CZ283416B6 - Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby - Google Patents
Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283416B6 CZ283416B6 CS902255A CS225590A CZ283416B6 CZ 283416 B6 CZ283416 B6 CZ 283416B6 CS 902255 A CS902255 A CS 902255A CS 225590 A CS225590 A CS 225590A CZ 283416 B6 CZ283416 B6 CZ 283416B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rebeccamycin
- acid
- diethylaminoethyl
- water
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Stabilní roztok rebeccamycinu, skládající se z vody, z 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody a z kyseliny L-/+/vinné, D, L-jablečné, L-/-/-jablečné, L-/+/-mléčné, laktobionové, fosforečné nebo jantarové v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6, se připravuje tak, že se 8-N-/dierhylaminoethyl/rebeccamycin suspenduje ve vodě a do suspenze se přidá kyselina k dosažení hodnoty pH 3 až 3,6. Výhodný roztok obsahuje 10 mg/ml vodné báze a kyselinu vinnou v množství odpovídajícím hodnotě pH 3,5.ŕ
Description
Vynález se týká stabilních roztoků protinádorově účinné sloučeniny 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu a výhodného způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky
Kaneko a kol., v americkém patentovém spise číslo 4 785085 popisují rebeccamycinové analogy, které zahrnují 8-N-/diethy!aminoethyl/rebeccamycin obecného vzorce
kde znamená n číslo 2 a
R1 a R2 ethylskupiny.
Tato sloučenina je v uvedeném patentovém spise označována jakožto 6-/2-diethylaminoethyl/rebeccamycin. Její příprava je popsána v příkladu 1 uvedeného patentového spisu a její účinnost při inhibici růstu nádorů v experimentálních zvířecích systémech je uvedena v tabulce 3 uvedeného spisu. Tato sloučenina však není dostatečně rozpustná ve vodě při výrobě vodného injekčního roztoku, takže místo roztoku vzniká suspenze.
Ve sloupci 9, řádek 9 až 41, uvedeného patentového spisu a v dalších statích se navrhuje pro zvýšení rozpustnosti analogů rebeccamicinu převádět tyto sloučeniny na adiční soli s kyselinami nebo bázemi. V příkladu 2 uvedeného spisu se popisuje způsob přípravy soli kyseliny chlorovodíkové a 6-N-/diethylaminoethyl/rebeccamicinu, označované jako 6-/2-diethylaminoethyl/rebeccamycinhydrochlorid, a účinnost tohoto hydrochloridu pro inhibici nádorů v experimentálních zvířecích systémech je dokumentována v tabulce 3 uvedeného patentového spisu.
- 1 CZ 283416 B6
U adičních solí 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu s kyselinami, včetně hydrochloridu je problém, že když se krystalická forma těchto adičních solí, v níž je zreagován jeden molámí ekvivalent kyseliny s volnou bází, přidá k vodě v koncentraci, postačující pro použití při přípravě farmaceutických dávkovačích forem, nebo pro ředění na tyto formy, nevzniknou dostatečně skladovatelné vodné roztoky. Studiem dlouhodobého skladování se zjistilo, že skladovatelnost je kratší, než je považováno u farmaceutických prostředků za přijatelné, což je doba alespoň dvou let při teplotě místnosti. Tato neočekávaná nestabilita zahrnuje želatinaci, srážení, tvorbu zákalu a kapalných krystalických fází, takže roztoky krystalických solí jsou nevhodné pro praktické použití a pro ředění na injekční roztoky.
Podstata vynálezu
Podstatou roztoku analogu rebeccamycinu podle vynálezu je, že obsahuje a/ vodu, b/ 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody, c/ kyselinu L-/+/vinnou, D,L-jablečnou, L-/-/-jablečnou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, fosforečnou nebo jantarovou v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
Podstatou vynálezu je tedy vodný roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu pro injekce nebo pro ředění na roztok pro injekce, který je v podstatě chemicky stálý a fyzikálně stálý po dobu alespoň dvou let při teplotě místnosti.
Pod označením stálý nebo stabilní se míní, pokud není jinak uvedeno, že roztok je v podstatě chemicky a fyzikálně stálý po dobu alespoň dvou let při uchování při teplotě místnosti a ochraně před světlem /například odstíněním světla neprůhledným materiálem nebo uchováváním roztoku v hnědých skleněných nádobách/. Označením v podstatě chemicky stálý se rozumí, že analýzou je možno potvrdit, že je v roztoku ještě obsaženo alespoň hmotnostně 95 % původně rozpuštěného 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu. Označením v podstatě fyzikálně stálý se míní, že v roztoku v podstatě není obsažen gel, sraženina, zákal nebo kapalná krystalická fáze nebo jiná částicovitá látka, která by činila roztok nepoužitelný pro injekce.
Podle vynálezu se s překvapením zjistilo, že za použití určitých kyselin v určitých množstvích v kombinaci s užitečnými koncentracemi 8-N-/diethylamiethyl/rebeccamicinu ve vodě vznikají stálé vodné roztoky 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o této koncentraci. Těmito kyselinami jsou farmaceuticky vhodné kyseliny, které mají tu vlastnost, že v množství jednoho molámího ekvivalentu solubilizují 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin. Kyseliny se používá v nadbytku nad molámě ekvivalentním množstvím, aby se dosáhlo hodnoty pH pod 3,6. Když se kyseliny použije v molámě ekvivalentním množství, nedosáhne se účinku podle vynálezu. Samotné krystalické adiční soli s kyselinami, rozpuštěné ve vodě, tedy netvoří stabilní roztoky.
Kromě stálosti při teplotách místnosti vykazují roztoky podle vynálezu zvýšenou rozpustnost účinné látky, například při uložení v lednici nebo za nízkých teplot, s nimiž se může roztok střetnout například při dopravě, nebo při skladování.
Pod označením účinná dávka se vždy míní protinádorově účinné množství při podávání roztoku jako takového, nebo po zředění.
Označením molámí ekvivalent se vždy míní podobně jako označením molámí ekvivalence, že se na 1,0 ml 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu používá jednoho molámího množství kyseliny pro úplnou neutralizaci báze. Za použití dvousytné kyseliny, jako kyseliny vinné, je tedy zapotřebí na 1,0 mol 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu 0,5 mol kyseliny /jakožto
-2CZ 283416 B6 jeden molámí ekvivalent kyseliny/ a více než 0,5 mol další kyseliny, zajišťující přebytek kyseliny nad molámí ekvivalencí.
Při výhodném způsobu přípravy stabilních vodných roztoků podle vynálezu se postupuje tak, že se a/ vytvoří suspenze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě o koncentraci 10 až 25 mg/ml, b/ přidá se farmaceuticky vhodná kyselina, která má schopnost v molámě ekvivalentním množství solubilizovat 8-N--/diethylaminoethyl/rebeccamycin, přítomný v suspenzi, vyroio bene ve stupni a), přičemž tato kyselina se přidává v přebytku nad molámě ekvivalentním množstvím, odpovídajícím dosažení stabilizačního pH v intervalu od 3 do 3,6.
Voda, vhodná pro roztoky podle vynálezu, musí mít kvalitu pro přípravu injekčních roztoků, jako má například voda pro injekce podle lékopisu USA (USP).
8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin by měl být obvykle přítomen v koncentraci alespoň 0,1 mg/ml vody, často v koncentraci alespoň 1 mg/ml vody nebo s výhodou alespoň 5 mg/ml vody, poněvadž tato koncentrace buď přímo leží ve vhodném intervalu protinádorově účinné koncentrace injekčního roztoku, nebo může být na hodnotu, ležící v tomto intervalu, upravena 20 ředěním. Horní hodnota koncentrace roztoku je určována solubilizačním účinkem kyselinové složky c) a zjistí se na základě rozpustnosti adiční soli 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu s molámě ekvivalentním množstvím kyseliny. Koncentrace 8-H-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu by měla být taková, aby při vystavení roztoku teplotám, odpovídajícím teplotě v chladničce (2 až 8 °C), nedošlo ke krystalizaci. Obecná horní hranice 25 mg/ml je zvolena tak, že převyšuje 25 nejvyšší uvažovanou dávku tohoto léčiva, navrhovanou s ohledem na zkoušky toxicity, a umožňuje zředění na účinnou dávku.
Jak již bylo uvedeno, musí být složka kyseliny c) farmaceuticky vhodná. To znamená, že kyselinová složka c) musí být volena tak, aby v podstatné míře nepřispívala k toxicitě volné báze.
Přednostně se jako kyselin (složky c)) používá takových kyselin, které tvoří adiční soli (vytvořené zvolné báze a jednoho molámího ekvivalentu kyselin) s rozpustností ve vodě při teplotě místnosti nad 25 mg/ml. Jako farmaceuticky vhodné kyseliny c), které splňují toto kriterium rozpustnosti, je možno uvést například kyselinu L-/+/-vinnou, D,L-jablečnou, L—/-/— 35 jablečnou, citrónovou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, methansulfonovou, fosforečnou, pyroglutamovou, jantarovou a sírovou. Z těchto kyselin je nejvýhodnější kyselina L-/+/-vinná.
Jak již bylo uvedeno, kyselinová složka c) je přítomna v nadbytku nad molámí ekvivalencí vzhledem ke složce b), aby se dosáhlo pH v rozmezí od asi 3 do asi 3,6. Horní hodnota pH asi 40 3,6 se musí splnit, aby se získal stabilní roztok (tj. fyzikálně stabilní). Přestože roztoky s nižším pH než 3 jsou stabilní, není tak kyselé pH žádoucí s ohledem na fyziologickou přijatelnost. Složka c) je přednostně přítomna v množství, odpovídajícím dosažené hodnotě pH v intervalu od asi 3,0 do asi 3,6, pokud koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě je asi 10 až 25 mg/ml.
Nejvýhodněji se jako složky c) používá kyseliny vinné v ekvimolámím množství, vzhledem k 8N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu. Když je 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin přítomen v koncentraci 25 mg/ml vody, má výsledný roztok pH 3,2. Zředěním tohoto roztoku vodou přirozeně dojde ke zvýšení hodnoty pH roztoku ve směru k neutralitě. Rozdíly v čistotě mohou 50 způsobit malé rozdíly pH, přestože se použije stejné koncentrace účinné látky.
Jak již bylo uvedeno shora, při přednostním způsobu přípravy roztoku se vytvoří suspenze 8-N/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě a pak se přidá složka kyseliny, aby se dosáhlo
-3 CZ 283416 B6 požadovaného pH. Poté se směs míchá, například po dobu 5 až 15 hodin při teplotě místnosti. Případný zákal se může snadno odstranit filtrací.
Alternativně se mohou roztoky podle vynálezu připravovat tak, že se nejprve přidá kyselina do vody a pak se přidá účinná látka, tj. 6-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin, nebo tak, že se do nádoby přidá kyselina a účinná látka a pak se přidá voda.
Rychlost rozpouštění se může zvyšovat o sobě známými způsoby, například zahříváním, intenzivním mícháním, zpracováním ultrazvukem, atd.
Roztoky podle vynálezu je také možno snadno získat tak, že se adiční sůl s kyselinou (vytvořená za použití takové kyseliny, aby se dosáhlo potřebné výchozí rozpustnosti 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu přidá do vody a potom se pH upraví za použití stejné kyseliny, jaká je přítomna v adiční soli, nebo jiné kyseliny, splňující kriteria pro složku c), na hodnotu v intervalu od 3 do 3,6.
Při terapeutickém využití pro léčení savců, například pro léčení experimentálních zvířat, majících zhoubný nádor, se roztoky podle vynálezu podávají v množství, které účinně inhibuje růst nádoru. Obvykle leží množství, inhibující růst nádoru, v intervalu od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Skutečná přednostní dávka sloučeniny bude ve značném rozsahu záviset na požadavcích ošetřovaného zvířete, umístění nádoru, typu nádoru a druhu podávání. Odborník v tomto oboru bude přitom muset vzít v úvahu mnoho faktorů, které modifikují účinek antineoplastického činidla, jako je například věk, tělesná hmotnost a pohlaví, strava, doba podávání, rychlost vylučování, stav zvířete a prudkost choroby. Optimální dávkování pro konkrétní kombinaci podmínek je možno snadno určit za použití konvenčních zkoušek pro stanovení dávkování.
Roztoků podle vynálezu se může používat jako takových pro injekční účely (v tom případě, že se za použití injektovatelného množství dosáhne potřebné dávky), nebo se mohou před podáváním ředit (pokud by se za použití injektovatelného množství tohoto roztoku dosáhlo příliš vysoké dávky). Ředění se snadno provádí vodou pro injekce podle USP, fyziologickým roztokem kuchyňské soli, 5 % roztoku dextrózy apod. Injektovatelná koncentrace normálně leží v rozmezí od 0,1 do 50 mg/ml, počítáno jako množství volné báze, vztažené na vodu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže popsán v následujících příkladech ve svých reprezentativních provedeních. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu jimi není v žádném ohledu omezen.
Příklad 1
Z 249,2 mg volné báze, tj. 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o čistotě 96,2 %, 54,0 mg kyseliny L-/+/-vinné a 20 ml sterilní vody pro injekce podle USP se vyrobí roztok o koncentraci volné báze 12 mg/ml vody. Při tomto postupu se nejprve volná báze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu suspenduje ve vodě, přidá se kyselina a směs se přes noc při teplotě místnosti míchá v nádobě z flintového skla, zabalené do hliníkové fólie kvůli ochraně před světlem. Výsledný mírně zakalený roztok se pak přefiltruje přes filtr 0,2 pm Acrodisc CR za vzniku čirého žlutého roztoku. Podle tohoto předpisu připadá na 1 mol volné báze 1 mol kyseliny. Hodnota pH přefiltrovaného roztoku je 3,6.
-4CZ 283416 B6
Když se vyrobí podobný roztok, pouze stím rozdílem, že se použije 520,15 mg volné báze a 112,6 mg kyseliny vinné, připraví se roztok o koncentraci 25 mg/ml (mg volné báze/ml vody). Molámí poměr volné báze a kyseliny vinné je 1 : 1 a pH roztoku je 3,2.
Příklad 2
Z 10,40 g volné báze, tj. 6-H-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu o čistotě 96 %, 2,26 g kyseliny L-/+/-vinné a sterilní vody pro injekce podle USP q.s do 1000 ml se vyrobí roztok o koncentraci ίο volné báze 10 mg/ml vody. Při tomto postupu se nejprve volná báze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu suspenduje v části (90 % potřebného množství) vody pro injekce. Pak se přidá kyselina L-/+/-vinná a suspenze se míchá přes noc za vzniku slabě zakaleného roztoku. Potom se přidá voda pro injekce q. s. do 1000 ml a roztok se za aseptických podmínek přefiltruje pod tlakem dusíku přes filtr Gelman Capsule Filter (P/N 12120) do sterilní předlohy. Roztokem se za 15 aseptických podmínek plní injekce z flintového skla typu 1 podle USP (10 ml/injekce). Injekce se profouknou sterilním plynným dusíkem a zataví.
Roztok obsahuje volnou bázi a kyselinu vinnou v molámím poměru 1:1a má pH 3,5.
Při zkušebním čtyřtýdenním skladování při teplotě až do 56 °C nedozná roztok žádných fyzikálních ani chemických změn, což ukazuje na pravděpodobnou skladovatelnost minimálně 2 roky při uložení při teplotě 2 až 30 °C v prostředí, chráněném před světlem.
Pro podávání intravenózní infuzí se může získaný roztok zředit například na koncentraci 1 mg 25 volné báze na 1 ml vody za použití vody pro injekce podle USP, nebo 5 % roztoku dextrózy.
Zředěné roztoky jsou fyzikálně stálé po dobu 24 hodin za podmínek normálního osvětlení v místnosti.
Příklad 3
Vyrobí se roztoky, obsahující 25 mg 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v 1 ml vody, za použití různých kyselin v molámích poměrech, uvedených dále. Roztoky se skladují po dobu 4 týdnů při 56 °C, chráněné před světlem, přičemž se dosáhne těchto výsledků:
| kyselina a (molámí poměr kyseliny k volné bázi) | pH | výsledky zkoušení fyzikální stálosti | percentuální podíl báze, který zůstane v roztoku |
| kyselina L-/+/-vinná (1:1) | 3,2 | žádné změny nejsou pozorovány | 96 |
| kyselina L-/+/-vinná (1:2) | 5,1 | vznikne gel | vzorek nebyl analyzován |
| kyselina L-/-/-jablečná (1,7:1) | 3,4 | žádné změny nejsou pozorovány | 100 |
| kyselina L-/-/-jablečná (1:1) | 3,8 | vznikne sraženina | 94 |
| kyselina fosforečná (1,2:1) | 3,5 | žádné změny nejsou pozorovány | 99 |
| kyselina fosforečná (1:1) | 4,5 | vznikne zakalený roztok | 98 |
- 5 CZ 283416 B6
| kyselina L-/+/-mléčná (2,5:1) | 3,6 | žádné změny nejsou pozorovány | 100 |
| kyselina jantarová (4:1) | 3,5 | žádné změny nejsou pozorovány | 99 |
| kyselina laktobionová (3:1) | 3,3 | žádné změny nejsou pozorovány | 102 |
Ze shora uvedených údajů je zřejmý rozhodující význam pH pro dosažení fyzikální stálosti.
Jestliže se při shora popsaném zkoušení zjistí, že nedošlo k žádným fyzikálním změnám, je možno předvídat, že roztok bude při skladování při 2 až 30 °C v prostředí, chráněném před světlem, fyzikálně stálý po dobu alespoň 2 let.
Shora uvedené roztoky se také zkoušejí tak, že se v průběhu jednoho týdne provede 5 cyklů zmražování (-20 °C) a tání (teplota místnosti). Roztoky, u nichž byla konstatována stálost při první zkoušce, jsou také fyzikálně stálé při této druhé zkoušce, což ukazuje, že je možno tyto roztoky skladovat v chladničce nebo i zmražovat, aniž by to mělo škodlivé následky.
Příklad 4
Roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu, vyrobený za použití kyseliny vinné, se zkouší na protinádorovou účinnost proti transplantované myší leukémii P-338 metodou, kterou popsali Geran a další v Cancer Chemother. Repts. 3, 1 až 103 (1972). Vyhodnocování se provádí tak, že 25 se podává zkoušená sloučenina intraperitoneálně (IP) samicím myší CDF1 (16 až 22 g), infikovaným intraperitoneálně 1 x 106 ascitických buněk, a intravenózně (IV) samicím myší CDF1 (16 až 22 g), infikovaným intravenózně 1 x 106 ascitických buněk. Podávání léčiva se zahájí 1. den (v den implantace), přičemž se podává 1 injekce denně po dobu 5 po sobě následujících dnů. Z roztoku, obsahujícího 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v koncentraci 25 mg volné báze 30 v 1 ml vody a kyselinu vinnou vmolámím poměru 1:1 vůči volné bázi, se vyrobí ředěním dávkovači roztoky tak, aby byla požadovaná dávka obsažena vždy v 0,5 ml dávkovacího roztoku pro IP podávání, a v 0,2 ml dávkovacího roztoku pro IV podávání (v následujících tabulkách jsou tyto dávky označeny výrazem podle vynálezu). V následující tabulce znamená MST střední dobu přežití ve dnech; % T/C představuje střední dobu přežití zkušebních zvířat, dělenou střední 35 dobou přežití kontrolních zvířat x 100; aAWC představuje průměrnou hmotnostní změnu v gramech pátý den. Mitomycin se podává pro kontrolní účely. Výsledky IP zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce.
| léčivo | dávka IP mg/kg/inj. | MST | % T/C | AWC |
| Mitomycin C | 4,8 | 20,5 | 205 | -0,6 |
| 3,2 | 20,5 | 205 | -0,1 | |
| podle vynálezu | 24 | 15,5 | 155 | -0,8 |
| 18 | 16,5 | 165 | -1,0 | |
| 12 | 15,0 | 150 | 0,1 | |
| kontrolní pokus | 10 | 100 | 1,6 |
-6CZ 283416 B6
Výsledky IV zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce:
| léčivo | dávka IV mg/kg/inj. | MST | % T/C | AWC |
| Mitomycin C | 4,8 | 12,0 | 160 | -o,i |
| 3,2 | 11,0 | 147 | -0,4 | |
| 1,6 | 9,5 | 127 | 0,4 | |
| podle vynálezu | 96 | 12,5 | 167 | -0,7 |
| 80 | 12,0 | 160 | 0,3 | |
| 64 | 11,0 | 147 | 0,3 | |
| 48 | 10,0 | 133 | 1,4 | |
| kontrolní pokus | 7,5 | 100 | 1,4 |
Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, že roztoky podle vynálezu, obsahující kyselinu vinnou, vykazují antineoplastický účinek.
Předmět vynálezu lze různým způsobem obměňovat a i tyto obměny spadají do jeho rozsahu, pro nějž je rozhodující pouze následující definice předmětu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Stabilní roztok protinádorově účinného 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu a vhodný způsob jeho přípravy.
Claims (10)
1. Stabilní roztok 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu, vyznačující se tím, že obsahuje a/ vodu, b/ 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin v účinné dávce a v koncentraci 10 až 25 mg/ml vody, c/ kyselinu L-/+/-vinnou, D,L-jablečnou, L-/-/-jablečnou, L-/+/-mléčnou, laktobionovou, fosforečnou nebo jantarovou v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
2. Stabilní roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina L-/+/-vinná.
3. Stabilní roztok podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina L-/+/-vinná a 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin jsou přítomny v ekvimolámích množstvích.
4. Stabilní roztok podle nároku 3, vyznačující se tím, že 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin je přítomen v koncentraci 10 mg/ml vody.
5. Stabilní roztok podle nároku 3, vyznačující se tím, že 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycin je přítomen v koncentraci 25 mg/ml vody.
-7CZ 283416 B6
6. Způsob přípravy stabilního roztoku 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se a/ připraví suspenze 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve vodě o koncentraci 10 až 25 mg/ml, b/ přidá se kyselina L-/+/-vinná, D,L-jablečná, L-/-/-jablečná, L-/+/-mléčná, laktobionová, fosforečná nebo jantarová v množství, které odpovídá dosažení stabilizační hodnoty pH 3 až 3,6.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako kyseliny používá kyseliny L-/+/-vinné.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se kyselina L-/+/-vinná přidává k 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu v ekvimolámím množství.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve stupni a/je 10 mg/ml.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že koncentrace 8-N-/diethylaminoethyl/rebeccamycinu ve stupni a/je 25 mg/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/349,608 US5496809A (en) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | Stable solutions of rebeccamycin analog |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ225590A3 CZ225590A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ283416B6 true CZ283416B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=23373191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902255A CZ283416B6 (cs) | 1989-05-10 | 1990-05-07 | Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496809A (cs) |
| EP (1) | EP0397147B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0643437B2 (cs) |
| KR (1) | KR920004098B1 (cs) |
| CN (1) | CN1054510C (cs) |
| AT (1) | ATE117313T1 (cs) |
| AU (1) | AU618896B2 (cs) |
| CA (1) | CA2015632C (cs) |
| CZ (1) | CZ283416B6 (cs) |
| DE (1) | DE69016087T2 (cs) |
| DK (1) | DK0397147T3 (cs) |
| EG (1) | EG19218A (cs) |
| ES (1) | ES2066902T3 (cs) |
| FI (1) | FI95777C (cs) |
| GR (1) | GR3015714T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005033A1 (cs) |
| HU (1) | HU206627B (cs) |
| IE (1) | IE66515B1 (cs) |
| IL (1) | IL94312A (cs) |
| NO (1) | NO176390C (cs) |
| PT (1) | PT93991B (cs) |
| RU (1) | RU2053766C1 (cs) |
| TW (1) | TW202390B (cs) |
| YU (1) | YU90490A (cs) |
| ZA (1) | ZA903535B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018766A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| US5968961A (en) * | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| WO1998019707A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyhydroxy monocarboxylic and dicarboxylic acids and their lactones in ophthalmic compositions |
| US20040048012A1 (en) * | 1996-11-18 | 2004-03-11 | Weder Donald E. | Polymeric materials having a matte finish on a surface thereof |
| CA2241609C (en) * | 1997-06-26 | 2009-08-25 | Southpac Trust International, Inc. | Polymeric material having a cloth-like appearance |
| CN100344285C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | 宋艳 | 多潘立酮水溶性制剂及其制备方法 |
| JP4822151B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-11-24 | 山本光学株式会社 | 眼鏡保持バンドおよびその保持バンド付き眼鏡 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
-
1989
- 1989-05-10 US US07/349,608 patent/US5496809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-27 CA CA002015632A patent/CA2015632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 CZ CS902255A patent/CZ283416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 FI FI902276A patent/FI95777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 IL IL9431290A patent/IL94312A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 TW TW079103724A patent/TW202390B/zh active
- 1990-05-08 RU SU904743840A patent/RU2053766C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 KR KR1019900006490A patent/KR920004098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 ZA ZA903535A patent/ZA903535B/xx unknown
- 1990-05-09 AU AU54823/90A patent/AU618896B2/en not_active Ceased
- 1990-05-09 AT AT90108739T patent/ATE117313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 JP JP2119650A patent/JPH0643437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 YU YU00904/90A patent/YU90490A/xx unknown
- 1990-05-09 EP EP90108739A patent/EP0397147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 PT PT93991A patent/PT93991B/pt active IP Right Grant
- 1990-05-09 ES ES90108739T patent/ES2066902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 NO NO902048A patent/NO176390C/no not_active Application Discontinuation
- 1990-05-09 EG EG27190A patent/EG19218A/xx active
- 1990-05-09 CN CN90102658A patent/CN1054510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 DK DK90108739.5T patent/DK0397147T3/da active
- 1990-05-09 IE IE168790A patent/IE66515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 DE DE69016087T patent/DE69016087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 HU HU902989A patent/HU206627B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400845T patent/GR3015714T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104205A patent/HK1005033A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2382647C2 (ru) | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид | |
| US6310094B1 (en) | Ready-to-use esmolol solution | |
| SI21493A (sl) | Farmacevtske formulacije derivata platine | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| BG106589A (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
| AU2006329849A1 (en) | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound | |
| CZ283416B6 (cs) | Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby | |
| FI70793C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil 4'-(9-akridinylamino)metansulfon -m-anisidin(m-amsa)-komposition | |
| KR100188318B1 (ko) | 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법 | |
| JP2022185009A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| KR20030068541A (ko) | 산의 함량이 작고 저장 중에 안정한 시프로플록사신 주입물 | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| CZ293433B6 (cs) | Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky | |
| EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
| PL196046B1 (pl) | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej | |
| EP0369714A1 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| US8785406B2 (en) | Stabilized and lyophilized formulation of anthracycline compounds | |
| EP1121933A1 (en) | Premixed alatrofloxacin injectable compositions | |
| EP3222271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US20150297523A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bendamustine | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070507 |