RS50445B - Farmaceutski rastvori levosimendana - Google Patents
Farmaceutski rastvori levosimendanaInfo
- Publication number
- RS50445B RS50445B YUP-169/02A YUP16902A RS50445B RS 50445 B RS50445 B RS 50445B YU P16902 A YUP16902 A YU P16902A RS 50445 B RS50445 B RS 50445B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- solution
- levosimendan
- amount
- solution according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Vodeni intravenski infuzioni rastvor, naznačen time, što sadrži levosimendan ili njegovu so kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH vrednost rastvora niža od 5, prvenstveno 4,5 ili niže, i opciono sredstvo za povećanje rastvorljivosti.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.
Description
Tehnička oblast
Ovaj pronalazak se odnosi na rastvore levosimendana
za farmaceutsku upotrebu, a naročito za intravensku primenu. Rastvori prema pronalasku imaju povećanu stabilnost i oni
su naročito korišthi kao infuzioni ili injekcioni rastvori ili infuzioni koncentrati. Levosimendan, ili (-)<-//4-(1,4,5 ,6-tetrahidro-4-metil~6i- (okso"~3-piriđazinil) f enil/- hidrazono/propandinitril, je koristan u tretiranju kongestivnog srčanog udara.
Osnova pronalaska
Levosimendan, koji je (-) enantiomer //4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piriđazinil)fenil/hiđrazono/- propandinitril, i postupci za njegovo dobijanje opisani su uEP565546BI i W0 97/35841. Levosimendan je snažan u
tretiranju srčanog udara i ima od kalcijuma zavisno vezivanje za tropinin. Levosimendan je predstavljen formulom
Hemođinamički efekti levosimendana kod ljudi opisani su u Sundberg, S. i sarad., Am. J. Carđiol., 1995; 75: 1061-1066. Farmakokinetika levosimendana kod ljudi posle i.v. i oralnog doziranja opisana je u Sandell, E.-P. i sarad.,
J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl 1), S57-S62, 1995. Upotreba levosimendana u tretiranju miokardijalne ishemije opisana je u WO 93/21921, Transdermalne kompozicije levosimendana opisane su u WO 98/01111. Kliničke studije su potvrdile blagotvorne efekte levosimendana kod pacijenata sa srčanim udarom.
Primena leka parenteralnom, na prt, intravenskom, primenom obezbedjuje niz pogodnosti uključujući sledeđe:
- skoro trenutna reakcija može da se dobije
primenom intravenske injekcije ili infuzijom rastvora, obično vodenog, leka; - terapeutska reakcija može lakše da se kontroliše primenom leka parenteralno;i- lek može da se primenjuje parenteralno kod pacijenta kada ne može da se primeni oralno zbog besvesnog stanja pacijenta ili zbog inaktivacije ili nedostatka absorpcije u intestinalnom traktu.
Proizvodnja rastvora levosimendana, a naročito rastvora pogodnih za intravensku upotrebu, obuhvata jedan broj problema koji su izazvani osetljivošđu levosimendana na hemijske i fizičke uticaje. U rastvorima,levosimendan je osetljiv na hemijsku degradaciju koja ocrranioava vek trajanja rastvora i može da proizvede neželjene đecjrađacione proizvode. Levosimendan je takodje loše rastvorijiv u vodi i lako se taloži iz vodenih rastvora. Taloženje intravenskih rastvora je ekstremno opasno pošto čestićni materijal može da okluduje krvne sudova. Rastvarljivost levosimendana opada dalje jako kada se pH snižava sa neutralnog, tako da je nisko pH u principu nepogodno. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim vodenim formulacijama levosimendana koje su hemijski i fizički stabilne pod produženim uslovima lagerovanja i pogodne za intravensku primenu.
Pregled pronalaska
Sada je nadjeno da se hemijska stabilnost rastvora levosimendana može značajno poboljšati ako se pH rastvora snizi sa neutralnog do niže od 5, prvenstveno do 4.5 ili niže, najpogodnije do 3 - 4.2. Osim toga, nadjeno je da se taloženje aktivne komponente moze sprečiti u takvim hemijski stabilnim rastvorima.
Prema tome, u jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje vodeni intravenski infuzioni rastvor sa poboljšanom stabilnošću koji sadrži
(a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH-vrednost Rastvora niže nego 5, prvenstveno 4.5, ili niže, najpogodnije od 3 do 4.2, i opciono (b) sredstvo za povećanje rastvorijivosti. U jednom drugom aspektu pronalazak obezbedjuje intravenski infuzioni koncentrat, naročito onaj koji se razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe koji sadrži (a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu; (b) organski raštvarač koji sadrži etanol; (c) količinu farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od 2 do 4 koja povećava stabilnost; i opciono (d) sredstvo za povećanje rastvorijivosti.
Detaljan opis pronalaska
Levosimendan je kristalan prašak na sobnoj temperaturi i ima pKa od 6.26. Na sobnoj temperaturi rastvorijivost levosimendana u fosfatnom puferu je 0,4 mg/ml (pH 7.4), 0.03 mg/ml (pH6) i 0.0<;>2.. mg/ml (pH 2). ^rema tome, rastvorIjivost u vodi levosimendana opada dosta oštro kada se pHsmanjuje ispod neutralnog. Medjutim, nadjeno je da je moguće da se pripreme farmaceutski prihvatljivi vodeni rastvori levosimendana sa pH nižim nego 5. Takvi rastvori su hemijski i fizički stabilni tokom produženog perioda vremena, i stoga su naročito pogodni za farmaceutsku upotrebu.
Terapeutski efikasna količina levosimendana uključena
u kompoziciju nrema pronalasku zavisi na pr., od puta primene kompozicije, postupka tretiranja i us lova koji treba da se tretiraju. Uglavnom, količina levosimendana u kompoziciji je unutar okvira od oko 0.001 - 5 mg/ml. Dnevna doza kod ljudi je unutar okvira od oko 0,1 - 50 mg, prvenstveno oko 0,2 - 20 mg, u zavisnosti od puta primene, starosti,telesne težine i stanja pacijenta. Prvenstveni nivoi pika levosimendana u plazmi u stacionarnom stanju za tretiranje kongestivnog srčanog udara su unutar oblasti od oko 1 do oko 300 ng/ml,
još pogodnije od oko 10 do oko 150 ng/ml, i naročito od oko 20 do oko 60 ng/ml. Levosimendan može da se primenjuje intravenski sa brzinom infuzije u oblasti od oko 0.005-100 ;ig/ kg/min, tipično 0.01 do 10 pg/kg/min, još tipičnije oko 0.02
do 1 ug/kg/min. Za tretiranje srčanog udara sa kontinualnom infuzijom pogodna brzina je 0.05 - 0.4 ug/kg/min levosimendana.
Soli levosimendana mogu da se dobiju poznatim postup-cima. Farmaceutski prihvatljive soli su pogodne kao aktivni medikamenti, medjutim, prvenstvene soli su soli sa alkalnim ili alkalno-zemnim metalima.
Kontrola pH kompozicije je bitna za održavanje zahtevane stabilnosti aktivne komponente. Stoga, može da se upotrebi pogodno farmacautski prihvatljivo jedinjenje ili puferovani sistem u količini efikasnoj za održavanje pH kompozicije u željenoj oblasti. Prvenstvena kisela jedinjenja obuhvataju farmaceutski prihvatljive organske kiseline koje imaju pKa u oblasti od 2 do oko 4. Takve kiseline obuhvataju 2-hidroksi alkanolne kiseline kao što su limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina.
Ako se upotrebljava farmaceutski prihvatljiv puferski sistem, on se odabira iz grupe pufera koji su efikasni za održavanje pH ispod 5, prvenstveno na 4.5 ili niže, najpogodnije u oblasti od oko 3-4.2, a koji su puferi dobro poznati u tehnici.Najpogodniji puferi mogu da se odaberu od citratnih, acetatnih, fosfatnih i laktatnih pufera.Dobijanje puferskih sistema je dobro<p>oznato stručnjaku iz ove oblasti. Uglavnom, kiselo jeđinjenje ili pufer se koriste u količini neophodnoj da se podesi pH u željenu oblast, Međjutim, upotrebljena količina mora da bude farmaceutski prihvatljiva.
Kompozicija može da sadrži sredstvo za povećanje rastvorijivosti. Izraz "sredstvo za povećanje rastvorijivosti" označava ovde supstancu sposobnu da poveća količinu levođimenđana koja se može održati u rastvorenom stanju u vodenom rastvoru, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta kristala levosimendana. Pogodna sredstva za povećanje rastvorijivosti uključuju ko-rastvarače kao što su etanol ili propilen glikol, površinski aktivne supstana ce i polimerne supstance supstance kao što su polisorbati, polialkilen glikoli (na pr. polietilen glikol) poloksameri ili polivinilpirolidon i masne kiseline ulja i njihovi mono-ili diglicerin estri kao što su linolna kiselina ili glicerin nonolaurat. Ucrlavnom, količina sredstva za povećanje rastvorijivosti je unutar okvira od oko 0,001 - 80%, prvenstveno 0.005 - 10 %, najpogodnije 0.01 - 5 %, maseno od kompozicije. Za intravensku primenu, qde je izbor prihvatljivih adjuvanata ograničen, polivinilpirolidon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sredstvo za povećanje rastvorliivosti:!, pri čemu je polivinilpirolidon najpogodniji. Pogodni polivinil pirolidoni su oni sa brojem prosečne mase ispod 40,000, pogodnije ispod 5000,a naročito oko 2,500, Jedan takav polivinil pirolidon dat je primerom kao KGllidon PF12 (fegistrovan. zaštitni znak).
Razumljivo je da se različiti aditivi koji se
obično upotrebljavaju u ovoj oblasti tehnike, mogu takodje uključiti u kompoziciju.
Ovaj pronalazak obezbedjuje vodeni intravenski rafetvor koji sadrži levosimendan ili njegorvu so kao aktivnu komponentu pri čemu je pH vrednost rastvora niža nego 5, prvenstveno oko 4.5 ili niže, a najpogodnije od 3 do 4.2. Vodeni intravenski rastvor koji može da bude u obliku ha pr. injekcionog ili infuzionog rastvora, prema pronalasku je hemijski i fizički stabilan pod uslovima lagerovanja u toku produženog perioda vremena. Prvenstveno vodeni intravenski rastvor je gotov za upotrebu intravenski rastvor za infuziju ili bolus injekciju.
Količina levosimendana uključena u vodeni intr&vensl^-i rastvor prema pronalasku zavisi na pr?. od postupka tretiranja i uslova koji se tretiraju, ali je uglavnom terapeutski efikasna količina.Količina može da varira unutar obima od oko 0.001 - 1.0 mg/ml, prvenstveno oko 0.005 - 0.5 mg/ml, najpogodnije oko 0.01 - 0.1 mg/ml.
Za održavanje pH vodene intravenske kompozicije prema pronalasku, u željenom okviru, može da se upotrebi pogodno farmaceutski prihvatljivo kiselo jeđinjenje ili puferski sistem kao što je opisano gore.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može takodje da sadrži sredstvo za povećanje rastvorijivosri koli-čine levosimendana koja se može održati u rastvorenom stanju u vodenom rastvora, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta.'kristala levosimendana. Za intravensku primenu, gde je izbor prihvatljivih adjuvanasa ograničen, polivinilpirolidon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sređsv.o za povećanje rastvorljivosri, pri čemu je polivinilpirolidon piroliđon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sredstvo za povećanje rastvorijivosti, pri čemu je polivinilpirolidon najpogodniji. Količina sredstva za povećanje rastvorijivosti u vodenoj intravenskoj kompoziciji je uglavnom unutar okvira od 0.001 - 20%, prvenstveno 0.005 - 5% maseno od vodene intravenske kompozicije. Prvenstvena količina polivinilpirolidona je unutar okvira od oko 0,005 - 0.5% maseno od vodene intravenske kompozicije.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može takodje da sadrži fiziološki i farmakološki prihvatljivo ' jeđinjenje efikasno đa učini vodenu intravensku kompoziciju izotoničnom, tj., da ima osmotski pritisak koji odgovara onom 0.9% rastvoru natrij um hlorida. Tipični primeri takvih jedinjenja su hloridne soli kao što jeNaCl i saharidi kao što su sorbit, manit i dekstroza/glukoza. Dobijanje izotonič-nih rastvora je dobro poznato stručnjaku iz ove oblasti.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može da se dobije na pr. rastvaranjem levosimendana i drugih adjuvanata u sterilnim izotoničnim vodenim nosačima, na pr. 0.9% rastvoru natrijum hlorida uz mešanje. Alternativno pogodna količina izotoničnog đatog jedinjenja se rastvori zajedno sa levosimendanom i đruqim ađjuvantima u vodenim nosačima, na pr. sterilnoj destilisanoj vodi. Rastvor može takodje đa se dobije rastvaranjem levosimendana i drugih adjuvanataDrvo u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, i razblaživanjem rastvora s-a sterilnim izotoničnim vodenim nosačem. Sirovi rastvor se filtrira i puni u infuzione boce ili aropule. Proizvod se steriliše prvenstveno koristeći autoklaviranja na način poznat u tehnici.
U još jednom aspektu pronalazak obezbedjuje farmaceutski rastvor, naročito intravenski infuzioni koncentrat koji se razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe, koji sadrži (a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, (b) farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač koji sadrži etanol, prvenstveno đehiđratizovani etanol, i (c) količinu koja povećava stabilnost farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od 2 do 4.Nadjeno je da farmaceutski prihvatljiva organska kiselina, koja ima pKa u oblasti od 2 do 4 povećava stabilnost levosiman-dana u rastvorima konentrata prema pronalasku, Nadjeno je takodje da se rastvori koncentrata prema pronalasku mogu uspešno razblažiti sa vodenim infuzionim nosačima da hi se dobili vodeni intravenski rastvori koji su hemijski i fizički stabilni tokom produženog perioda vremena.
Količina farmaceutski prihvatljivog organskog ratvarača je uglavnom unutar oblasti od 90 - 99.9%, prvenstveno 95 - 99.9 % maseno od rastvora koncentrata prema pronalasku. Tipično najmanje oko 50% maseno rastvarača je etanol. Poaodnije rastvarao se sastoji uglavnom od etanol a, pri čemu je. najmanje 90 %, prvenstveno najmanje 95 %, pogodnije najmanje 99 % maseno od rastvarača etanol.Najpogodnije rastvarač se sastoji jedino od etanola, prvenstveno dehidratizovanog etanola.
Količina navedene farmaceutski prihvatljive organske kiseline je prvenstveno u okviruod 0.005 - 2%, prvenstveno 0.01 - 1% maseno od rastvora koncentrata. Navedena farmaceutski prihvatljiva organska kiselina je prvenstveno 2-hidroksi alkanolna kiselina, Takve kiseline obuhvataju limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, vinsku kiselinu i jabučnu kiselinu, pri čemu je najpogodnija limunska kiselina. ?>
Količina levosimendana ukliučenog u rastvor koncentrata prema pronalasku je uglavnom količina koja 3<e>terapeutski efikasna. Količina može da varira unutar okvira od oko 0.1 - 10 mg/ml, prvenstveno oko 0.5 - 8 mg/ml, najpogodnije oko 1-5 mg/ml.
Rastvor koncentrata prema pronalasku može takodje
da sadrži sredstvo koje poveđava rastvorijivost za povećanje količine levosimendana koja može da se održi u rastvorenom stanju u vodenom rastvoru, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta kristala levosimendana. Količina sredstva za povećanje rastvorIjivosti u rastvoru koncentrata prema pronalasku je uglavnom unutar okvira od oko 0.01 - 5% maseno od kompozicije. Sredstvo za povećanje rastvorIjivosti može
da bude odabrano kao što je gore opisano. Najpogodnije sredstvo za povećanje rastvorijivosti je polivinilpirolidon. Prvenstvena količina polivinilpirolidona 1e u<g>lavnom unutar okvira od oko 0.5 - 2% maseno od kompozicije koncentrata.
Naročito prvenstven rastvor koncentrata za intravensku infuziju sadrži (a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0.01 - 1.0% maseno, (b) dehidratizovani etanol u količini od 95 - 99,5 % maseno, (c) limunsku kiselinu u količini od 0.03 - o,6 % maseno, i
(d) polivinilpirolidon u količini od 0.5 - 2% maseno,
Rastvor koncentrata može da se dobije rastvaranjem organske kiseline koja povećava rastvorijivost, levosimendana--i opciono sredstva za povećanje rastvorljivosti i moguće druaih aditiva u sterilizovanom reaktoru za proizvodnju uz mešanje. Dobijeni sirovi rastvor se filtrira kroz sterilni filter. Postupak sterilizacije je prvenstveno sterilna filtracija, pošto se etanolni rastvor ne može obradjivatii u autoklavu zbog rizika od eksplozije,Sterilni filtrirani sirovi rastvor se aseptično puni u ampule i zatvara sa gumenim zatvaračima.
Rastvor koncentrata za intravensku infuziju sa razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe. Tipično se rastvor koncentrata razblažuje sa vodenim izotoničnim nosačem za intravensku infuziju, kao što je 5 % rastvor glukoze ili 0.9 % rastvor NaCl. Infuzioni koncentrat se razblažuje tako da se dobije vodeni intravenski rastvor,
u kome je količina levosimendana uglavnom unutar okvira od oko 0.001 - 1.0 mg/ml, prvenstveno oko 0.005 - o.5 mg/ml, najpogodnije oko 0.01 - 0.1 mg/ml, u zavisnosti na pr. od postupka tretiranja i uslova koji treba da se tretiraju.
Pronalazak je ilustrovan ali ni na koji način nije ograničen sleđečim primerima.
Primer 1. Rastvor koncentrata za intravensku
infuziju
Rastvor koncentrata se dobija rastvaranjem
limunske kiseline, Kolliđon-a PF12 u dehidrogenizovanom etanolu u sterilisanom reaktoru za proizvodnju uz mešenje. Dobijeni sirovi rastvor se filtrira kroz sterilni filter
(0.22 um). Postupak sterilizacija proizvoda je sterilna filtracija, pošto etanolni rastvor ne može da se obradjuje u autoklavu zbog rizika od eksplozije. Sterilni filtrirani sirovi rastvor se zatim aseptično puni u injekcione ampule od 8 ml i 10 ml (sa 5 ml i 10 ml zapremine punjenja) i zatvara sa gumenim zatvaračima. Proizvod ima vreme lagerovanja od 2 godine na 2 - 8°C,
Primer 2
Proučavan je efekat limunske kiseline na hemijsku stabilnost levosimendana u etanolnim infuzionim rastvorima koncentrata lagerovanim na različitim temperaturama. Rastvori su pripremljeni kao što je opisano u Primeru 1, Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2. U Tabelama "OR-1746" se odnosi
na(4-etoksi-6-iminc-5-^ /4-(4-metii-6-okso-l, 4 t5t6-tetrahiđro-
piridazin-3-il)-feni1/hidrazono^- -5 ,6-dihidro-l(H)-pirimidin-2-iiiđen)-/4-(44metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piriđazin-3-il)-feniiazo/acetonitril.
Rezultati pokazuju da limunska kiselina značajno povećava hemijsku stabilnost levosimendana u infuzionim rastvorima koncentrata.
Gornji vodeni infuzioni rastvor se dobij a razblaži-F-vanjem infuzionog rastvora koncentrata iz Primera 1 sa izotonič-nim (0.9 %) rastvorom natrijum hlorida tako da dobijeni vodeni rastvor sadrži 0,025 mg/ml levosimendana. Razblaženi rastvor je bio bistar bez taloga.
Hemijska stabilnost vodenoa rastvora levosimendana iz Primera 3 proučavana je posle 24 sati lagerovanja (na sobnoj temperaturi) i posle jednog meseca lagerovanja (na 2 - 8°C). Rezultati su prikazani u Tabeli 3. "OR-1420" se odnosi na (E)-2-cijano-2-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6~okso-3-piridaz ini1)feni1/hidrazono/acetamid.
Radi uporedjivanja, proučavana je hemijska stabilnost levosimendana u Referentnim rastvorima koji imaju pH7 - 8 posle lagerovanja 2x5 dana na 8 - 15°ci- na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani u Tabeli 4,
Rezultati pokazuju da je degradacija levosimendana značajno usporena u rastvoru iz Primera 3 u poredjenju sa Referentnim rastvorima. U Referentnim rastvorima značajne količine degradacionih proizvoda se obrazuju veđ posle lagerovanja od 5 dana, dok je rastvor iz Primera 3 stabilan i posle lagerovanja u toku jednog meseca. Takodje može da se zapazi da pH ima tendenciju da se poveđa u Referentnim rastvorima.
Claims (14)
1. Vodeni intravenski infuzioni rastvor,naznačen time,što sadrži levosimendan ili njegovu so kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH vrednost rastvora niža od 5, prvenstveno 4,5 ili niže, i opciono sredstvo za povećanje rastvorijivosti.
2. Rastvor prema zahtevu 1,naznačen time,što je pH vrednost rastvora 4,5 ili niže.
3. Rastvor prema zahtevu 2,naznačen time,što je pH vrednost rastvora u rasponu od 3 do 4,2.
4. Rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačen time,što sadrži sredstvo za povećanje rastvorijivosti.
5. Rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačen time,što je sredstvo za povećanje rastvorijivosti polivinilpirolidon ili etanol.
6. Farmaceutski rastvor,naznačen time,što sadrži (a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, (b) farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač koji sadrži etanol, (c) količinu sredstva za povećanje stabilnosti od farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od 2 do 4, i opciono (d) sredstvo za povećanje rastvorijivosti u vodi.
7. Rastvor prema zahtevu 6,naznačen time,što je intravenski infuzioni koncentrat.
8. Rastvor prema zahtevu 6 ili 7,naznačen time,Štoje količina navedenog rastvarača 90-99,9%, prvenstveno 95-99,9% maseno od rastvora.
9. Rastvor prema zahtevu 6, 7 ili 8,naznačen time,što je količina navedene organske kiseline 0,005-2%, prvenstveno 0,01-1% maseno od rastvora.
10. Rastvor prema bilo kom od zahteva 6 do 9,naznačen time,što je farmaceutski prihvatljiva organska kiselina 2-hidroksi alkanolna kiselina.
11. Rastvor prema zahtevu 10,naznačen time,što je farmaceutski prihvatljiva organska kiselina limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina.
12. Rastvor prema zahtevu 6,naznačen time,što je količina sredstva za povećanje rastvorijivosti u vodi 0,1-5% maseno.
13. Rastvor prema zahtevu 6,naznačen time,što je sredstvo za povećanje rastvorijivosti u vodi polivinilpirolidon.
14. Rastvor prema zahtevu 6,naznačen time,što sadrži (a) levosimendan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u količini od 0,01-1,0% maseno (b) dehidratisani etanol u količini od 95-99,9% maseno (c) limunska kiselina u količini od 0,03-0,6% maseno, i (d) polivinilpirolidon u količini od 0,5-2% maseno.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU16902A YU16902A (sh) | 2004-09-03 |
| RS50445B true RS50445B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-169/02A RS50445B (sr) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Farmaceutski rastvori levosimendana |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6730673B1 (sr) |
| EP (1) | EP1210085B1 (sr) |
| JP (1) | JP4708648B2 (sr) |
| KR (1) | KR100869752B1 (sr) |
| CN (1) | CN1203855C (sr) |
| AR (1) | AR025449A1 (sr) |
| AT (1) | ATE315937T1 (sr) |
| AU (1) | AU771027B2 (sr) |
| BG (1) | BG65827B1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0013924B8 (sr) |
| CA (1) | CA2382013C (sr) |
| CO (1) | CO5180582A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ303095B6 (sr) |
| DE (1) | DE60025627T2 (sr) |
| DK (1) | DK1210085T3 (sr) |
| EA (1) | EA005067B1 (sr) |
| EE (1) | EE05375B1 (sr) |
| ES (1) | ES2256034T3 (sr) |
| FI (1) | FI109659B (sr) |
| HK (1) | HK1049282B (sr) |
| HR (1) | HRP20020298B1 (sr) |
| HU (1) | HU228340B1 (sr) |
| IL (2) | IL148379A0 (sr) |
| IS (1) | IS2244B (sr) |
| ME (1) | ME00523B (sr) |
| MX (1) | MXPA02002423A (sr) |
| MY (1) | MY125984A (sr) |
| NO (1) | NO331989B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ517605A (sr) |
| PL (1) | PL202356B1 (sr) |
| PT (1) | PT1210085E (sr) |
| RS (1) | RS50445B (sr) |
| SI (1) | SI1210085T1 (sr) |
| SK (1) | SK287154B6 (sr) |
| TR (1) | TR200200620T2 (sr) |
| TW (1) | TWI242434B (sr) |
| UA (1) | UA73954C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001019334A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200201828B (sr) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
| CA2596768A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for treating heart failure |
| WO2008082871A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Orion Corporation | Formulations of levosimendan for parenteral administration |
| US10046081B2 (en) | 2008-04-11 | 2018-08-14 | The Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom |
| WO2012093404A2 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
| US9597425B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-21 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming a hemostatic product |
| EP2849792B1 (en) * | 2012-05-18 | 2020-03-04 | Luoda Pharma Limited | Liquid formulation |
| CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
| JP6770754B2 (ja) * | 2015-11-06 | 2020-10-21 | カリノファルム・ゲーエムベーハーＣａｒｉｎｏｐｈａｒｍ Ｇｍｂｈ | 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物 |
| CA3004734A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-06-18 | St. Teresa Medical, Inc. | A method of sealing a durotomy |
| CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
| WO2019089717A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
| CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
| TR2021013305A2 (tr) * | 2021-08-23 | 2023-03-21 | Tuem Ekip Ilac Anonim Sirketi | Li̇yofi̇li̇ze levosi̇mendan formülasyonlari |
| CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
| CN116473930B (zh) * | 2023-05-17 | 2023-12-15 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种注射用左西孟旦及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en not_active Ceased
- 2000-09-08 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50445B (sr) | Farmaceutski rastvori levosimendana | |
| JP5522877B2 (ja) | モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤 | |
| TW200540179A (en) | Macrolides | |
| WO2016163082A1 (ja) | Ａｌａ類を含むウイルス感染症予防／治療剤 | |
| JPH0643437B2 (ja) | レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造 | |
| US5510390A (en) | Anti-hypertensive composition and methods of treatment | |
| MX2008010394A (es) | Tratamientos antivirales intravenosos. | |
| EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
| EP3435976B1 (en) | Antibacterial compositions |