CN116473930A - 一种注射用左西孟旦及其制备方法 - Google Patents
一种注射用左西孟旦及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，提供了一种注射用左西孟旦及其制备方法，该注射用左西孟旦包含活性成分左西孟旦，聚维酮，助溶剂，冻干保护剂及稀释稳定剂，该组合物不含乙醇，以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液复溶、稀释、静脉滴注给药，可避免乙醇对血管刺激性；采用的专用稀释稳定剂可显著提高配伍溶液的稳定性，从而显著提高用药安全性。该组合物在25℃以下贮存，方便运输和临床应用。所述注射用左西孟旦的制备工艺简单、采用除菌过滤、冷冻干燥工艺、适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，提供了一种注射用左西孟旦及其制备方法。
背景技术
左西孟旦，化学名为(R)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，分子式C14H12N6O，结构式如下：
；
左西孟旦是由芬兰欧立恩公司（Orion公司）研发的钙增敏类抗急性心衰药物，规格为5ml ：12.5mg。左西孟旦作为一种有效的正性肌力作用的钙增敏剂，在临床上主要用于需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭的短期治疗。
左西孟旦是一种黄色结晶型粉末，难溶于水，且易降解，pKa为6.26。在pH2时，溶解度为0.02mg/ml，在磷酸盐缓冲剂中的溶解度为0.4mg/ml，因此，左西孟旦容易从水溶液中沉淀，而静脉沉淀是非常危险的，很可能堵塞血管。目前上市的心得适（SIMDAX®）以及现有技术CN202211261445中均使用无水乙醇作为溶剂，含有乙醇的药液进行静脉滴注，对血管有刺激性，严重时造成溶血现象，部分患者对乙醇过敏，无法使用本品进行治疗。该注射液需要2-8℃避光保存，给储藏和运输带来了不便。
专利CN 105106113B公开了使用非水溶剂制备的左西孟旦注射液的方法，处方中含有丙二醇和无水乙醇作为混合溶剂，与原研注射液（SIMDAX®）配方（参见CN1203855C）相比减少了无水乙醇的用量，采用高压灭菌作为除菌方式。但此方法依然存在以下风险：（1）无水乙醇在高压灭菌下存在爆炸的风险。（2）在临床应用上存在风险，溶剂中含有的丙二醇在静脉注射中可能引起注射疼痛和溶血性。
专利CN1611220A和CN101411708B公开了左西孟旦与羟丙基倍他环糊精制备的制剂，但有文献报道，羟丙基倍他环糊精有一定的肾毒性、溶血性和致癌性，并且可能存在其他未知的毒副作用。
专利CN108261398A和CN108289832B公开了左西孟旦与磺丁基倍他环糊精制备的制剂，增加左西孟旦的溶解性，防止左西孟旦复溶后析出，该处方使用了大量磺丁基倍他环糊精（用量为左西孟旦的70倍）。相比于羟丙基倍他环糊精，磺丁基倍他环糊精溶血性和肾毒性较低，但用量过大依然会给肾脏代谢带来一定的风险。目前采用磺丁基倍他环糊精增溶的上市产品，说明书中均提示了肾脏的蓄积毒性。
因此能否提供一种毒副作用更低，使用更为安全的左西孟旦药用组合物成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述技术存在的不足，本发明的发明人提供了一种注射用左西孟旦及其制备方法，该注射用左西孟旦包含活性成分左西孟旦，聚维酮，助溶剂，冻干保护剂及稀释稳定剂，该组合物不含乙醇，以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液复溶，稀释，静脉滴注给药，可避免乙醇对血管刺激性；采用的专用稀释稳定剂可显著提高配伍溶液的稳定性，从而显著提高用药安全性。该组合物在25℃以下贮存，方便运输和临床应用。所述注射用左西孟旦的制备工艺简单、采用除菌过滤、冷冻干燥工艺、适宜于工业化生产。
本发明的主要发明构思在于提供了一种不添加乙醇的注射用左西孟旦组合物，该组合物中采用聚维酮作为增溶剂，胆碱、碳酸钠、氢氧化钠作为助溶剂，制备成干燥粉末后的样品，在长期储存期间表现了优秀的稳定性，除此之外，发明人进一步发现，为了维持左西孟旦在输注中的稳定性，样品在复溶配伍后，加入枸橼酸溶液作为稀释稳定剂，可显著降低水解杂质OR-1420的增长，使其在24小时内基本维持在初期水平，同时，总杂质也表现出了较低的增长趋势。
基于上述发现申请人最终提供了如下的技术方案，解决了使用大量辅料以及有机溶剂带来的潜在安全性问题，所得产品稳定性好，提高了用药安全。
具体的，本申请的技术方案如下：
一种注射用左西孟旦组合物，由左西孟旦复合物冻干制剂组合物和专用稀释稳定剂组成；所述冻干制剂组合物包含活性成分左西孟旦，聚维酮，助溶剂，冻干保护剂；所述专用稀释稳定剂为枸橼酸水溶液。
其中所述左西孟旦、聚维酮、助溶剂的摩尔比为1:0.5:0.5-1:1.5:1.5；
所述聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或两者的混合物。
所述助溶剂选自无水碳酸钠，氢氧化胆碱，氢氧化钠，氨丁三醇，精氨酸中的一种或多种，优选无水碳酸钠，氢氧化胆碱，氢氧化钠中的一种或多种。
加入上述助溶剂后，大大增加了左西孟旦的溶解度，不需要再通过无水乙醇作为溶剂来提高溶解度。同时，溶解完全的左西孟旦与聚维酮形成复合物，化学稳定性得到了提高。
进一步，所述冻干保护剂选自甘露醇，蔗糖，海藻糖，乳糖，葡萄糖，氯化钠，甘氨酸中的一种或多种，其中左西孟旦与冻干保护剂的重量比为1:1-40；
冻干保护剂优选甘露醇或蔗糖，优选左西孟旦与冻干保护剂的重量比为1:8-15。
以上述冻干制剂组合物为基础，本申请所提供的药用组合物还含有单独配置稀释稳定剂--枸橼酸水溶液，具体选自1-3.5mg/ml的枸橼酸水溶液；更进一步，所述的专用稀释稳定剂优选为2.5mg/ml的枸橼酸水溶液。
上述专用稀释稳定剂制备方法如下：
将无水枸橼酸溶解于注射用水中，使用0.22μm的微孔滤膜过滤分装至安瓿瓶中，熔封，121℃热压灭菌12-30min分钟，即得。
上述左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备步骤如下：
（1）将处方量的左西孟旦，聚维酮，助溶剂搅拌溶解于20℃的注射用水中，在搅拌过程中形成左西孟旦聚维酮复合物溶液；
（2）添加处方量的冻干保护剂搅拌溶解，加入注射用水定容至全量，此时药液的pH值范围为8.0-10.0；
（3）使用0.22μm的微孔滤膜过滤分装至中硼硅西林瓶中，半压塞；冻干，即得。所获得的冻干制剂规格为每瓶中活性成分以左西孟旦计为12.5mg。
上述步骤（3）中的冻干程序包括以下过程：
（1）预冻：温度：-40℃--45℃，时间：1-5h；
（2）一次干燥：温度：-20--28℃；时间：20-30h；真空度：10-20Pa；
（3）二次干燥：温度20-30℃；时间：4-6h；真空度：5-15Pa ；
（4）冻干结束后，充入氮气，压塞，出箱，轧铝盖，即得水分为2%以下的成品。上述的冻干程序采用的是常规冻干工艺和设备，发明人不再过多赘述。
上述制备获得的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂在进行静脉输注前，需要用注射用水，0.9%氯化钠溶液，5%葡萄糖溶液三者任意一种溶液复溶稀释后使用。
对应的，配伍时应加入上述专用稀释稳定剂枸橼酸水溶液，每瓶规格为12.5mg左西孟旦的冻干制剂对应使用枸橼酸水溶液5ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供了一种左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂与专用稀释剂的组合物，该组合物不含乙醇，以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液复溶，稀释，静脉滴注给药，可避免乙醇对血管刺激性；专用稀释稳定剂可显著提高配伍溶液的稳定性，从而显著提高用药安全性。
（2）本发明所提供的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂与专用稀释剂的组合物，该组合物在25℃以下贮存即可，无需冷藏保存，方便产品运输和临床应用。
（3）本发明制备工艺简单，生产采用除菌过滤和冷冻干燥工艺，适宜于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的冻干样品外观形态照片；
图2为实施例1复溶后的样品形态照片；
图3为实验例2制备的注射用左西孟旦含量测定液相色谱图；
图4为实验例2制备的注射用左西孟旦有关物质测定色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件，其中氢氧化胆碱来源于市购胆碱溶液，下述实施例中所获得的冻干制剂规格为每瓶中活性成分以左西孟旦计为12.5mg。
实施例1 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 2.0g
胆碱溶液 4.9ml
甘露醇 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，胆碱溶液，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂甘露醇搅拌溶解后，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。使用时，应使用注射用水或5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液复溶后，与5%葡萄糖或者0.9%氯化钠溶液配伍。与合适的溶媒配伍后，按照每瓶规格为12.5mg左西孟旦的冻干制剂对应使用枸橼酸水溶液5ml的比例，加入2.5mg/ml的专用稀释稳定剂-枸橼酸水溶液，摇晃均匀后即可使用。
实施例2 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 3.0g
无水碳酸钠 208mg
蔗糖 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，无水碳酸钠，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂蔗糖搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
实施例3 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 2.5g
氢氧化钠 72mg
甘露醇 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，氢氧化钠，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂甘露醇搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
实施例4 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K17 2.0g
精氨酸 340mg
甘露醇 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K17，精氨酸，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂甘露醇搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。使用时，应使用注射用水或5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液复溶后，与5%葡萄糖或者0.9%氯化钠溶液配伍。与合适的溶媒配伍后，按照每瓶规格为12.5mg左西孟旦的冻干制剂对应使用枸橼酸水溶液5ml的比例，加入1mg/ml的专用稀释稳定剂-枸橼酸水溶液，摇晃均匀后即可使用。
实施例5 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 4.0g
无水碳酸钠 208mg
蔗糖 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，无水碳酸钠，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂蔗糖搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
实施例6 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K17 4.0g
氢氧化钠 72mg
蔗糖 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K17，氢氧化钠，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂蔗糖搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
实施例7 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 4.0g
胆碱溶液 4.5ml
蔗糖 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，胆碱溶液，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂蔗糖搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
实施例8 左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的制备
左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂的组成如下所示：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 4.0g
精氨酸 300mg
蔗糖 6.0g
注射用水 加至200ml
其制备工艺步骤如下：
取聚维酮K12，精氨酸，左西孟旦置容器中，加入80%量的注射用水中，搅拌至药物完全溶解，加入冻干保护剂蔗糖搅拌溶解，加注射用水定容至200ml，此时药液pH值为8.0-9.0，用0.22μm滤膜过滤后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，半加塞，关闭箱门，开启冻干机，采用如下冻干工艺进行冻干：将板层温度降至-40℃--45℃，并维持4-5h，随后升温至-24--28℃，真空度控制在12-15Pa，保温25-30h；最后升温至20-25℃，真空度控制在10-12Pa，保温4-6h。
冻干程序结束后，充氮气，压塞，压盖密封，即得规格为12.5mg的左西孟旦聚维酮复合物冻干制剂。复溶配伍步骤同实施例1。
对比例1
左西孟旦注射液的制备，其组分组成如下：
左西孟旦 500mg
聚维酮K12 2.0g
无水枸橼酸 0.4g
无水乙醇 加至200ml；
其制备方法如下：取聚维酮K12，无水枸橼酸溶解于180ml无水乙醇中，再加入500mg左西孟旦，搅拌至药物完全溶解，呈黄色澄明液体状。无水乙醇定容至至200ml，用0.22μm滤膜过滤除菌后，将滤后的药液按5ml/瓶分装至中硼硅玻璃瓶中，压塞，轧盖密封，即得活性成分为12.5mg每瓶的左西孟旦注射液。
实验例1 注射用左西孟旦和左西孟旦注射液含量测定方法
通过高效液相色谱方法，对样品含量进行检测。以下，给出所应用的分析方法。照高效液相色谱法（中国药典2020版四部通则0512）测定。
溶剂 水-乙腈（70:30）。
供试品溶液 取实施例2样品1瓶，加水5ml溶解，并用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液。
对照品溶液 取左西孟旦对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液。
色谱条件 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（推荐使用Kromasil C8，4.6mm×250mm，3.5µm或效能相当的色谱柱）；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠1.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.1）为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；检测波长为380nm；进样体积为5µl。如梯度峰干扰杂质的检测，建议在液相色谱仪泵的混合器与进样器之间加装鬼峰捕集小柱（色谱先生，Ghost-Sniper Column，4.0mm×30mm）。
测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图（如图3所示）。按外标法以峰面积计算。
。
实验例2 注射用左西孟旦和左西孟旦注射液有关物质的测定方法
通过高效液相色谱方法，对样品有关物质进行检测。以下，给出所应用的分析方法。照高效液相色谱法（中国药典2020版四部通则0512）测定：
溶剂 水-乙腈（70:30）；
供试品溶液 取实施例2样品1瓶，加水5ml溶解，并用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液；
色谱条件 见实验例1含量测定方法项下：
测定法 精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图（如图4所示）；
限度 供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质OR-1420（相对保留时间为0.40）的峰面积乘校正因子1.37不得大于总峰面积的0.8%，其他单个杂质峰面积不得大于总峰面积的0.2%，杂质总量不得过2.5%。
实验例3注射用左西孟旦和左西孟旦注射液长期留样实验
对实施例1-8制备的冻干制剂与对比例1制备的注射液样品进行长期留样实验考察，考察指标包括：性状，pH值，有关物质和含量的检测（2-8℃保存），结果见表1。
表1 实施例1-8注射用左西孟旦和对比实施例1左西孟旦注射液长期留样实验（2-8℃保存）
。
实验例4注射用左西孟旦和左西孟旦注射液加速稳定性实验
对实施例1-8制备的冻干制剂与对比例1制备的注射液样品进行长期稳定性实验考察，考察指标包括：性状，pH值，有关物质和含量的检测（25℃有关物质和含量保存），结果见表2。
表2 实施例1-8制备的冻干制剂与对比例1制备的注射液样品进行性状，pH值，有关物质和含量的检测（25℃/60%RH保存）
。
实验例5 注射用左西孟旦和左西孟旦注射液影响因素实验
对实施例1-8制备的冻干制剂与对比例1制备的注射液样品进行加速稳定性实验考察，考察指标包括：性状，pH值，有关物质和含量的检测（40℃有关物质和含量条件加速），结果见表3。
表3 实施例1-8制备的冻干制剂与对比例1制备的注射液样品进行性状，pH值，有关物质和含量的检测（40℃/75%RH条件加速）
。
结果分析：长期留样稳定性、加速稳定性和影响因素试验数据参见表1-3，由表1至表3可见，实施例1-8样品在25℃和40℃的稳定性明显优于对比实验例1。
实验例6 注射用左西孟旦和左西孟旦注射液配伍稳定性实验
将实施例1-8的冻干样品用0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液复溶配伍后，加入专用稀释稳定剂，放置24小时后测定不溶性微粒，pH值，有关物质。结果对比见表4。
表4 实施例1-8样品与对比实施例1的配伍后的关键质量指标
。
结果显示，采用本发明技术制备的实施例1-3,5-8的冻干样品用0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液复溶配伍后，加入2.5mg/mL枸橼酸水溶液的专用稀释稳定剂，放置24小时后不溶性微粒，pH值，有关物质均无显著变化；而加入1mg/ml枸橼酸水溶液作为专用稀释稳定剂的实施例4，放置24小时后有关物质有一定的增长。而采用乙醇作为溶媒的对比实施例1在0时不溶性微粒高于实施例1-8，且放置24小时后不溶性微粒和有关物质都有增加趋势。本发明方法制备的样品表现出了更好的配伍稳定性。
对于本领域的普通技术人员而言，具体实施例只是对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用左西孟旦组合物，其特征在于：由左西孟旦复合物冻干制剂组合物和专用稀释稳定剂组成；所述冻干制剂组合物包含活性成分左西孟旦，聚维酮，助溶剂，冻干保护剂；所述专用稀释稳定剂为枸橼酸水溶液。
2.根据权利要求1所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：左西孟旦复合物冻干制剂组合物中左西孟旦、聚维酮、助溶剂的摩尔比为1:0.5:0.5-1:1.5:1.5。
3.根据权利要求1所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：左西孟旦复合物冻干制剂组合物中所述聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或两者的混合物。
4.根据权利要求1所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：左西孟旦复合物冻干制剂组合物中所述助溶剂选自无水碳酸钠，氢氧化胆碱，氢氧化钠，氨丁三醇，精氨酸中的一种或多种；所述冻干保护剂选自甘露醇，蔗糖，海藻糖，乳糖，葡萄糖，氯化钠，甘氨酸中的一种或多种，左西孟旦与冻干保护剂的重量比为1:1-40。
5.根据权利要求4所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：左西孟旦复合物冻干制剂组合物中所述助溶剂选自无水碳酸钠，氢氧化胆碱，氢氧化钠中的一种或多种；所述冻干保护剂选自甘露醇或蔗糖，且左西孟旦与冻干保护剂的重量比为1:8-15。
6.根据权利要求1所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：活性成分以左西孟旦计为12.5mg时，专用稀释稳定剂用量为5ml，枸橼酸水溶液浓度为1-3.5mg/ml。
7.根据权利要求6所述注射用左西孟旦组合物，其特征在于：枸橼酸水溶液浓度为2.5mg/ml。
8.权利要求1所述左西孟旦复合物冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将处方量的左西孟旦，聚维酮，助溶剂搅拌溶解于20℃的注射用水中，在搅拌过程中形成左西孟旦聚维酮复合物溶液；
（2）添加处方量的冻干保护剂搅拌溶解，加入注射用水定容至全量，此时药液的pH值范围为8.0-10.0；
（3）使用0.22μm的微孔滤膜过滤分装至中硼硅西林瓶中，半压塞；冻干，即得。
9.权利要求8所述左西孟旦复合物冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于，所获得的冻干制剂规格为每瓶中活性成分以左西孟旦计为12.5mg。
10.权利要求8所述左西孟旦复合物冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的冻干程序包括以下过程：
（1）预冻：温度：-40℃--45℃，时间：1-5h；
（2）一次干燥：温度：-20--28℃；时间：20-30h；真空度：10-20Pa；
（3）二次干燥：温度20-30℃；时间：4-6h；真空度：5-15Pa ；
（4）冻干结束后，充入氮气，压塞，出箱，轧铝盖，即得水分为2%以下的成品。
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