CZ283416B6 - Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby - Google Patents
Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283416B6 CZ283416B6 CS902255A CS225590A CZ283416B6 CZ 283416 B6 CZ283416 B6 CZ 283416B6 CS 902255 A CS902255 A CS 902255A CS 225590 A CS225590 A CS 225590A CZ 283416 B6 CZ283416 B6 CZ 283416B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rebeccamycin
- acid
- diethylaminoethyl
- water
- solution
- Prior art date
Links
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 21
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 13
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 13
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- -1 2-diethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Stabilní roztok rebeccamycinu, skládající se z vody, z 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody a z kyseliny L-/+/vinné, D, L-jablečné, L-/-/-jablečné, L-/+/-mléčné, laktobionové, fosforečné nebo jantarové v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6, se připravuje tak, že se 8-N-/dierhylaminoethyl/rebeccamycin suspenduje ve vodě a do suspenze se přidá kyselina k dosažení hodnoty pH 3 až 3,6. Výhodný roztok obsahuje 10 mg/ml vodné báze a kyselinu vinnou v množství odpovídajícím hodnotě pH 3,5.ŕ
Description
Vynález se týká stabilních roztoků protinádorově účinné sloučeniny 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu a výhodného způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky
Kaneko a kol., v americkém patentovém spise číslo 4 785085 popisují rebeccamycinové analogy, které zahrnují 8-N-/diethy!aminoethyl/rebeccamycin obecného vzorce
kde znamená n číslo 2 a
R1 a R2 ethylskupiny.
Tato sloučenina je v uvedeném patentovém spise označována jakožto 6-/2-diethylaminoethyl/rebeccamycin. Její příprava je popsána v příkladu 1 uvedeného patentového spisu a její účinnost při inhibici růstu nádorů v experimentálních zvířecích systémech je uvedena v tabulce 3 uvedeného spisu. Tato sloučenina však není dostatečně rozpustná ve vodě při výrobě vodného injekčního roztoku, takže místo roztoku vzniká suspenze.
Ve sloupci 9, řádek 9 až 41, uvedeného patentového spisu a v dalších statích se navrhuje pro zvýšení rozpustnosti analogů rebeccamicinu převádět tyto sloučeniny na adiční soli s kyselinami nebo bázemi. V příkladu 2 uvedeného spisu se popisuje způsob přípravy soli kyseliny chlorovodíkové a 6-N-/diethylaminoethyl/rebeccamicinu, označované jako 6-/2-diethylaminoethyl/rebeccamycinhydrochlorid, a účinnost tohoto hydrochloridu pro inhibici nádorů v experimentálních zvířecích systémech je dokumentována v tabulce 3 uvedeného patentového spisu.
- 1 CZ 283416 B6
U adičních solí 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu s kyselinami, včetně hydrochloridu je problém, že když se krystalická forma těchto adičních solí, v níž je zreagován jeden molámí ekvivalent kyseliny s volnou bází, přidá k vodě v koncentraci, postačující pro použití při přípravě farmaceutických dávkovačích forem, nebo pro ředění na tyto formy, nevzniknou dostatečně skladovatelné vodné roztoky. Studiem dlouhodobého skladování se zjistilo, že skladovatelnost je kratší, než je považováno u farmaceutických prostředků za přijatelné, což je doba alespoň dvou let při teplotě místnosti. Tato neočekávaná nestabilita zahrnuje želatinaci, srážení, tvorbu zákalu a kapalných krystalických fází, takže roztoky krystalických solí jsou nevhodné pro praktické použití a pro ředění na injekční roztoky.
Podstata vynálezu
Podstatou roztoku analogu rebeccamycinu podle vynálezu je, že obsahuje a/ vodu, b/ 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody, c/ kyselinu L-/+/vinnou, D,L-jablečnou, L-/-/-jablečnou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, fosforečnou nebo jantarovou v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
Podstatou vynálezu je tedy vodný roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu pro injekce nebo pro ředění na roztok pro injekce, který je v podstatě chemicky stálý a fyzikálně stálý po dobu alespoň dvou let při teplotě místnosti.
Pod označením stálý nebo stabilní se míní, pokud není jinak uvedeno, že roztok je v podstatě chemicky a fyzikálně stálý po dobu alespoň dvou let při uchování při teplotě místnosti a ochraně před světlem /například odstíněním světla neprůhledným materiálem nebo uchováváním roztoku v hnědých skleněných nádobách/. Označením v podstatě chemicky stálý se rozumí, že analýzou je možno potvrdit, že je v roztoku ještě obsaženo alespoň hmotnostně 95 % původně rozpuštěného 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu. Označením v podstatě fyzikálně stálý se míní, že v roztoku v podstatě není obsažen gel, sraženina, zákal nebo kapalná krystalická fáze nebo jiná částicovitá látka, která by činila roztok nepoužitelný pro injekce.
Podle vynálezu se s překvapením zjistilo, že za použití určitých kyselin v určitých množstvích v kombinaci s užitečnými koncentracemi 8-N-/diethylamiethyl/rebeccamicinu ve vodě vznikají stálé vodné roztoky 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o této koncentraci. Těmito kyselinami jsou farmaceuticky vhodné kyseliny, které mají tu vlastnost, že v množství jednoho molámího ekvivalentu solubilizují 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin. Kyseliny se používá v nadbytku nad molámě ekvivalentním množstvím, aby se dosáhlo hodnoty pH pod 3,6. Když se kyseliny použije v molámě ekvivalentním množství, nedosáhne se účinku podle vynálezu. Samotné krystalické adiční soli s kyselinami, rozpuštěné ve vodě, tedy netvoří stabilní roztoky.
Kromě stálosti při teplotách místnosti vykazují roztoky podle vynálezu zvýšenou rozpustnost účinné látky, například při uložení v lednici nebo za nízkých teplot, s nimiž se může roztok střetnout například při dopravě, nebo při skladování.
Pod označením účinná dávka se vždy míní protinádorově účinné množství při podávání roztoku jako takového, nebo po zředění.
Označením molámí ekvivalent se vždy míní podobně jako označením molámí ekvivalence, že se na 1,0 ml 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu používá jednoho molámího množství kyseliny pro úplnou neutralizaci báze. Za použití dvousytné kyseliny, jako kyseliny vinné, je tedy zapotřebí na 1,0 mol 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu 0,5 mol kyseliny /jakožto
-2CZ 283416 B6 jeden molámí ekvivalent kyseliny/ a více než 0,5 mol další kyseliny, zajišťující přebytek kyseliny nad molámí ekvivalencí.
Při výhodném způsobu přípravy stabilních vodných roztoků podle vynálezu se postupuje tak, že se a/ vytvoří suspenze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě o koncentraci 10 až 25 mg/ml, b/ přidá se farmaceuticky vhodná kyselina, která má schopnost v molámě ekvivalentním množství solubilizovat 8-N--/diethylaminoethyl/rebeccamycin, přítomný v suspenzi, vyroio bene ve stupni a), přičemž tato kyselina se přidává v přebytku nad molámě ekvivalentním množstvím, odpovídajícím dosažení stabilizačního pH v intervalu od 3 do 3,6.
Voda, vhodná pro roztoky podle vynálezu, musí mít kvalitu pro přípravu injekčních roztoků, jako má například voda pro injekce podle lékopisu USA (USP).
8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin by měl být obvykle přítomen v koncentraci alespoň 0,1 mg/ml vody, často v koncentraci alespoň 1 mg/ml vody nebo s výhodou alespoň 5 mg/ml vody, poněvadž tato koncentrace buď přímo leží ve vhodném intervalu protinádorově účinné koncentrace injekčního roztoku, nebo může být na hodnotu, ležící v tomto intervalu, upravena 20 ředěním. Horní hodnota koncentrace roztoku je určována solubilizačním účinkem kyselinové složky c) a zjistí se na základě rozpustnosti adiční soli 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu s molámě ekvivalentním množstvím kyseliny. Koncentrace 8-H-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu by měla být taková, aby při vystavení roztoku teplotám, odpovídajícím teplotě v chladničce (2 až 8 °C), nedošlo ke krystalizaci. Obecná horní hranice 25 mg/ml je zvolena tak, že převyšuje 25 nejvyšší uvažovanou dávku tohoto léčiva, navrhovanou s ohledem na zkoušky toxicity, a umožňuje zředění na účinnou dávku.
Jak již bylo uvedeno, musí být složka kyseliny c) farmaceuticky vhodná. To znamená, že kyselinová složka c) musí být volena tak, aby v podstatné míře nepřispívala k toxicitě volné báze.
Přednostně se jako kyselin (složky c)) používá takových kyselin, které tvoří adiční soli (vytvořené zvolné báze a jednoho molámího ekvivalentu kyselin) s rozpustností ve vodě při teplotě místnosti nad 25 mg/ml. Jako farmaceuticky vhodné kyseliny c), které splňují toto kriterium rozpustnosti, je možno uvést například kyselinu L-/+/-vinnou, D,L-jablečnou, L—/-/— 35 jablečnou, citrónovou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, methansulfonovou, fosforečnou, pyroglutamovou, jantarovou a sírovou. Z těchto kyselin je nejvýhodnější kyselina L-/+/-vinná.
Jak již bylo uvedeno, kyselinová složka c) je přítomna v nadbytku nad molámí ekvivalencí vzhledem ke složce b), aby se dosáhlo pH v rozmezí od asi 3 do asi 3,6. Horní hodnota pH asi 40 3,6 se musí splnit, aby se získal stabilní roztok (tj. fyzikálně stabilní). Přestože roztoky s nižším pH než 3 jsou stabilní, není tak kyselé pH žádoucí s ohledem na fyziologickou přijatelnost. Složka c) je přednostně přítomna v množství, odpovídajícím dosažené hodnotě pH v intervalu od asi 3,0 do asi 3,6, pokud koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě je asi 10 až 25 mg/ml.
Nejvýhodněji se jako složky c) používá kyseliny vinné v ekvimolámím množství, vzhledem k 8N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu. Když je 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin přítomen v koncentraci 25 mg/ml vody, má výsledný roztok pH 3,2. Zředěním tohoto roztoku vodou přirozeně dojde ke zvýšení hodnoty pH roztoku ve směru k neutralitě. Rozdíly v čistotě mohou 50 způsobit malé rozdíly pH, přestože se použije stejné koncentrace účinné látky.
Jak již bylo uvedeno shora, při přednostním způsobu přípravy roztoku se vytvoří suspenze 8-N/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě a pak se přidá složka kyseliny, aby se dosáhlo
-3 CZ 283416 B6 požadovaného pH. Poté se směs míchá, například po dobu 5 až 15 hodin při teplotě místnosti. Případný zákal se může snadno odstranit filtrací.
Alternativně se mohou roztoky podle vynálezu připravovat tak, že se nejprve přidá kyselina do vody a pak se přidá účinná látka, tj. 6-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin, nebo tak, že se do nádoby přidá kyselina a účinná látka a pak se přidá voda.
Rychlost rozpouštění se může zvyšovat o sobě známými způsoby, například zahříváním, intenzivním mícháním, zpracováním ultrazvukem, atd.
Roztoky podle vynálezu je také možno snadno získat tak, že se adiční sůl s kyselinou (vytvořená za použití takové kyseliny, aby se dosáhlo potřebné výchozí rozpustnosti 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu přidá do vody a potom se pH upraví za použití stejné kyseliny, jaká je přítomna v adiční soli, nebo jiné kyseliny, splňující kriteria pro složku c), na hodnotu v intervalu od 3 do 3,6.
Při terapeutickém využití pro léčení savců, například pro léčení experimentálních zvířat, majících zhoubný nádor, se roztoky podle vynálezu podávají v množství, které účinně inhibuje růst nádoru. Obvykle leží množství, inhibující růst nádoru, v intervalu od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Skutečná přednostní dávka sloučeniny bude ve značném rozsahu záviset na požadavcích ošetřovaného zvířete, umístění nádoru, typu nádoru a druhu podávání. Odborník v tomto oboru bude přitom muset vzít v úvahu mnoho faktorů, které modifikují účinek antineoplastického činidla, jako je například věk, tělesná hmotnost a pohlaví, strava, doba podávání, rychlost vylučování, stav zvířete a prudkost choroby. Optimální dávkování pro konkrétní kombinaci podmínek je možno snadno určit za použití konvenčních zkoušek pro stanovení dávkování.
Roztoků podle vynálezu se může používat jako takových pro injekční účely (v tom případě, že se za použití injektovatelného množství dosáhne potřebné dávky), nebo se mohou před podáváním ředit (pokud by se za použití injektovatelného množství tohoto roztoku dosáhlo příliš vysoké dávky). Ředění se snadno provádí vodou pro injekce podle USP, fyziologickým roztokem kuchyňské soli, 5 % roztoku dextrózy apod. Injektovatelná koncentrace normálně leží v rozmezí od 0,1 do 50 mg/ml, počítáno jako množství volné báze, vztažené na vodu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže popsán v následujících příkladech ve svých reprezentativních provedeních. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu jimi není v žádném ohledu omezen.
Příklad 1
Z 249,2 mg volné báze, tj. 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o čistotě 96,2 %, 54,0 mg kyseliny L-/+/-vinné a 20 ml sterilní vody pro injekce podle USP se vyrobí roztok o koncentraci volné báze 12 mg/ml vody. Při tomto postupu se nejprve volná báze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu suspenduje ve vodě, přidá se kyselina a směs se přes noc při teplotě místnosti míchá v nádobě z flintového skla, zabalené do hliníkové fólie kvůli ochraně před světlem. Výsledný mírně zakalený roztok se pak přefiltruje přes filtr 0,2 pm Acrodisc CR za vzniku čirého žlutého roztoku. Podle tohoto předpisu připadá na 1 mol volné báze 1 mol kyseliny. Hodnota pH přefiltrovaného roztoku je 3,6.
-4CZ 283416 B6
Když se vyrobí podobný roztok, pouze stím rozdílem, že se použije 520,15 mg volné báze a 112,6 mg kyseliny vinné, připraví se roztok o koncentraci 25 mg/ml (mg volné báze/ml vody). Molámí poměr volné báze a kyseliny vinné je 1 : 1 a pH roztoku je 3,2.
Příklad 2
Z 10,40 g volné báze, tj. 6-H-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o čistotě 96 %, 2,26 g kyseliny L-/+/-vinné a sterilní vody pro injekce podle USP q.s do 1000 ml se vyrobí roztok o koncentraci ίο volné báze 10 mg/ml vody. Při tomto postupu se nejprve volná báze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu suspenduje v části (90 % potřebného množství) vody pro injekce. Pak se přidá kyselina L-/+/-vinná a suspenze se míchá přes noc za vzniku slabě zakaleného roztoku. Potom se přidá voda pro injekce q. s. do 1000 ml a roztok se za aseptických podmínek přefiltruje pod tlakem dusíku přes filtr Gelman Capsule Filter (P/N 12120) do sterilní předlohy. Roztokem se za 15 aseptických podmínek plní injekce z flintového skla typu 1 podle USP (10 ml/injekce). Injekce se profouknou sterilním plynným dusíkem a zataví.
Roztok obsahuje volnou bázi a kyselinu vinnou v molámím poměru 1:1a má pH 3,5.
Při zkušebním čtyřtýdenním skladování při teplotě až do 56 °C nedozná roztok žádných fyzikálních ani chemických změn, což ukazuje na pravděpodobnou skladovatelnost minimálně 2 roky při uložení při teplotě 2 až 30 °C v prostředí, chráněném před světlem.
Pro podávání intravenózní infuzí se může získaný roztok zředit například na koncentraci 1 mg 25 volné báze na 1 ml vody za použití vody pro injekce podle USP, nebo 5 % roztoku dextrózy.
Zředěné roztoky jsou fyzikálně stálé po dobu 24 hodin za podmínek normálního osvětlení v místnosti.
Příklad 3
Vyrobí se roztoky, obsahující 25 mg 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v 1 ml vody, za použití různých kyselin v molámích poměrech, uvedených dále. Roztoky se skladují po dobu 4 týdnů při 56 °C, chráněné před světlem, přičemž se dosáhne těchto výsledků:
| kyselina a (molámí poměr kyseliny k volné bázi) | pH | výsledky zkoušení fyzikální stálosti | percentuální podíl báze, který zůstane v roztoku |
| kyselina L-/+/-vinná (1:1) | 3,2 | žádné změny nejsou pozorovány | 96 |
| kyselina L-/+/-vinná (1:2) | 5,1 | vznikne gel | vzorek nebyl analyzován |
| kyselina L-/-/-jablečná (1,7:1) | 3,4 | žádné změny nejsou pozorovány | 100 |
| kyselina L-/-/-jablečná (1:1) | 3,8 | vznikne sraženina | 94 |
| kyselina fosforečná (1,2:1) | 3,5 | žádné změny nejsou pozorovány | 99 |
| kyselina fosforečná (1:1) | 4,5 | vznikne zakalený roztok | 98 |
- 5 CZ 283416 B6
| kyselina L-/+/-mléčná (2,5:1) | 3,6 | žádné změny nejsou pozorovány | 100 |
| kyselina jantarová (4:1) | 3,5 | žádné změny nejsou pozorovány | 99 |
| kyselina laktobionová (3:1) | 3,3 | žádné změny nejsou pozorovány | 102 |
Ze shora uvedených údajů je zřejmý rozhodující význam pH pro dosažení fyzikální stálosti.
Jestliže se při shora popsaném zkoušení zjistí, že nedošlo k žádným fyzikálním změnám, je možno předvídat, že roztok bude při skladování při 2 až 30 °C v prostředí, chráněném před světlem, fyzikálně stálý po dobu alespoň 2 let.
Shora uvedené roztoky se také zkoušejí tak, že se v průběhu jednoho týdne provede 5 cyklů zmražování (-20 °C) a tání (teplota místnosti). Roztoky, u nichž byla konstatována stálost při první zkoušce, jsou také fyzikálně stálé při této druhé zkoušce, což ukazuje, že je možno tyto roztoky skladovat v chladničce nebo i zmražovat, aniž by to mělo škodlivé následky.
Příklad 4
Roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu, vyrobený za použití kyseliny vinné, se zkouší na protinádorovou účinnost proti transplantované myší leukémii P-338 metodou, kterou popsali Geran a další v Cancer Chemother. Repts. 3, 1 až 103 (1972). Vyhodnocování se provádí tak, že 25 se podává zkoušená sloučenina intraperitoneálně (IP) samicím myší CDF1 (16 až 22 g), infikovaným intraperitoneálně 1 x 106 ascitických buněk, a intravenózně (IV) samicím myší CDF1 (16 až 22 g), infikovaným intravenózně 1 x 106 ascitických buněk. Podávání léčiva se zahájí 1. den (v den implantace), přičemž se podává 1 injekce denně po dobu 5 po sobě následujících dnů. Z roztoku, obsahujícího 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v koncentraci 25 mg volné báze 30 v 1 ml vody a kyselinu vinnou vmolámím poměru 1:1 vůči volné bázi, se vyrobí ředěním dávkovači roztoky tak, aby byla požadovaná dávka obsažena vždy v 0,5 ml dávkovacího roztoku pro IP podávání, a v 0,2 ml dávkovacího roztoku pro IV podávání (v následujících tabulkách jsou tyto dávky označeny výrazem podle vynálezu). V následující tabulce znamená MST střední dobu přežití ve dnech; % T/C představuje střední dobu přežití zkušebních zvířat, dělenou střední 35 dobou přežití kontrolních zvířat x 100; aAWC představuje průměrnou hmotnostní změnu v gramech pátý den. Mitomycin se podává pro kontrolní účely. Výsledky IP zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce.
| léčivo | dávka IP mg/kg/inj. | MST | % T/C | AWC |
| Mitomycin C | 4,8 | 20,5 | 205 | -0,6 |
| 3,2 | 20,5 | 205 | -0,1 | |
| podle vynálezu | 24 | 15,5 | 155 | -0,8 |
| 18 | 16,5 | 165 | -1,0 | |
| 12 | 15,0 | 150 | 0,1 | |
| kontrolní pokus | 10 | 100 | 1,6 |
-6CZ 283416 B6
Výsledky IV zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce:
| léčivo | dávka IV mg/kg/inj. | MST | % T/C | AWC |
| Mitomycin C | 4,8 | 12,0 | 160 | -o,i |
| 3,2 | 11,0 | 147 | -0,4 | |
| 1,6 | 9,5 | 127 | 0,4 | |
| podle vynálezu | 96 | 12,5 | 167 | -0,7 |
| 80 | 12,0 | 160 | 0,3 | |
| 64 | 11,0 | 147 | 0,3 | |
| 48 | 10,0 | 133 | 1,4 | |
| kontrolní pokus | 7,5 | 100 | 1,4 |
Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, že roztoky podle vynálezu, obsahující kyselinu vinnou, vykazují antineoplastický účinek.
Předmět vynálezu lze různým způsobem obměňovat a i tyto obměny spadají do jeho rozsahu, pro nějž je rozhodující pouze následující definice předmětu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Stabilní roztok protinádorově účinného 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu a vhodný způsob jeho přípravy.
Claims (10)
1. Stabilní roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu, vyznačující se tím, že obsahuje a/ vodu, b/ 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody, c/ kyselinu L-/+/-vinnou, D,L-jablečnou, L-/-/-jablečnou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, fosforečnou nebo jantarovou v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
2. Stabilní roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina L-/+/-vinná.
3. Stabilní roztok podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina L-/+/-vinná a 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin jsou přítomny v ekvimolámích množstvích.
4. Stabilní roztok podle nároku 3, vyznačující se tím, že 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin je přítomen v koncentraci 10 mg/ml vody.
5. Stabilní roztok podle nároku 3, vyznačující se tím, že 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin je přítomen v koncentraci 25 mg/ml vody.
-7CZ 283416 B6
6. Způsob přípravy stabilního roztoku 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se a/ připraví suspenze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě o koncentraci 10 až 25 mg/ml, b/ přidá se kyselina L-/+/-vinná, D,L-jablečná, L-/-/-jablečná, L-/+/-mléčná, laktobionová, fosforečná nebo jantarová v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako kyseliny používá kyseliny L-/+/-vinné.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se kyselina L-/+/-vinná přidává k 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v ekvimolámím množství.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve stupni a/je 10 mg/ml.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve stupni a/je 25 mg/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/349,608 US5496809A (en) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | Stable solutions of rebeccamycin analog |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ225590A3 CZ225590A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ283416B6 true CZ283416B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=23373191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902255A CZ283416B6 (cs) | 1989-05-10 | 1990-05-07 | Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496809A (cs) |
| EP (1) | EP0397147B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0643437B2 (cs) |
| KR (1) | KR920004098B1 (cs) |
| CN (1) | CN1054510C (cs) |
| AT (1) | ATE117313T1 (cs) |
| AU (1) | AU618896B2 (cs) |
| CA (1) | CA2015632C (cs) |
| CZ (1) | CZ283416B6 (cs) |
| DE (1) | DE69016087T2 (cs) |
| DK (1) | DK0397147T3 (cs) |
| EG (1) | EG19218A (cs) |
| ES (1) | ES2066902T3 (cs) |
| FI (1) | FI95777C (cs) |
| GR (1) | GR3015714T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005033A1 (cs) |
| HU (1) | HU206627B (cs) |
| IE (1) | IE66515B1 (cs) |
| IL (1) | IL94312A (cs) |
| NO (1) | NO176390C (cs) |
| PT (1) | PT93991B (cs) |
| RU (1) | RU2053766C1 (cs) |
| TW (1) | TW202390B (cs) |
| YU (1) | YU90490A (cs) |
| ZA (1) | ZA903535B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2130836A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | Martin J. Slater | Further indole derivatives with antiviral activity |
| US5968961A (en) * | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| AU5103898A (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyhydroxy monocarboxylic and dicarboxylic acids and their lactones in ophthalmic compositions |
| US20040048012A1 (en) * | 1996-11-18 | 2004-03-11 | Weder Donald E. | Polymeric materials having a matte finish on a surface thereof |
| CA2241609C (en) * | 1997-06-26 | 2009-08-25 | Southpac Trust International, Inc. | Polymeric material having a cloth-like appearance |
| RU2185819C1 (ru) * | 2001-10-18 | 2002-07-27 | Дорофеенко Алла Ивановна | Средство, обладающее противоопухолевым действием |
| RU2203056C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-04-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе дибазола |
| CN100344285C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | 宋艳 | 多潘立酮水溶性制剂及其制备方法 |
| JP4822151B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-11-24 | 山本光学株式会社 | 眼鏡保持バンドおよびその保持バンド付き眼鏡 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
-
1989
- 1989-05-10 US US07/349,608 patent/US5496809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-27 CA CA002015632A patent/CA2015632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 CZ CS902255A patent/CZ283416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 FI FI902276A patent/FI95777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 IL IL9431290A patent/IL94312A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 RU SU904743840A patent/RU2053766C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 TW TW079103724A patent/TW202390B/zh active
- 1990-05-08 KR KR1019900006490A patent/KR920004098B1/ko not_active Expired
- 1990-05-09 ES ES90108739T patent/ES2066902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 ZA ZA903535A patent/ZA903535B/xx unknown
- 1990-05-09 IE IE168790A patent/IE66515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 JP JP2119650A patent/JPH0643437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 AT AT90108739T patent/ATE117313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 DE DE69016087T patent/DE69016087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 DK DK90108739.5T patent/DK0397147T3/da active
- 1990-05-09 EP EP90108739A patent/EP0397147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 YU YU00904/90A patent/YU90490A/xx unknown
- 1990-05-09 AU AU54823/90A patent/AU618896B2/en not_active Ceased
- 1990-05-09 CN CN90102658A patent/CN1054510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 EG EG27190A patent/EG19218A/xx active
- 1990-05-09 NO NO902048A patent/NO176390C/no not_active Application Discontinuation
- 1990-05-09 PT PT93991A patent/PT93991B/pt active IP Right Grant
- 1990-05-10 HU HU902989A patent/HU206627B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400845T patent/GR3015714T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104205A patent/HK1005033A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2382647C2 (ru) | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид | |
| US6310094B1 (en) | Ready-to-use esmolol solution | |
| SI21493A (sl) | Farmacevtske formulacije derivata platine | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| BG106589A (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
| AU2006329849A1 (en) | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound | |
| CZ283416B6 (cs) | Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby | |
| JP2022185009A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| HK1005033B (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| FI70793C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil 4'-(9-akridinylamino)metansulfon -m-anisidin(m-amsa)-komposition | |
| MXPA06007208A (es) | Composicion farmaceutica de vinflunina para administracion parenteral, procedimiento de preparacion y su uso. | |
| KR100188318B1 (ko) | 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법 | |
| PL196046B1 (pl) | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
| EP0369714A1 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| US8785406B2 (en) | Stabilized and lyophilized formulation of anthracycline compounds | |
| EP1121933A1 (en) | Premixed alatrofloxacin injectable compositions | |
| EP3222271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070507 |