BG106589A - Фармацевтични разтвори от левосимендан - Google Patents

Фармацевтични разтвори от левосимендан Download PDF

Info

Publication number
BG106589A
BG106589A BG106589A BG10658902A BG106589A BG 106589 A BG106589 A BG 106589A BG 106589 A BG106589 A BG 106589A BG 10658902 A BG10658902 A BG 10658902A BG 106589 A BG106589 A BG 106589A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
solution
levosimendan
amount
weight
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BG106589A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65827B1 (bg
Inventor
Reijo Backstroem
Paivi Granvik
Ritva Haikala
Sirpa Pelttari
Eva SANKKO
Reija Yrjola
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8555263&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106589(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of BG106589A publication Critical patent/BG106589A/bg
Publication of BG65827B1 publication Critical patent/BG65827B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Разтворите се прилагат във фармацевтиката и при лечението на застойна сърдечна недостатъчност, по-специално чрез венозно приложение. Те са с подобрена стабилност и са особено полезни като инфузни илиинжекционни разтвори или като инфузионни концентрати.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до левосименданови разтвори за фармацевтично приложение, и по-специално за винозно приложение. Разтворите от изобретението имат подобрена стабилност и са особено полезни като инфузни или инжекционни разтвори или инфузионни концентрати. Левосимендан, или (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразино]пропандинитрил, е приложим при лечението на застойна сърдечна недостатъчност.
Предшестващо състояние на техниката
Левосимендан, който е (-) енантиомера на [[4-(1,4,5,6-тетрахидро-
4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразино]пропандинитрил и методи за получаването му са описани в ЕР 565546 В1 и WO 97/35841. Левосимендан е ефективно средство при лечението на сърдечна недостатъчност и има значително калций зависещо свързване към тропонин. Левосимендан е представен с формулата:
• ♦ • · · ·
Хемодинамичните ефекти на левосимендам при човек са описани в Sundberg, S., et al., Am. J. Cardiol., 1995, 75: 1061 - 1066. фармококинетиката на левосимендам при човек след венозно и орално дозиране е описана от Sandell, Е.-Р. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), 57 - 62, 1995. Използването на левосимендам при лечението на миокардиална исхемия е дадено в WO 93/21921. Трансдермални състави на левосимендам са описани в WO 98/01111. Клинични изследвания са потвърдили благоприятния ефект на левосимендан при пациенти със сърдечна недостатъчност.
Прилагането на лекарството парентерално, например венозно, осигурява редица предимства, включително следните:
- почти веднага може да се получи реакция при прилагане на венозна инжекция или инфузия от разтвор, обикновено воден, на лекарството;
- лечебната реакция може по-лесно да се контролира при парентерално прилагане на лекарството и
- лекарството може да се приложи парентерално към пациента когато то не може да се даде орално поради състояние на безсъзнание на пациента или поради инактибиране или липса на абсорбция в интестиналния тракт.
Производството на левосименданови разтвори и особено разтвори, подходящи за венозна употреба, включва множество проблеми, поради чувствителността на левосимендан спрямо химически и физически влияния. В разтвори левосиментад е чувствителен към химическо разграждане, което ограничава срока на съхранение на ······ ··· ·· ·· ··· ··· ··· • · · · · · ··· · · • * · · · ······· · · • · · · · · ··· ····· ·· · ····· разтворите и може да даде нежелани продукти от разграждането. Левосимендан е също слабо разтворим във вода и лесно се утаява от водни разтвори. Утайката във венозни разтвори е изключително опасна поради това, че утаеното вещество може да запуши кръвоносните съдове. Разтворимостта на левосимедан освен това силно се намалява когато pH е по-ниско от неутрално, така че ниско pH принципно изглежда неблагоприятно. Поради това съществува необходимостта от подобрени водни формулировки на левосимендан, които са химически и физически стабилни при продължително съхранение и са подходящи за венозно приложение.
Техническа същност на изобретението
Намерено бе, че химическата стабилност на левосименданови разтвори може значително да се подобри ако pH на разтвора се понижи от неутрално до по-ниско от 5, за предпочитане 4.5 и по-ниско, най-добре 3 - 4.2. Нещо повече, намерено бе, че може да се предотврати утаяването на активната съставка при такива химически стабилни разтвори.
Така в един аспект, изобретението осигурява фармацевтичен воден разтвор с подобрена стабилност включващ:
(a) левосимендан или фармацевтично приемлива негова сол като активна съставка, pH стойността на разтвора да е по-ниско от 5, с предпочитание около 4.5 или по-ниско, най-добре от около 3 до около 4.2 и евентуално (b) подобряващо разтворимостта средство.
Съгласно друг аспект, изобретението осигурява воден венозен инфузионен разтвор с подобрена стабилност включващ:
(а) левосимендан или фармацевтично приемлива негова сол като активна съставка, pH стойността на разтвора да е по-ниско от 5, с предпочитание около 4.5 или по-ниско, най-добре от около 3 до около 4.2 и евентуално (Ь) подобряващо разтворимостта средство.
В друг аспект изобретението осигурява венозен инфузионен концентрат, който да се разрежда с воден носител преди употреба, включващ:
(a) левосимендан или фармацевтично приемлива негова сол като активна съставка, (b) органичен разтворител включващ етанол;
(c) увеличаващо стабилността количество от фармацевтично приемлива органична киселина с рКа в границите от 2 до 4 и евентуално (d) подобряващо разтворимостта средство.
Левосимендан е кристален прах при стайна температура и има рКа 6.26. При стайна температура разтворимостта на левосимендан във фосфатен буфер е 0.4 мг/мл (pH 7.5), 0.03 мг/мл (pH 6) и 0.01 мг/мл (pH 2). Така водната разтворимост на левосимендан намалява доста остро при понижаване на pH под неутралното. Намерено бе обаче, че е възможно да се получат фармацевтично приемливи водни разтвори на левосимендан с pH по-ниско от 5. Такива разтвори са химически и физически стабилни за продължителен период от време и поради това те са особено подходящи за фармацевтична употреба.
В един аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав, който включва левосимендан или фармацевтично приемлива негова сол като активна съставка във воден разтвор с pH по-ниско от 5, с предпочитание около 4.5 или пониско и най-добре от около 3 до около 4.2. Съставът от изобретението е особено подходящ за различни фармацевтични приложения при които левосимендан трябва да се съхранява под формата на воден разтвор за продължителен период от време.
Лечебноефективното количество на левосимендан, включено в състава от изобретението, зависи например от начина на приложение на състава, метода на лечение и състоянието, което ще се лекува. Най-общо количеството левосимендан в състава е в границите от около 0.001 - 5 мг/мл. Дневната доза от левосимендан при хора е в границите от около 0.1 - 50 мг, с предпочитание около 0.2 - 20 мг, в зависимост от пътя на приложение, възрастта, телесното тегло и състоянието на пациента. Предпочитани нива на плазмени пикове от левосимендан в стабилно състояние за лечение на застойна сърдечна недостатъчност са в границите от около 1 до около 300 нг/мл, по-добре от около 10 до около 150 нг/мл и особено от около 20 до около 60 нг/мл. Левосимендан може да се прилага венозно със скорост на вливане в границите от около 0.005 -100 мкг/кг/мин, типично 0.01 до 10 мкг/кг/мин, по-добре около 0.02 до 1 мкг/кг/мин. За лекуване на сърдечна недостатъчност с непрекъсната инфузия подходящата скорост е 0.05 - 0.4 мкг/кг/мин левосимендан.
Соли на левосимендан могат да се получат по известни методи, фармацевтично приемливите соли са приложими като активни лекарства, предпочитани соли обаче са солите с алкалните и алкалоземни метали.
Контролирането на pH на състава е важно за да се поддържа изискващата се стабилност на активната съставка. Поради това, могат да се използват подходящи фармацевтично приемливи киселинни съединения или буферни системи, в количество, което е ефективно за да поддържа pH на състава в желаните граници. Предпочитани киселинни съединения са фармацевтично приемливи органични киселини, притежаващи рКа в граници от около 2 до около 4. Такива киселини са 2хидрокси алканови киселини като лимонена, млечна, винена или ябълчена киселина. Ако се използва фармацевтично приемлива буферна система, тя е подбрана от група буфери, които са ефективни да поддържат pH под 5, за предпочитане 4.5 или по-ниско и най-добре в границите от около 3 - 4.2, които буфери са добре известни в областта. Най-добре е буферът да се подбира между цитратен, ацетатен, фосфатен или лактатен буфер. Получаването на буферни системи е добре известно за специалист от областта. Най-общо, киселинното съединение или буфер се използва в количество, което е необходимо да нагласи pH в желаните граници. Използваното количество трябва да е обаче
фармацевтично приемливо.
Съставът от изобретението може да съдържа също средство, което подобрява разтворимостта. Терминът .подобряващо разтворимостта средство“ означава тук вещество, което е способно да увеличи количеството левосимендан, което може да се поддържа в разтворено състояние във воден разтвор, включително да предпази от изкристализиране и от растеж на кристалите от левосимендан. Подходящи подобряващи разтворимостта средства включват съразтворители като етанол или пропиленгликол, повърхностноактивни и полимерни вещества като полисорбати, полиалкиленгликоли (например полиетилен гликол), полоксамери или поливинилпиролидон и мастни киселини и тяхни моно- или диглицеридни естери като линоленова киселина или глицерил монолаурат. Най-общо, количеството на повишаващото разтворимостта средство е в границите ог около 0.001 80 %, за предпочитане 0.005 - 10 %, най-добре 0.01 - 5 % тегловно по отношение на състава. За венозно приложение, при което подбора на приемливи добавки е ограничен, като подобряващо разтворимостта средство предпочитани са поливинилпиролидон или етанол или смес от тях, като от тях най-предпочитан е поливинилпиролидон. Подходящи поливинилпиролидони са тези, със средно молекулно тегло под 40 000, по-добре под 5 000 и особено около 2500. Такъв поливинилпиролидон се произвежда от Kollodon PF12 (запазена търговска мрака).
······ · · · «· ··· · · · ··«· • · · · · · * · · · · · • · ··· ······« · · • · ···· ··· ·· ··· ·· · ·· ····
Трябва да се подразбира, че в състава на изобретението могат също да се включат различни добавки, обичайно използвани в областта, например консерванти.
В друг аспект изобретението осигурява воден венозен разтвор, включващ левосимендан или негова сол като активна съставка, стойността на pH на разтвора е под 5, за предпочитане около 4.5 или пониско и най-добре от около 3 до около 4.2. Водният венозен разтвар, който може да бъде под формата примерно на инжекционен или разтвор за инфузия, е химически и физически стабилен при условията на съхранение за продължителен период от време. С предпочитание водният венозен разтвор е готов за употреба венозен или инфузионен разтвор или за болусно инжектиране.
Количеството левосимендан, включено във водния венозен разтвор на изобретението, зависи примерно от метода на лечение и състоянието, което-ще се лекува, но обикновено е в лечебноефективно количество. Количеството може да варира например в границите от около 0.001 - 1.0 мг/мл, за предпочитане около 0.005 - 0.5 мг/мл, найдобре около 0.01 - 0.1 мг/мл.
За поддържане на pH на водния венозен състав от изобретението в желаните граници може да се използва подходящо фармацевтично приемливо киселинно съединение или буферна система, както е описано по-горе.
Водният венозен състав от изобретението може също да включва подходящо подобряващо разтворимостта средство, което да увеличава количеството левосимендан, което може да се поддържа в разтворено състояние във водния разтвор, включително да го предпази от изкристализиране или растеж на кристалите на левосимендана. За венозно приложение, където подбора на приемливи добавки е ограничен, поливинилпиролидон или етанол или смес от тях са предпочитаните подобряващи разтворимостта средства като • · • · · · • · ··· ···· ·· · • · · · · · ···· · · · · ·· ··· ·· · g··*·!..
поливинилпиролидона е най-предпочитаното. Количеството на подобряващото разтворимостта средство във водния венозен състав е обикновено в границите на около 0.001 - 20 %, за предпочитане 0.005 - 5 % тегловно по отношение на водния венозен състав. Предпочитаното количество от поливинилпиролидон е в границите на около 0.005 - 0.5 тегловни % от водния венозен състав.
Водният венозен състав от изобретението може да съдържа също физиологично или фармацевтично приемливо количество от съединение, което да е ефективно за да изотонизира водния венозен състав, т.е. да има осмотично налягане отговарящо на това на 0.9 % разтвор на натриев хлорид. Типични примери на такива съединения са хлоридите като натриев хлорид и захаридите като сорбитол, манитол и декстроза/глюкоза. Приготвянето на изотонични разтвори е добре известно на специалист от областта.
Водният венозен разтвор от изобретението може да се приготви например чрез разтваряне при бъркане на левосимендан и другите добавки в стерилен изотоничен воден носител, например 0.9 % разтвор на натриев хлорид. Алтернативно подходящо количество от предаващо изотоничност съединение се разтваря заедно с левосимендан и другите добавки във воден носител, например стерилна дестилирана вода. Разтворът може също да се приготви чрез разтваряне на левосимендан и другите добавки първоначално в подходящ разтворител като етанол и разреждане на разтвора със стерилен изотоничен воден носител. Основният разтвор се филтрува и се пълни в инфузионни шишета или ампули. Продуктът се стерилизира с предпочитание като се използва автоклавиране по известен в областта начин.
В още едни аспект, изобретението осигурява фармацевтичен разтвор, по-конкретно венозен инфузионен концентрат, който да се разрежда с воден носител преди употреба, включващ (а) левосимендан или негова фармацевтично приемлива сол като активна съставка, (Ь) е · · · ♦ · • ι · • ···· · ··· · · · • · · · · · ···· · · · · • · · ··· ··· ·· · · · ·· · ·· ···· фармацевтично приемлив органичен разтворител включващ етанол, за предпочитане безводен етанол и (с) повишаващо стабилността фармацевтично приемлива органична киселина, притежаваща рКа в границите от около 2 до около 4. Намерено бе, че фармацевтично приемлива органична киселина, притежаваща рКа в границите от около 2 до около 4 подобрява стабилността на левосимендан в концентираните разтвори на изобретението и те могат успешно да се разреждат с воден инфузионен носител за да се получат водни венозени разтвори, които са химически и физически стабилни за продължителен период от време.
Количеството на фармацевтично приемливия органичен разтворител е обикновено в границите от 90 - 99.9 %, с предпочитание 95 - 99.9 % тегловно по отношение концентрирания разтвор от изобретението. Обикновено най-малко около 50 тегловни % от разтворителя е етанол. По-подходящо е разтворителят да се състои предимно от етанол, при което най-малко 90 %, за предпочитане наймалко 95 %, и най-добре най-малко 99 % тегловно от разтворителя да е етанол. Най-добре е разтворителят да се състои само от етанол, за предпочитане обезводнен етанол.
Количеството на фармацевтично приемливата органична киселина е с предпочитание в границите от 0.005 - 2 %, по-добре 0.01 - 1 % % тегловно от концентрирания разтвор. Тази фармацевтично приемлива органична киселина е с предпочитание 2-хидрокси алканова киселина. Такива киселини са лимонена, млечна, винена и ябълчена киселини като най-предпочитаната е лимонената киселина.
Количеството на левосимендан в концентрирания разтвор на изобретението е обикновено количество, което е лечебно ефективно. То може да варира например в границите от около 0.1 - 10 мг/мл, за предпочитане около 0.5 - 8 мг/мл, най-добре около 1 - 5 мг/мл.
Концентрираният разтвор от изобретението може да включва също подобряващо разтворимостта средство за увеличаване • · · · · · ·· « • · · ······· ····· ······ · • · · · · ······· · · ·· · · · ···· • · · · · ·· · ······ количеството на левосимендан, което може да се поддържа в разтворено състояние във водния разтвор, включително да го предпази от изкристализиране или растеж на кристалите на левосимендана. Количеството на подобряващото разтворимостта средство в концентрирания разтвор от изобретението е обикновено в границите от около 0.01 - 5 % тегловно от състава. Подобряващото разтворимостта средство може да се подбере както е описано по-горе. Найпредпочитаното такова средство е поливинилпиролидон. Предпочитаното количество поливинилпиролидон е обикновено в границите на около 0.5 - 2 % тегловно от концентрирания състав.
Особено предпочитан концентратен разтвор на венозна инфузия включва:
(a) левосимендан или негова фармацевтично приемлива сол в количество 0.01 -1.0 тегловни %;
(b) обезводнен етанол в количество от 95 - 99.5 тегловни %;
(c) лимонена киселина в количество 0.03 - 0.6 тегловни % и (d) поливинилпиролидон в количество 0.5 - 2 тегловни %. Концентрираният разтвор може да се получи чрез разтваряне на повишаващата стабилността органична киселина, левосимендан и евентуално повишаващото разтворимостта средство и възможните други добавки в разтворителя в стерилизиран препаративен съд при бъркане. Полученият общ разтвор се филтрува през стерилен филтър. Методът на стерилизиране на продукта е с предпочитание стерилно филтруване, поради това, че етанолния разтвор не може да се автоклавира поради риск от експлозия. Стерилнофилтруваният разтвор се пълни антисептично в инжекционни флакони и се запушва с гумени запушалки.
Концентрираният разтвор за веноза инфузия се разрежда с воден носител преди употреба. Обикновено концентрирания разтвор се разрежда с воден изотоничен носител за венозна инфузия, като 5 % глюкозен разтвор или 0.9 % разтвор на NaCI. Концентратът се разрежда • · • · · · · · ♦ . ν· · • · · · · • · · · ··· ·.. · · • · · · ···· · · · · • · · · · · ·
така че да се получи воден венозен разтвор, в който количеството на левосимендан да е в границите от около 0.001 - 1.0 мг/мл, за предпочитане около 0.005 - 0.5 мг/мл, най-добре около 0.01 - 0.1 мг/мл, в зависимост примерно от начина на лечение и лекуваното състояние.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира от следващите примери, без те да го ограничават.
Пример 1 Концентриран разтвор за венозна инфузия (а) левосимендан 2.5 мг/мл (b) Kollidon PF12 (c) лимонена киселина (d) обезводнен етанол мг/мл мг/мл до 1 мл (785 мг)
Концентрираният разтвор се получава чрез разтваряне на лимонената киселина, Kollidon PF12 и левосимендана в обезводнения етанол в стерилизиран препаративен съд при бъркане. Полученият разтвор се филтрува през стерилен филтър (0.22 мкм). Стерилизационният метод за продукта е стерилно филтруване, поради опасността за етанола от експлозия при автоклавиране. Стерилно филтруваният разтвор след това се пълни стерилно в 8 мл и 10 мл инжекционни флакони (с 5 мл и 10 мл обем на запълване) и се запушват с гумени запушалки. Продуктът има срок за съхранение от 2 години при 2 Пример 2
Изследва се ефекта на лимонената киселина върху химическата стабилност на левосимендан в етанолен инфузионен концентриран разтвор при различни температури. Разтворите се приготвят както е описано в пример 1. Резултатите са показани на таблица 1 и 2. В таблиците „OR-1746“ се отнася до (4-етокси-6-имино-5-{[4-(4-метил-6оксо-1,4,5,6-тетрахидро-пиридазин-3-ил)-фенил]хидразоно}-5,6-дихидро1(Н)-пиримидин-2-илиден)-[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрахидропиридазин-3-ил)-пиразоло]ацетонитрил.
Таблица 1. Ефект на лимонена киселина върху химическата стабилност на левосимендан. Всички разтвори съдържат левосимендан (1.25 мг/мл), Kollidon PF12 (10 мг/мл) и обезводнен етанол (до 1 мл).
лимонена киселина мг/мл време на съхранение / количество разпаден
продукт OR-1746
2-8°С 40°С
0 5 седмици / 0.34 % 5 седмици/10.9 %
0.25 13 седмици /0.29 % 13 седмици /6.2 %
0.50 13 седмици/0.20% 13 седмици/4.4%
0.75 13 седмици /0.16 % 13 седмици /3.5 %
1.00 13 седмици/0.13% 13 седмици/3.0%
1.50 13 седмици/0.10% 13 седмици/2.2%
2.00 13 седмици/0.10 % 13 седмици /1.7 %
Таблица 2. Ефект на лимонената киселина върху химическата стабилност на левосимендан. Всички разтвори съдържат левосимендан (2.50 мг/мл), Kollidon PF12 (10 мг/мл) и обезводнен етанол (до 1 мл).
лимонена киселина мг/мл време на съхранение / количество разпаден
продукт OR-1746
2 - 8° С 4(Гс
0 12 месеца/3.94 % ни
2.0 4 месеца /0.20 % 12 месеца/0.39 % 18 месеца/0.59 % 4 месеца / 5.6 % ни ни
2.56 4 месеца/0.16 % 12 месеца/0.28 % 18 месеца/0.47 % 4 месеца / 3.2 % ни ни
·· ···· ни = не е изследвано
Резултатите показват, че лимонената киселина значително подобрява химическата стабилност на левосимендан в инфузионен концентриран разтвор.
Пример 3. Воден разтвор за инфузия, pH 3.9
(а) левосимендан 0.025 мг/мл
(b) Kollidon PF12 0.10 мг/мл
(с) лимонена киселина 0.02 мг/мл
(d) етанол 7.85 мг/мл
(е) натриев хлорид 9.0 мг/мл
(f) вода до 1 мл
Горният воден инфузионен разтвор се получава чрез разреждане
на инфузионен концентриран разтвор от пример 1 с изотоничен (0.9 %) разтвор на натриев хлорид така че получения воден разтвор да съдържа 0.025 мг/мл левосимендан. Разреденият разтвор е бистър, без утайка.
Химическата стабилност на левосимендан във водния разтвор от пример 3 се изследва след 24 часа съхранение (при стайна температура) и след един месец съхранение (при 2 - 8° С). Резултатите са показани в таблица 3. ,,OR-1420“ce отнася до (Е)-2-циано-2-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4метил-6-жксж-3-пиридазинил)фенил]хидразино]ацетамид.
Таблица 3. Химическа стабилност на левосимендан в разтвор от пример 3 след 24 часа съхранение (при стайна температура) и след един месец съхранение (при 2 - 8° С).
Оч 24 ч 1 месец
разпаден продукт OR-1420 < < 0.1 %
разпаден продукт OR-1746 0.1 % 0.1 % <
неизвестен разпаден продукт < < <
pH 3.9 ни 3.9
ммм ·· ···· ·· · ·· ·· • · · ··· · · ·· ····· ···· ··· • · · · · ······· · · ·· · ······ ·· ··· ·« · ·· ···· < = под количествената граница 0.1 % ни = не е изследвано
За сравнение химическата стабилност на левосимендан в сравнителни разтвори с pH 7 - 8 се изследва след съхранение от 2 и 5 дни при 8 - 15° С и при стайна температура. Резултатите са дадени на таблица 4.
0.01 - 0.25 мг/мл мг/мл
0.02 - 0.5 мг/мл нагласяне на pH 7-8 до 1 мл
Таблица 4. Химическа стабилност на левосимендан в сравнителни
Сравнителни разтвори:
(a) левосимендан (b) натриев хлорид (c) натриев карбонат монохидрат (d) хлороводордна киселина 0.1 М разтвори (0.01,0.1 и 0.25 мг/мл левосимендан) с pH 7-8 след съхранение 2 и 5 дни при 8 -15° С и при стайна температура (25° С).
левосимендан Оч 2 дни 8-15°/25°С 5 дни 8-15°/25°С
продукт на 0.01 < 1.6 % / 3.3 % 2.2%/6.0%
разпадане 0.1 1.5% 1.1 % / 1.8 % 1.8 % / 5.3 %
OR-1420 0.25 0.4 % 0.8 % / 2.2 % 1.4 % / 4.2 %
неизвестен 0.01 ни ни ни
продукт на 0.1 < 0.2 % / 0.4 % 0.2 % / 0.6 %
разпадане 0.25 < 0.3 % / 0.5 % 0.3 % / 0.9 %
pH 0.01 7.2 7.2 / 7.3 7.3/7.3
0.1 7.8 7.8/7.8 8.0/8.0
0.25 7.8 7.8/7.8 8.0/8.0
< = под количествената граница 0.1 % ни = не е изследвано ·· · • ·
Резултатите показват, че разпадането на левосимендан значително се забавя в разтвора на пример 3, съпоставен със сравнителните разтвори. В сравнителните разтвори значителни количества от разпадните продукти се получават дори след съхранение в продължение на 5 дни, докато разтвора от пример 3 е стабилен дори при съхранение един месец. Трябва също да се отбележи, че в сравнителните разтвори pH има тенденция да се повишава.

Claims (13)

1. фармацевтичен воден разтвор, характеризиращ се с това, че включва левосимендан или негова сол като активна съставка, pH на разтвора е по-ниско от 5, за предпочитане около 4.5 или по-ниско, и евентуално повишаващо разтворимостта средство.
2. Разтвор съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че стойността на pH на разтвора е в границите от около
3 до около 4.2.
© 3. Воден венозен инфузионен разтвор, характеризиращ се с това, че включва левосимендан или негова сол като активна съставка, pH на разтвора е по-ниско от 5, за предпочитане около 4.5 или по-ниско, и евентуално повишаващо разтворимостта средство.
4. Разтвор съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че стойността на pH на разтвора е в границите от около 3 до около 4.2.
5. Разтвор съгласно претенция 3 или 4, характеризиращ се с това, че подоряващото разтворимостта средство е поливинилпиролидон или етанол.
6. фармацевтичен разтвор, по-конкретно венозен инфузионен © концентрат, характеризиращ се с това, че включва:
(a) левосимендан или негова фармацевтично приемлива сол като активна съставка, (b) фармацевтично приемлив органичен разтворител включващ етанол, (c) повишаващо стабилността количество от фармацевтично приемлива органична киселина с рКа в границите от 2 до 4 и евентуално (d) повишаващо разтворимостта във вода средство.
7. Разтвор съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че количеството на разтворителя е 90 - 99.9 %, за предпочитане 95 - 99.9 % тегловно от разтвора.
·· ·»·· ·· · ·· ·· • · · · « ····· • · · ·· ···· · ·· • · · · · ♦ ···· 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 999 99 9 999999
8. Разтвор съгласно претенция 6 или 7, характеризиращ се с това, че количеството на органичната киселина е 0.005 - 2 %, за предпочитане 0.01 -1 % тегловно от разтвора.
9. Разтвор съгласно всяка от претенциите 6 - 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата органична киселина е 2хидрокси алканова киселина.
10. Разтвор съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата органична киселина е лимонена, млечна, винена или ябълчена киселина.
©
11. Разтвор съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че количеството на подобряващото разтворимостта във вода средство е 0.1 - 5 % тегловно.
12. Разтвор съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че подобряващото разтворимостта във вода средство е поливинилпиролидон.
13. Разтвор съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва:
(а) левосимендан или негова фармацевтично приемлива сол в количество 0.01 -1.0 тегловни %;
© (Ь) обезводнен етанол в количество от 95 - 99.5 тегловни %;
(c) лимонена киселина в количество 0.03 - 0.6 тегловни % и (d) поливинилпиролидон в количество 0.5 - 2 тегловни %.
BG106589A 1999-09-10 2002-04-05 Фармацевтични разтвори от левосимендан BG65827B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991925A FI109659B (fi) 1999-09-10 1999-09-10 Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Pharmaceutical solutions of levosimendan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106589A true BG106589A (bg) 2002-11-29
BG65827B1 BG65827B1 (bg) 2010-02-26

Family

ID=8555263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106589A BG65827B1 (bg) 1999-09-10 2002-04-05 Фармацевтични разтвори от левосимендан

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6730673B1 (bg)
EP (1) EP1210085B1 (bg)
JP (1) JP4708648B2 (bg)
KR (1) KR100869752B1 (bg)
CN (1) CN1203855C (bg)
AR (1) AR025449A1 (bg)
AT (1) ATE315937T1 (bg)
AU (1) AU771027B2 (bg)
BG (1) BG65827B1 (bg)
BR (1) BRPI0013924B8 (bg)
CA (1) CA2382013C (bg)
CO (1) CO5180582A1 (bg)
CZ (1) CZ303095B6 (bg)
DE (1) DE60025627T2 (bg)
DK (1) DK1210085T3 (bg)
EA (1) EA005067B1 (bg)
EE (1) EE05375B1 (bg)
ES (1) ES2256034T3 (bg)
FI (1) FI109659B (bg)
HK (1) HK1049282B (bg)
HR (1) HRP20020298B1 (bg)
HU (1) HU228340B1 (bg)
IL (2) IL148379A0 (bg)
IS (1) IS2244B (bg)
ME (1) ME00523B (bg)
MX (1) MXPA02002423A (bg)
MY (1) MY125984A (bg)
NO (1) NO331989B1 (bg)
NZ (1) NZ517605A (bg)
PL (1) PL202356B1 (bg)
PT (1) PT1210085E (bg)
RS (1) RS50445B (bg)
SI (1) SI1210085T1 (bg)
SK (1) SK287154B6 (bg)
TR (1) TR200200620T2 (bg)
TW (1) TWI242434B (bg)
UA (1) UA73954C2 (bg)
WO (1) WO2001019334A2 (bg)
ZA (1) ZA200201828B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
CN100367964C (zh) * 2004-04-29 2008-02-13 王思清 左西孟旦-β环糊精包含物制剂
JP2008530186A (ja) * 2005-02-18 2008-08-07 オリオン コーポレーション 心不全治療法
JP2010514778A (ja) * 2006-12-28 2010-05-06 オリオン コーポレーション 非経口投与のためのレボシメンダン製剤
WO2012093404A2 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Gufic Biosciences Limited Parenteral formulations of levosimendan
US9597425B2 (en) * 2011-10-18 2017-03-21 St. Teresa Medical, Inc. Method of forming a hemostatic product
US9808529B2 (en) * 2012-05-18 2017-11-07 Luoda Pharma Pty Ltd Liquid formulation
CN105106113B (zh) * 2015-09-30 2019-07-26 济南康和医药科技有限公司 一种左西孟旦注射液及其制备方法
EA034565B1 (ru) * 2015-11-06 2020-02-20 Каринофарм Гмбх Композиции левосимендана для внутривенного введения в виде инфузии или инъекции и концентрата для инфузии
WO2017083050A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 St. Teresa Medical, Inc. A method of sealing a durotomy
CN108261398A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 齐鲁制药有限公司 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法
US10953128B2 (en) 2017-11-02 2021-03-23 St. Teresa Medical, Inc. Fibrin sealant products
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
WO2021126884A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Tenax Therapeutics, Inc. LEVOSIMENDAN FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-pEF)
CN111514147B (zh) * 2020-05-12 2021-09-17 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan
WO2023027670A2 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi Lyophilized levosimendan compositions
CN115518037A (zh) * 2022-10-14 2022-12-27 上药东英（江苏）药业有限公司 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI980902A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia

Also Published As

Publication number Publication date
PL202356B1 (pl) 2009-06-30
FI19991925A (fi) 2001-03-10
WO2001019334A2 (en) 2001-03-22
SI1210085T1 (sl) 2006-04-30
DK1210085T3 (da) 2006-05-08
HRP20020298A2 (en) 2003-06-30
CZ303095B6 (cs) 2012-03-28
SK287154B6 (sk) 2010-01-07
PL354028A1 (en) 2003-12-15
FI109659B (fi) 2002-09-30
BR0013924B1 (pt) 2013-09-24
NZ517605A (en) 2003-08-29
IS2244B (is) 2007-05-15
EP1210085A2 (en) 2002-06-05
ZA200201828B (en) 2003-08-27
TWI242434B (en) 2005-11-01
ME00523B (me) 2011-10-10
HK1049282B (zh) 2005-12-30
NO20021090D0 (no) 2002-03-05
CO5180582A1 (es) 2002-07-30
BG65827B1 (bg) 2010-02-26
CA2382013A1 (en) 2001-03-22
HK1049282A1 (en) 2003-05-09
MY125984A (en) 2006-09-29
BR0013924A (pt) 2002-05-21
JP2003509351A (ja) 2003-03-11
DE60025627T2 (de) 2006-11-16
HUP0202749A2 (hu) 2003-02-28
IS6296A (is) 2002-03-06
ATE315937T1 (de) 2006-02-15
IL148379A (en) 2006-12-10
HRP20020298B1 (en) 2007-02-28
JP4708648B2 (ja) 2011-06-22
UA73954C2 (uk) 2005-10-17
TR200200620T2 (tr) 2002-09-23
NO331989B1 (no) 2012-05-21
AU7004400A (en) 2001-04-17
EA200200348A1 (ru) 2002-08-29
RS50445B (sr) 2010-03-02
EP1210085B1 (en) 2006-01-18
NO20021090L (no) 2002-03-05
CA2382013C (en) 2009-08-11
WO2001019334A3 (en) 2001-11-15
KR100869752B1 (ko) 2008-11-21
CN1203855C (zh) 2005-06-01
DE60025627D1 (de) 2006-04-06
BRPI0013924B8 (pt) 2021-05-25
YU16902A (sh) 2004-09-03
ES2256034T3 (es) 2006-07-16
AU771027B2 (en) 2004-03-11
HUP0202749A3 (en) 2003-03-28
SK3272002A3 (en) 2002-12-03
CZ2002788A3 (cs) 2002-11-13
EE200200129A (et) 2003-04-15
EE05375B1 (et) 2011-02-15
IL148379A0 (en) 2002-09-12
US6730673B1 (en) 2004-05-04
MXPA02002423A (es) 2002-08-12
EA005067B1 (ru) 2004-10-28
PT1210085E (pt) 2006-05-31
HU228340B1 (en) 2013-03-28
US6943164B2 (en) 2005-09-13
US20040106617A1 (en) 2004-06-03
AR025449A1 (es) 2002-11-27
KR20020048400A (ko) 2002-06-22
CN1373665A (zh) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106589A (bg) Фармацевтични разтвори от левосимендан
KR101834024B1 (ko) 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제
US6548079B1 (en) Moxifloxacin formulation containing common salt
NO336427B1 (no) Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav
KR920004098B1 (ko) 레베카마이신 동족체의 안정 용액 및 그의 제조방법
US20080095786A9 (en) Compositions And Methods For Preventing And Treating Endotoxin-Related Diseases And Conditions
EP2303228B1 (en) Fosphenytoin composition
KR20030068541A (ko) 산의 함량이 작고 저장 중에 안정한 시프로플록사신 주입물
US20140038997A1 (en) Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same