CN108261398A - 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及制备方法。属于药物制剂领域。本发明的制剂可以为注射液或冻干粉，主要用于注射途径给药。一种针剂，包含活性成分左西孟旦或其可药用衍生物和增溶稳定剂磺丁基倍他环糊精或其可药用盐，所述活性成分与所述增溶稳定剂的重量比为1:10～300，优选重量比为1:40～100，最优选重量比为1:64～100。本发明首次使用与羟丙基倍他环糊精相比具有水溶性更好、溶血作用小、肾毒性低的辅料磺丁基倍他环糊精作为左西孟旦或其可药用衍生物药物的包合材料，同已上市的同类注射液相比，本发明的注射液以水为溶剂，不含乙醇，安全性更好，冻干制剂更为稳定，易于室温贮藏。

Description

一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有左西孟旦或其可药用衍生物和磺丁基倍他环糊精或其可药用盐的药物制剂，本发明的制剂可以为注射液或冻干粉，主要用于注射途径给药。本发明还涉及上述药物制剂的制备方法。
背景技术
左西孟旦，化学名称为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]-丙二腈，结构式如下：
左西孟旦是由芬兰Orion公司开发的钙增敏剂类抗急性心衰药物，2000年在瑞典首次上市，商品名为：“Simdax”，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚等多个国家和地区上市，规格有12.5mg/5ml和25mg/10ml，临床主要用于充血性心衰的治疗。
左西孟旦注射用浓溶液的制备公开于WO-01/19334，已上市的注射剂为左西孟旦-KollidonPF12(聚维酮12PF)注射剂，所用的溶剂为乙醇，且需要低温2-8℃和避光保存，给储存和运输带来了不便。但是，国内并没有注射用的KollidonPF12上市，有报道认为，KollidonPF12作为增溶稳定剂，其效果并不理想。
左西孟旦为难溶于水的多氮类化合物，在pH值3.0-4.5的范围内化学稳定性较好。
磺丁基倍他环糊精(中文别名：磺丁基醚-β-环糊精，英文名称为Sulfobutylether-β-Cyclodextrin)为1,4-丁烷磺内酯与倍他环糊精葡萄糖单元的羟基取代反应而得到的一种新型的药用辅料，本品具有低溶血性和低肾毒性等特点，并且由于本品中含有带负电荷的支链，使其对易形成正电荷的含氮药物具有特殊的亲和力和包合性，从而可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，降低药物的毒副作用。
中国专利CN100367964C、CN100428937C和CN1470238公开了左西孟旦与羟丙基倍他环糊精制备的药物制剂，但有资料显示，羟丙基倍他环糊精有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用，尤其是在作为静脉给药制剂时更应该慎重选择。
为保证临床使用的安全性和有效性，并充分利用其特殊的包合特性，迫切需要利用磺丁基倍他环糊精这一多功能新型辅料，开发出疗效更好的静脉给药制剂，而磺丁基倍他环糊精能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，与羟丙基倍他环糊精相比，其具有更好的水溶性，且溶血作用小、肾毒性低，是一种应用前景非常广阔的药用辅料。
发明内容
本发明一方面提供一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂，其目的是解决左西孟旦的水不溶性和不稳定性问题，使左西孟旦可以制备成以水为溶媒的稳定的注射剂。
本发明的一种针剂，包含活性成分左西孟旦或其可药用衍生物和增溶稳定剂磺丁基倍他环糊精或其可药用盐，所述活性成分与所述增溶稳定剂的重量比为1:10～300，优选重量比为1:40～300，最优选重量比为1:64～100。
优选地，本发明的针剂中，还包含pH值调节剂，所述活性成分与所述pH值调节剂的重量比为1:0～10，所述pH值调节剂选自有机酸或无机酸，优选枸橼酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸、盐酸之一或其任意混合，更优选枸橼酸。
本发明的针剂，一个优选的实施例中，所述活性成分为左西孟旦，所述增溶稳定剂为磺丁基倍他环糊精。
本发明的针剂，优选两种形式，其中一种为冻干粉，另一种为注射液。
当本发明的针剂为冻干粉形式时，所述冻干粉中还包含冷冻干燥赋形剂，所述活性成分与所述冷冻干燥赋形剂的物料重量比为1:0～1000，优选重量比为1:0～300，所述冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖之一或其任意混合，优选甘露醇。
优选地，所述冻干粉冻干前料液(环糊精包合物溶液)中活性成分左西孟旦的浓度为0.5～12.5mg/ml，冻干前料液的溶剂为注射用水，冻干粉针剂中活性成分以左西孟旦计每瓶含量为6.25～25mg。
当本发明的针剂为注射液形式时，所述注射液中还包含渗透压调节剂，所述活性成分与所述渗透压调节剂的物料重量比为1:0～1000，优选重量比为1:0～300，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖之一或其任意混合，优选甘露醇。
优选地，所述注射液料液中活性成分左西孟旦的浓度为0.5～2.5mg/ml，注射液的溶剂为注射用水，注射液中活性成分以左西孟旦计每瓶含量为6.25～25mg。
同已上市的同类注射液相比，本发明的注射液以水为溶剂，不含乙醇，安全性更好；本发明的冻干粉制剂更为稳定，易于室温贮藏。
本发明另一方面提供一种上述药物制剂的制备方法。其目的是提供一种使用磺丁基倍他环糊精作为增溶稳定剂、同时避免使用有机溶剂乙醇、以水为溶媒溶解药物，使得制备得到的制剂更安全、更稳定的制备方法。
当所述药物制剂为冻干粉时，本发明的制备方法包含如下步骤：
1)称取处方量的磺丁基倍他环糊精或其可药用盐、pH值调节剂、冷冻干燥赋形剂，搅拌溶解在水中；
2)称取处方量的左西孟旦或其可药用衍生物，搅拌或超声至溶解完全；
3)将料液定容至总体积，过滤除菌；
4)将过滤除菌后的料液进行无菌灌装后，经冷冻干燥得到冻干粉。
当所述药物制剂为注射液时，本发明的制备方法包含如下步骤：
1)称取处方量的磺丁基倍他环糊精或其可药用盐、pH值调节剂、渗透压调节剂，搅拌溶解在水中；
2)称取处方量的左西孟旦或其可药用衍生物，搅拌或超声至溶解完全；
3)将料液定容至总体积，过滤除菌；
4)将过滤除菌后的料液进行无菌灌装或湿热灭菌后得到注射液。
本发明的药物制剂及制备方法的优点为：
(1)应用磺丁基倍他环糊精或其可药用盐对含氮类药物左西孟旦特殊的亲和力和包合性，使左西孟旦能溶于水中，本发明的溶剂采用注射用水而不采用乙醇，由此避免了乙醇带来的不便(易燃、易挥发，生产时需要采取防爆措施等)和副作用(给药时的刺激性、部分患者对乙醇不耐受等)，使得本发明得到的制剂安全性更好。
(2)本发明中活性成分及增溶稳定剂采用合适的配比关系，制备得到了稳定的左西孟旦注射液和冻干粉针。
磺丁基倍他环糊精可用于静脉给药，其具有无毒、无刺激性等特点。本发明的药物制剂采用磺丁基倍他环糊精作为增溶稳定剂，其与羟丙基倍他环糊精相比，含有带负电荷的支链，使其对易形成正电荷的含氮药物(左西孟旦或其可药用衍生物)具有特殊的亲和力和包合性，从而可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，降低药物的毒副作用。另外，其溶血作用小、肾毒性低，使得本发明制得的药物制剂安全性更高，更适于临床应用。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1：
左西孟旦 125mg
磺丁基倍他环糊精 8.0g
注射用水 加至50ml
取磺丁基倍他环糊精8.0g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装，加塞，压盖，得到注射液A；
或者取磺丁基倍他环糊精8.0g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，压盖。即得到黄色的左西孟旦冻干粉A。
实施例2：
左西孟旦 125mg
甘露醇 2.5g
磺丁基倍他环糊精 5.0g
无水枸橼酸 100mg
注射用水 加至50ml
取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精5.0g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，超声至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装，加塞，压盖，再经121℃15min灭菌，得到注射液B；
或者取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精5.0g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，超声至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，压盖。即得到黄色的本发明的左西孟旦冻干粉B。
实施例3：
左西孟旦 125mg
甘露醇 2.5g
磺丁基倍他环糊精 12.5g
无水枸橼酸 100mg
注射用水 加至50ml
取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精12.5g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装，加塞，压盖，再经121℃15min灭菌，得到注射液C；
或者取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精12.5g，溶于40ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，压盖。即得到黄色的本发明的左西孟旦冻干粉C。
实施例4：
左西孟旦 125mg
甘露醇 2.5g
磺丁基倍他环糊精 37.5g
无水枸橼酸 100mg
注射用水 加至250ml
取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精37.5g，溶于200ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至250ml，得0.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照25ml/支进行灌装，加塞，压盖，再经121℃15min灭菌，得到注射液D；
或者取甘露醇2.5g、无水枸橼酸100mg、磺丁基倍他环糊精37.5g，溶于200ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至250ml，得0.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照25ml/支进行灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，压盖。即得到黄色的本发明的左西孟旦冻干粉D。
实施例5：
左西孟旦 125mg
甘露醇 37.5g
磺丁基倍他环糊精 8.0g
无水枸橼酸 1.0g
注射用水 加至250ml
取甘露醇37.5g、无水枸橼酸1.0g、磺丁基倍他环糊精8.0g，溶于200ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至250ml，得0.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照25ml/支进行灌装，加塞，压盖，再经121℃15min灭菌，得到注射液E；
或者取甘露醇37.5g、无水枸橼酸1.0g、磺丁基倍他环糊精8.0g，溶于200ml注射用水中，加入左西孟旦125mg，搅拌至药物完全溶解，加注射用水至250ml，得0.5mg/ml的左西孟旦磺丁基倍他环糊精溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照25ml/支进行灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，压盖。即得到黄色的本发明的左西孟旦冻干粉E。
实施例6(左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液的制备)：
左西孟旦 125mg
KollidonPF12 500mg
无水枸橼酸 100mg
无水乙醇 加至50ml
取KollidonPF12、无水枸橼酸100mg，溶于40ml无水乙醇中，加入左西孟旦125mg，室温搅拌溶解，无水乙醇定容到至50ml，得2.5mg/ml的左西孟旦KollidonPF12溶液，经0.22μm滤膜过滤除菌，按照5ml/支进行灌装，加塞，压盖。
根据实施例1～5制备得到的注射液A、B、C、D、E和冻干粉A、B、C、D、E与根据实施例6制备得到的左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液相比，稳定性实验室数据参见下述表1～4：
表1：实施例1-5的注射液A、B、C、D、E和冻干粉A、B、C、D、E与实施例6的左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液的稳定性对比(冷藏5℃)
表1结果表明，本发明的注射液与左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液相比，在5℃冷藏条件下6个月的稳定性无明显差异，本发明的冻干粉在冷藏条件下6个月的稳定性明显优于左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液。
表2：实施例1-5的注射液A、B、C、D、E和冻干粉A、B、C、D、E与实施例6的左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液的稳定性对比(25℃)
表2结果表明，本发明的注射液在室温下6个月的稳定性比左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液略好，本发明的冻干制剂室温稳定性明显较左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液好。
表3：实施例1-5的注射液A、B、C、D、E和冻干粉A、B、C、D、E与实施例6的左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液的稳定性对比(40℃)
表3结果表明，本发明的注射液在40℃下放置6个月，其稳定性较左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液略好，本发明的冻干制剂在40℃下放置6个月，其稳定性明显较左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液好。
将制备的左西孟旦磺丁基倍他环糊精注射液A、B、C、D、E和冻干粉A、B、C、D、E与左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液与500ml5％葡萄糖溶液配伍的稳定性结果如表4。
表4：实施例1-5的注射液A、B、C、D和冻干粉A、B、C、D与实施例6的左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液配伍的稳定性对比(室温25℃)
表4结果表明，将本发明的制剂与5％葡萄糖注射液配伍在24小时内的稳定性与左西孟旦KollidonPF12乙醇溶液相当，可以保证临床用药的安全性。

Claims (9)

1.一种针剂，包含活性成分左西孟旦或其可药用衍生物和增溶稳定剂磺丁基倍他环糊精或其可药用盐，所述活性成分与所述增溶稳定剂的重量比为1:10～300，优选重量比为1:40～300，最优选重量比为1:64～100。
2.根据权利要求1所述的针剂，还包含pH值调节剂，所述活性成分与所述pH值调节剂的重量比为1:0～10，所述pH值调节剂选自有机酸或无机酸，优选枸橼酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸、盐酸之一或其任意混合，更优选枸橼酸。
3.根据权利要求1所述的针剂，所述活性成分为左西孟旦，所述增溶稳定剂为磺丁基倍他环糊精。
4.根据权利要求3所述的针剂，所述针剂为冻干粉，所述冻干粉中还包含冷冻干燥赋形剂，所述活性成分与所述冷冻干燥赋形剂的物料重量比为1:0～1000，优选重量比为1:0～300，所述冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖之一或其任意混合，优选甘露醇。
5.根据权利要求4所述的针剂，所述冻干粉冻干前料液中活性成分左西孟旦的浓度为0.5～12.5mg/ml，冻干前料液的溶剂为注射用水，冻干粉中活性成分以左西孟旦计每瓶含量为6.25～25mg。
6.根据权利要求3所述的针剂，所述针剂为注射液，所述注射液中还包含渗透压调节剂，所述活性成分与所述渗透压调节剂的物料重量比为1:0～1000，优选重量比为1:0～300，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖之一或其任意混合，优选甘露醇。
7.根据权利要求6所述的针剂，所述注射液料液中活性成分左西孟旦的浓度为0.5～2.5mg/ml，注射液的溶剂为注射用水，注射液中活性成分以左西孟旦计每瓶含量为6.25～25mg。
8.权利要求1～5中任一项针剂的制备方法，包含如下步骤：
1)称取处方量的磺丁基倍他环糊精或其可药用盐、pH值调节剂、冷冻干燥赋形剂，搅拌溶解在水中；
2)称取处方量的左西孟旦或其可药用衍生物，搅拌或超声至溶解完全；
3)将料液定容至总体积，过滤除菌；
4)将过滤除菌后的料液进行无菌灌装后，经冷冻干燥得到冻干粉。
9.权利要求1～3、6～7中任一项针剂的制备方法，包含如下步骤：
1)称取处方量的磺丁基倍他环糊精或其可药用盐、pH值调节剂、渗透压调节剂，搅拌溶解在水中；
2)称取处方量的左西孟旦或其可药用衍生物，搅拌或超声至溶解完全；
3)将料液定容至总体积，过滤除菌；
4)将过滤除菌后的料液进行无菌灌装或湿热灭菌后得到注射液。
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