a találmány céljaira alkalmasnak az L-(+)-borkősav, L-(-)-almasav, L-(+)-tejsav, borostyánkősav, laktobionsav és foszforsav bizonyult; ezek közül is a legelőnyösebb az L-(+)borkősav.
Amint a fentiekben már említettük, a (c) savkomponens a (b) komponenshez képest a mólekvivalens mennyiségnél nagyobb mennyiségben van jelen, hogy 3 és 3,6 közötti pH-értéket biztosítson. A pH-érték felső határát, a legfeljebb 3,6 pH-értéket be kell tartani, hogy az oldat stabil legyen (azaz fizikailag stabil). Bár a körülbelül 3-as értéknél alacsonyabb pH-jú készítmények stabilak, az ilyen savas pH-értékek fiziológiai szempontból nem kívánatosak.
A fentebb (c) komponensként legelőnyösebbnek mondott L-(+)-borkősav 25 mg/ml koncentrációjú 8N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinre számított ekvimoláris mennyiségben alkalmazva is már 3,2 pH-értékű vizes oldatot ad, ami ugyan elegendő stabilitást biztosít, de ha az ilyen oldatot vízzel hígítjuk, az oldat pH-értéke a semlegesség irányában növekszik és túllépheti a fizikai stabilitás pH = 3,6 felső határát. Ezért ilyen esetekben is célszerű a savat némi feleslegben alkalmazni. Meg kell jegyezni, hogy eltérő tisztaságú anyagok alkalmazása esetében csekély mértékben a pH-érték is változhat, annak ellenére, hogy a hatóanyag-koncentráció azonos az oldatban.
Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy állítjuk elő az oldatot, hogy a 8-N-(dietil-aminoetil)-rebekkamicinből vízzel szuszpenziót készítünk, majd ehhez hozzáadjuk a savkomponenst, hogy beállítsuk a megfelelő pH-t. Ezután a szuszpenziót keverjük, például 5-15 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ha kismértékű zavarosság tapasztalható, ez szűréssel könnyen megszüntethető.
Eljárhatunk úgy is, hogy először a savat adjuk a vízhez, majd hozzáadjuk a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin hatóanyagot, vagy pedig egy tartályba beadagoljuk a savat és a hatóanyagot és azután adjuk hozzá a vizet.
Az oldódás sebességét az irodalomból ismert módszerekkel, így melegítéssel, erőteljes keveréssel, ultrahang kezeléssel stb. fokozhatjuk.
Az oldatokat könnyen előállíthatjuk úgy is, hogy a savaddíciós sót (amelyet olyan savval állítunk elő, amely biztosítja a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin megfelelő kezdeti oldhatóságát) adjuk a vízhez, majd a pH-t 3 és 3,6 közé állítjuk ugyanazzal a savval, amellyel a savaddíciós sót állítottuk elő vagy pedig bármilyen más savval, amelyik kielégíti a (c) savkomponenssel szemben támasztott követelményeket.
Terápiás célra történő alkalmazáskor a kezelendő emlősnek, például a kísérleti emlős állatnak, amelynek rosszindulatú tumora van, a találmány szerinti oldatot a tumomövekedést gátló hatásos mennyiségben kell beadni. A tumomövekedést gátló mennyiség általában naponta körülbelül 0,1 - körülbelül 100 mg/állat testtömeg kg. A hatóanyag tényleges előnyös adagja természetesen széles határok között változhat a kezelendő állat szükségleteitől, a tumor állapotától és típusától és a beadás módjától függően. A szakembernek számos, a daganatellenes szer hatékonyságát módosító tényezőt kell figyelembe vennie, így például a beteg korát, testtömegét, nemét, diétáját, a beadás időpontját, a kiválasztás sebességét, a beteg állapotát és a betegség súlyosságát. Az optimális beadási sebességet adott körülmények között a szakember a szokásos dózismeghatározó vizsgálatokkal könnyen kiszámíthatja.
A találmány szerinti oldatokat közvetlenül beadhatjuk injekció formájában, ha az injektálható mennyiség a megfelelő adagot szolgáltatja, vagy ha az injektálható mennyiség egyszeri beadásra túl sok, az oldatot felhígíthatjuk. A hígítást könnyen elvégezhetjük injekciókészítésre alkalmas vízzel, konyhasó oldattal, 5%-os dextróz-oldattal vagy hasonlóval. Az injektálható koncentráció általában 0,1-50 mg szabad bázis/ml víz.
A találmányt az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa mg/ml (szabad bázis/ml víz) koncentrációjú oldatot készítünk 249,2 mg szabad bázisból, azaz 96,2% tisztaságú 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinből, 54,0 mg L-(+)-borkősavból és 20 ml steril, injekciókészítésre alkalmas vízből az alábbi módon.
A szabad bázist a vízben szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk a savat. A szuszpenziót éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten egy flintüvegből készült edényben, amelyet a fény kizárása céljából alumíniumfóliával fedtünk be. A keletkező kissé zavaros oldatot 0,2 μ-os Acrodisc
HU 206 627 Β
CR szűrőn átszűrjük, tiszta, sárga színű oldatot kapunk. A készítményben a szabad bázis és a sav 1:1 arányban van jelen. A leszűrt oldat pH-értéke 3,6.
A fenti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 520,15 mg szabad bázist és 112,6 mg borkősavat használunk. A kapott oldat 25 mg szabad bázist tartalmaz 1 ml vízre számítva, a szabad bázist és a borkősavat 1:1 arányban tartalmazza és pH-értéke 3,2.
2. példa mg/ml (szabad bázis/ml víz) koncentrációjú oldatot készítünk 10,40 g 96% tisztaságú 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinből, 2,26 g L-(+)-borkősavból és 1000 ml oldat készítéséhez szükséges mennyiségű steril, injekciókészítésre alkalmas vízből az alábbi módon.
A szükséges vízmennyiség 90%-ában szuszpendáljuk a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicint. Hozzáadjuk az L-(+)-borkősavat és a szuszpenziót éjszakán át keverjük, így kissé zavaros oldat keletkezik. Az oldat térfogatát injekciókészítésre alkalmas vízzel 1000 mire kiegészítjük és aszeptikus körülmények között nitrogénatmoszférában Gelman Capsule Filter-en (P/M 12 120) átszűrjük és steril szedőedényben összegyűjtjük. Az oldatot aszeptikus körülmények között flintíiveg ampullákba töltjük (10 ml/ampulla). Az ampullákat steril nitrogéngázzal töltjük meg és lezárjuk. Az oldat a szabad bázist és a borkősavat 1:1 mólarányban tartalmazza és pH-értéke 3,5.
Az ampullákat 4 héten át 56 °C hőmérsékleten tároltuk, nem tapasztaltunk sem fizikai, sem kémiai változást. Ez azt jelzi, hogy az oldat fénytől védve, 2-30 °C hőmérsékleten legalább 2 éven át tárolható.
Az oldat intravénás infúzió alakjában való beadás céljából felhígítható, például úgy, hogy injekciókészítésre alkalmas vízzel vagy 5%-os dextróz-oldattal 1 mg szabad bázis/1 ml víz koncentrációra hígítjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a felhígított oldatok a szokásos szobai megvilágításon 24 órán át fizikailag stabilak.
3. példa mg 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin/ml víz koncentrációjú oldatokat készítettünk különböző savakkal és sav-bázis mólarányokkal az alábbiak szerint. Ezeket az oldatokat 4 héten át tároltuk fénytől védve, 56 °C hőmérsékleten. A kapott eredmények az alábbiak.
| Sav | pH-érték | Fizikai stabilitás eredményei | Oldatban maradó bázis % |
| L-(+)-borkősav (1 sav: 1 bázis) | 3,2 | Nem figyelhető meg változás | 96 |
| L-(+)-borkősav (1 sav: 2 bázis) | 5,1 | Gél képződik | Nem elemeztük |
| L-(-)-almasav (1,7 sav: 1 bázis) | 3,4 | Nem figyelhető meg változás | 100 |
| I-(-)-almasav (1 sav: 1 bázis) | 3,8 | Csapadék képződik | 94 |
| Sav | pH-érték | Fizikai stabilitás eredményei | Oldatban maradó bázis % |
| Foszforsav (1,2 sav: 1 bázis) | 3,5 | Nem figyelhető meg változás | 99 |
| Foszforsav (1 sav: 1 bázis) | 4,5 | Zavaros oldat keletkezik | 98 |
| L-(+)-tejsav (2,5 sav: 1 bázis) | 3,6 | Nem figyelhető meg változás | 100 |
| Borostyánkősav (4 sav: 1 bázis) | 3,5 | Nem figyelhető meg változás | 99 |
| Laktobionsav (3 sav: 1 bázis) | 3,3 | Nem figyelhető meg változás | 102 |
A táblázatban közölt adatok azt jelzik, hogy fizikai stabilitás szempontjából a pH-érték kritikus. A fenti kísérletben az, hogy változás nem figyelhető meg, azt jelenti, hogy az oldat legalább 2 éven át stabil, ha fénytől védve tárolják 2-30 °C hőmérsékleten.
A fenti oldatokat fagyasztó/felengedtető tesztekkel is megvizsgáltuk oly módon, hogy egy hét alatt öt alkalommal -20 °C hőmérsékleten megfagyasztottuk, majd szobahőmérsékletre melegítettük az oldatokat. Azt figyeltük meg, hogy azok az oldatok, amelyek a korábbi tesztben fizikailag stabilnak bizonyultak, ebben a tesztben is fizikailag stabilak voltak. Ez azt jelenti, hogy ezek az oldatok káros hatások nélkül tárolhatók hűtőszekrényben vagy meg is fagyaszthatok.
4. példa
Megvizsgáltuk a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicin borkősavval készített oldatának tumorellenes hatását átültetett P-338 egér leukémia esetében Geran és munkatársai módszerével [Cancer Chemother, Repts., 3, 1-103. (1972.)]. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton (IP) adtuk be 18-22 g tömegű nőstény CDF1 egereknek, amelyeket 1 x 106 ascites sejttel fertőztünk meg intraperitoneálísan, valamint intravénásán (IV) adtuk be szintén 18-22 g tömegű CDF1 egereknek, amelyeket 1 x 106 ascites sejttel fertőztünk meg intravénásán. A gyógyszeres terápiát az 1. napon kezdtük (az átültetés napján) és naponta 1 injekciót adtunk be 5 egymást követő napon át. A beadáshoz olyan 8-N-(dietil-amino-etiI)-rebekkamicin-oldatot használtunk, amelyben a hatóanyag-koncentráció 25 mg szabad bázis/ml víz és a borkosav-szabad bázis mólarány 1:1 volt. Az adagokat hígítással készítettük, egy adag intraperitoneális beadás esetén 0,5 ml oldatban, intravénás beadás esetén 0,2 ml oldatban volt jelen. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg, ahol MST a közepes túlélési idő napokban, %T/C a kísérleti állatok közepes túlélési ideje osztva a kontroll állatok közepes túlélési idejével és szorozva százzal és AWC . az átlagos tömegváltozás grammokban az 5 napon. Összehasonlító anyagként mitomicin C-t használtunk.
Az intraperitoneális kísérletek eredménye az alábbi.
HU 206627 Β
| Hatóanyag | Adag (mg/kg/inj) | MST | %T/C | AWC |
| Mitomi- cinC | 4,8 | 20,5 | 205 | -0,6 |
| 3,2 | 20,5 | 205 | -0,1 | |
| Találmány szerinti | 24 | 15,5 | 155 | -0,8 |
| 18 | 16,5 | 165 | -1,0 | |
| 12 | 15,0 | 150 | 0,1 | |
| Kontroll | 10 | 100 | 1,6 |
Az intravénás kísérletek eredménye az alábbi.
| Hatóanyag | Adag (mg/kg/inj) | MST | %T/C | AWC |
| Mitomicin C | 4,8 | 12,0 | 160 | -0,1 |
| 3,2 | 11,0 | 147 | -0,4 | |
| 1,6 | 9,5 | 127 | 0,4 | |
| Találmány szerinti | 96 | 12,5 | 167 | -0,7 |
| 80 | 12,0 | 160 | 0,3 | |
| 64 | 11,0 | 147 | 0,3 | |
| 48 | 10,0 | 133 | 1,4 | |
| Kontroll | 7,5 | 100 | 1,4 |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a borkősavat tartalmazó oldatok daganatellenes hatással rendelkeznek.
Claims (4)
1. Eljárás a 8-N-(dietil-amino-etiI)-rebekkamicin stabil vizes oldatainak az előállítására, azzaljellemezve, hogy
- 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicinből vízzel 10-25 mg/ml víz koncentrációjú szuszpenziót készítünk;
- a 8-N-(dietil-amino-etil)-rebekkamicint L-(+)-borkősav, L-(-)-almasav, L-(+)-tejsav, borostyánkősav, laktobionsav vagy foszforsav molárisán ekvivalensnél nagyobb és a pH-érték 3,0 és 3,6 közöttire történő beállítására elegendő mennyiségének hozzáadásával szolubilizáljuk a vizes közegben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy savként L-(+)-borkősavat használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a rebekkamicin-származékot 10 mg/ml víz koncentrációban szuszpendáljuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a rebekkamicin-származékot 25 mg/ml víz koncentrációban szuszpendáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/349,608 US5496809A (en) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | Stable solutions of rebeccamycin analog |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902989D0 HU902989D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT54053A HUT54053A (en) | 1991-01-28 |
| HU206627B true HU206627B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=23373191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902989A HU206627B (en) | 1989-05-10 | 1990-05-10 | Process for producing stabile aqouos solution of 8-n-/diethyl-amino-ethyl/-rebeccamycin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496809A (hu) |
| EP (1) | EP0397147B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0643437B2 (hu) |
| KR (1) | KR920004098B1 (hu) |
| CN (1) | CN1054510C (hu) |
| AT (1) | ATE117313T1 (hu) |
| AU (1) | AU618896B2 (hu) |
| CA (1) | CA2015632C (hu) |
| CZ (1) | CZ283416B6 (hu) |
| DE (1) | DE69016087T2 (hu) |
| DK (1) | DK0397147T3 (hu) |
| EG (1) | EG19218A (hu) |
| ES (1) | ES2066902T3 (hu) |
| FI (1) | FI95777C (hu) |
| GR (1) | GR3015714T3 (hu) |
| HK (1) | HK1005033A1 (hu) |
| HU (1) | HU206627B (hu) |
| IE (1) | IE66515B1 (hu) |
| IL (1) | IL94312A (hu) |
| NO (1) | NO176390C (hu) |
| PT (1) | PT93991B (hu) |
| RU (1) | RU2053766C1 (hu) |
| TW (1) | TW202390B (hu) |
| YU (1) | YU90490A (hu) |
| ZA (1) | ZA903535B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0630242B1 (en) * | 1992-03-20 | 1999-01-20 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| US5968961A (en) * | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| WO1998019707A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyhydroxy monocarboxylic and dicarboxylic acids and their lactones in ophthalmic compositions |
| US20040048012A1 (en) * | 1996-11-18 | 2004-03-11 | Weder Donald E. | Polymeric materials having a matte finish on a surface thereof |
| CA2241609C (en) * | 1997-06-26 | 2009-08-25 | Southpac Trust International, Inc. | Polymeric material having a cloth-like appearance |
| CN100344285C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | 宋艳 | 多潘立酮水溶性制剂及其制备方法 |
| JP4822151B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-11-24 | 山本光学株式会社 | 眼鏡保持バンドおよびその保持バンド付き眼鏡 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
-
1989
- 1989-05-10 US US07/349,608 patent/US5496809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-27 CA CA002015632A patent/CA2015632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 IL IL9431290A patent/IL94312A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 FI FI902276A patent/FI95777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 CZ CS902255A patent/CZ283416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 RU SU904743840A patent/RU2053766C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 KR KR1019900006490A patent/KR920004098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 TW TW079103724A patent/TW202390B/zh active
- 1990-05-09 EG EG27190A patent/EG19218A/xx active
- 1990-05-09 CN CN90102658A patent/CN1054510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 PT PT93991A patent/PT93991B/pt active IP Right Grant
- 1990-05-09 YU YU00904/90A patent/YU90490A/xx unknown
- 1990-05-09 DK DK90108739.5T patent/DK0397147T3/da active
- 1990-05-09 ES ES90108739T patent/ES2066902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 IE IE168790A patent/IE66515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 NO NO902048A patent/NO176390C/no not_active Application Discontinuation
- 1990-05-09 DE DE69016087T patent/DE69016087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 AU AU54823/90A patent/AU618896B2/en not_active Ceased
- 1990-05-09 ZA ZA903535A patent/ZA903535B/xx unknown
- 1990-05-09 JP JP2119650A patent/JPH0643437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 EP EP90108739A patent/EP0397147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 AT AT90108739T patent/ATE117313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 HU HU902989A patent/HU206627B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400845T patent/GR3015714T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104205A patent/HK1005033A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193099C (nl) | Gestabiliseerde insuline-oplossing. | |
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| US6528540B2 (en) | Esmolol formulation | |
| ES2256034T3 (es) | Soluciones farmaceuticas de levosimendano. | |
| MXPA06010336A (es) | Composiciones de diclofenaco inyectables estables. | |
| HU206627B (en) | Process for producing stabile aqouos solution of 8-n-/diethyl-amino-ethyl/-rebeccamycin | |
| US20150216928A1 (en) | Daptomycin injectable formulation | |
| KR20060124624A (ko) | 비경구적 투여용 빈플루닌 약학적 조성물, 제조방법 및이의 용도 | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| KR20220120766A (ko) | 파모티딘 함유 즉시 사용형 주사용액 | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
| JPH06135852A (ja) | ウリナスタチン注射液 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| JPH09208476A (ja) | 腹腔内投与用医薬組成物 | |
| US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
| EP0278243A1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| WO1985004552A1 (en) | Solutions of mitomycin | |
| US11219603B2 (en) | Stable dosage form of etidronate-cytarabine conjugate, and use thereof | |
| WO2024142091A1 (en) | Stable aqueous injectable formulation of flucytosine | |
| EP1121933A1 (en) | Premixed alatrofloxacin injectable compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |