CN116173181A - 稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法。具体地说，胸腺五肽冻干粉针剂中包含胸腺五肽和甘露醇，每瓶中包含胸腺五肽0.5～15mg。胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂中还包含酸碱调节剂，其用量是调节药物的酸碱度至pH＝6.0～8.0，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液。本发明的胸腺五肽冷冻干燥粉针剂可用于恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，以及可用于肿瘤的辅助治疗。本发明冷冻干燥粉针剂具有优良的效果。

Description

稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可用于原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、恶性肿瘤患者的免疫功能低下等的免疫调节剂，该免疫调节剂以胸腺五肽作为活性成分。特别地，本发明涉及一种由改进的胸腺五肽注射用溶液制剂经冷冻干燥制成的一种稳定的胸腺五肽冻干粉针剂，以及该种冷冻干燥粉针剂的制备方法。
背景技术
胸腺五肽(Thymopentin，TP-5)是胸腺生成素II第32～36位的氨基酸残基片段，但保留了胸腺生成素的生物学活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和药效。
胸腺五肽是由五个氨基酸组成的合成多肽，其分子式为C30H49N9O9，分子量为679.77，CAS登记号69558-55-0，胸腺五肽的英文化学名：N-(N-(N-(N2-L-Arginyl-L-lysyl)-L-α-aspartyl)-L-valyl)-L-tyrosine，中文化学名为：N-[N-[N[N2-L-精氨酰-L-赖氨酰]-L-α-天门冬氨酰]-L-缬氨酰]-L-酪氨酸，化学结构式为：
Figure BDA0004138160940000011
胸腺五肽于1985年首次在意大利上市，一些市售产品的商品名包括Immunox(Cilag)、Sintomodulina(Italfarmaco)、Timunox(Cilag)。国内于1992年首次合成胸腺五肽，并于1996年获卫生部批准临床使用，用于治疗恶性肿瘤患者因放疗、化疗所致的免疫功能低下，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤炎、慢性肾炎)，2型糖尿病，更年期综合症等多种疾病。
胸腺五肽的原料药、小容量注射液、冷冻干燥粉针剂已在国内上市销售，并且它们已载入2015年版中国药典和2020年版中国药典。小容量注射液是胸腺五肽的灭菌水溶液，而冷冻干燥粉针剂是胸腺五肽加适量甘露醇等赋形剂经冷冻、干燥制成的无菌冻干品。然而，如2020年版中国药典所记载的胸腺五肽注射液(1ml:1mg和1ml:10mg两种规格)需要在2～8℃条件下贮藏，并且多数市售产品规定的效期也通常为18月而非通常的2年或以上；即使是冷冻干燥的粉针剂，2020年版中国药典所记载的注射用胸腺五肽(1mg和10mg两种规格)也需要在不超过20℃的凉暗处贮藏非而常规的低于30℃的常温条件贮藏。可见，不论是呈水溶液状态的小容量注射液，还是无水的冷冻干燥粉针剂，胸腺五肽均是不理想的。
现有技术公开了一些制备胸腺五肽注射制剂的方法。
中国专利申请号201210302762.8(姚云)公开了一种含有胸腺五肽化合物的药物组合物，特别是一种注射制剂，它的处方、应用及其制备方法，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：胸腺五肽0.5-2g；甘露醇50-200g；EDTA钙1-3g；维生素C1-2g，摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；用注射用水定容到2000ml，接着经过冷冻干燥制备成冷冻干燥粉针剂。本发明人认为维生素C本身就是一种不稳定的因素，因此该技术不可取。
中国专利申请号201210295672.0(济生)一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5种氨基酸组成的胸腺五肽药物的组合物，含有1～10重量份的由5种氨基酸组成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸橼酸、1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括：取枸橼酸、磷酸氢二钾和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽搅拌溶解并搅拌均匀，加针用活性炭搅拌，过滤脱炭，滤膜过滤除菌得滤液；滤液分装或冷冻干燥即得胸腺五肽药物组合物。然而已有诸多文献(例如，尹雅姝，等，RP-HPLC法测定胸腺五肽溶液的稳定性，沈阳药科大学学报，2007，24(2)：89)记载磷酸盐不宜作为胸腺五肽的缓冲剂，其会对活性成分的稳定性产生不利影响。
此外，柳莲文献(柳莲，等，注射用胸腺五肽的工艺研究，才智.2010(17):31)公开了通过实验对胸腺五肽的原料及其辅料的筛选最后确定剂型为冻干粉针原料胸腺五肽，5％甘露醇作为赋形剂。活性炭用量暂定为0.1％(w/v)。并确立其处方及简单工艺。
张立华文献(张立华，中国药业，注射用胸腺五肽冻干粉针的稳定性考察，2004，13(19)：45)考察了注射用胸腺五肽冻干粉针的稳定性，以延长其使用有效期。对生产时间在两年以上的注射用胸腺五肽冻干粉针(1mg)按照部颁标准进行检验，考察其稳定性。生产两年以上的产品检验结果与0个月时比较，无显著差异。生产两年以上的产品性能稳定，可以延长其使用有效期。该文献未提供粉针剂配方，并且稳定性考察条件未提供，因此不便比较。
CN102138908A(中国专利申请号201010622098)涉及一种制备注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺中的冷冻干燥工艺。通过该冷冻干燥制备的胸腺五肽冻干粉针据信具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。该发明注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将胸腺五肽和必须的辅料配制成水溶液，将该水溶液放入冷冻干燥机中，然后进行冷冻干燥阶段。冷冻干燥阶段包括:(1)预冻阶段；(2)预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。
CN101411864A(中国专利申请号200810227892.3)公开了一种胸腺五肽干粉制剂及其制备方法。该方法，是将赋形剂溶于水中，得到溶液I，过滤溶液I，收集滤液I；将胸腺五肽加入滤液I中，得到溶液II，过滤溶液II，收集滤液II；然后将所述滤液II进行冷冻干燥，得到胸腺五肽干粉制剂；所述赋形剂为甘露醇、乳糖和甘氨酸中的任一种。
因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂，例如溶液型的注射制剂，或者冷冻干燥的粉针剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。已经出人预料地发现，通过使胸腺五肽与注射用水等辅料混合制成的可注射用药的胸腺五肽注射制剂，其可以制成溶液型的注射制剂或者冷冻干燥型的冻干粉针剂，呈现一个或者多个方面的优良效果，本发明基于此类发现而得以完成。
本发明的第一方面，提供了一种胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂，其中包含胸腺五肽和甘露醇。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含胸腺五肽0.5～15mg，例如1～10mg，例如1mg或10mg。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含甘露醇20mg～50mg，例如20mg～40mg，例如25mg～30mg。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中还包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，该酸碱调节剂的用量是该粉针剂加水5ml溶解后药液pH＝6.0～8.0，尤其是药液pH＝6.5～7.5，尤其是药液pH＝6.7～7.3。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中还包含L-2-氨基丙酸。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含L-2-氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中还包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装到管制玻璃瓶中，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中包含如下比例的组分：胸腺五肽80～120mg、L-2-氨基丙酸100～150mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65～85mg、甘露醇2.5～3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5。
根据本发明第一方面的冷冻干燥粉针剂，其中包含如下比例的组分：胸腺五肽800～1200mg、L-2-氨基丙酸225～275mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125～175mg、甘露醇2.5～3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5。
进一步的，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述冷冻干燥粉针剂方法，包括如下步骤：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装到管制玻璃瓶中，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
本发明进一步地在第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述冷冻干燥粉针剂在制备用于治疗或预防如下疾病或病症中的用途：恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，肿瘤的辅助治疗。
已经出人预料地发现，具有本发明特征的冷冻干燥粉针剂呈现如本文所述一个或都多个方面的优良技术效果。
附图说明
图1是本发明粉针剂典型的有关物质供试品溶液色谱图。
图2是本发明粉针剂典型的有关物质对照溶液色谱图。
具体实施方式
本发明下文通过提供一些制备实例来对本发明作进一步的说明，应当理解为，本发明的范围并非限于下面这些实例。本领域专业的技术人员可以理解，在不背离本发明之精神和范围之前提要义下，可以对本发明的各种实施方案进行各种各样的变化和修饰。本发明对具体实例中所使用到的各种试验材料以及试验方法进行一般性的或者具体的描述。虽然为了实现本发明的目的，下文所使用的许多试验材料和试验操作方法都是本领域公知的，但是本发明人希望仍然在此进行尽可能详细的进行说明。
在本发明具体实例中，如未另外说明，所用作为原料药的胸腺五肽是海南中和药业生产的国药准字H10970237的同一批原料药。
在以下具体实例中，阐明处方所用的单位是依据其具体配方列明的比例，这种比例是示意性的，如未另外说明，每批次制备制剂组合物时，每瓶1mg规格的制剂胸腺五肽投料量为10g，每瓶10mg规格的制剂胸腺五肽投料量为100g。制剂制备过程中，若未另外说明，是在室温下操作的。
下面制备一些冷冻干燥粉针剂，阐明处方时，注射用水在冷冻干燥之后被除去。
实施例21：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽100mg、L-2-氨基丙酸125mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
冷冻干燥工艺是本领域技术人员根据经验容易确定的，如未另外说明，本发明各实施例制备冷冻干燥粉针剂时，所用的冷冻干燥工艺流程/冻干曲线如下：使药液置冷冻干燥机内，在2小时内使样品板冷冻到-42℃；维持此温度下开始抽真空1小时至样品室气压降至0.2mba，保持样品室内气压；在3小时内使样品板温度缓缓升至-25℃，然后维持此温度2小时；接着在8小时内使样品板温度缓缓升至-5℃，然后维持此温度4小时；接着在4小时内使样品板温度缓缓升至5℃，然后维持此温度2小时；接着在4小时内使样品板温度缓缓升至32℃，然后维持此温度2小时，完成冻干程序。
实施例22：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽80mg、L-2-氨基丙酸100mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量80％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
实施例23：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽120mg、L-2-氨基丙酸150mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸85mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
实施例24：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽1000mg、L-2-氨基丙酸250mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、甘露醇2.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
实施例25：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽1200mg、L-2-氨基丙酸225mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125mg、甘露醇2.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
实施例26：制备注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂
处方：胸腺五肽800mg、L-2-氨基丙酸275mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸175mg、甘露醇2.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量80％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
实施例21～26之步骤(2)加活性炭前以及过滤脱炭后，分别测定药液中的活性药物含量，以脱炭后药物浓度除以加炭前药物浓度再乘以100％所得百分数，考察炭对药物的吸附，结果6个实施例均在99.5～100.4％范围内例如实施例21为99.9％，表明活性炭处理药物不会造成吸附。
实施例27：制备注射用胸腺五肽冷冻干燥粉针剂
处方27a：胸腺五肽100mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、甘露醇3.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
处方27b：胸腺五肽100mg、D-2-氨基丙酸125mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂27a和27b。
实施例28：制备注射用胸腺五肽冷冻干燥粉针剂
处方28a：胸腺五肽100mg、L-2-氨基丙酸125mg、甘露醇3.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
处方28b：胸腺五肽100mg、L-2-氨基丙酸125mg、(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸75mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂28a和28b。
实施例29：制备注射用胸腺五肽冷冻干燥粉针剂
处方29a：胸腺五肽1000mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
处方29b：胸腺五肽1000mg、D-2-氨基丙酸250mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、甘露醇2.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂29a和29b。
实施例30：制备注射用胸腺五肽冷冻干燥粉针剂
处方30a：胸腺五肽1000mg、L-2-氨基丙酸250mg、甘露醇3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
处方30b：胸腺五肽1000mg、L-2-氨基丙酸250mg、(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸150mg、甘露醇2.5g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂30a和30b。
实施例31：制备注射用胸腺五肽冷冻干燥粉针剂(#864E1)
量取35℃的800ml注射用水，准确加入30g甘露醇使溶解，得到溶液I；向溶液I中加入针用活性炭，针用活性炭占溶液I质量的0.05％，常温搅拌30分钟，然后用0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，收集滤液I；准确称取10g胸腺五肽，溶解于滤液I中，得到溶液II；用0.1mol/L的磷酸二氢钠溶液调节溶液II的pH值至7.0，再用注射用水将溶液II补足至1000ml；将溶液II依次进行如下过滤：经0.22μm微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液II，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，半加塞；将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂31。有2008年文献提及本实施例方法制备的粉针剂31在进行稳定性试验时，以40℃加速试验6个月以及室温25℃放置36个月均据信保持优良稳定性，这与2015年版和2020年版中国药典收载的贮藏条件有明显不符，本领域技术人员公知，40℃加速6个月或室温25℃放置36月如果仍然满足标准规定则通常贮藏条件会规定为室温、至少3年的有效期，但是2年版本的药典均规定低于20℃的凉暗处，因此该文献稳定性数据可能不具比较意义。
试验例4：冷冻干燥粉针剂的质量检测
根据中国药典2020年版二部1387页之“注射用胸腺五肽”项下的各项目，测定实施例21～31制得的各种冷冻干燥粉针剂，结果概述如下：
含量：实施例21～31制得的全部粉针剂中含胸腺五肽(C30H49N9O9)均在标示量(理论投料量)的97.0％～103.0％范围内，例如实施例21溶液制剂的含量为标示量的99.53％；
性状：实施例21～31制得的全部粉针剂肉眼观察均为白色冻干疏松块状物；
鉴别1：实施例21～31制得的全部粉针剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或紫红色；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，实施例21～31制得的全部粉针剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
酸碱度：实施例21～31制得的全部粉针剂的pH值均在6.5-7.3范围内例如实施例21溶液制剂的pH值为6.94；
溶液的澄清度与颜色：实施例21～31制得的全部粉针剂检查结果均符合规定；
水分：实施例21～31制得的全部粉针剂水分均在2.6～3.4％范围内例如实施例21粉针剂的水分为3.02％；
细菌内毒素：实施例21～31制得的全部粉针剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
有关物质：实施例21～31制得的全部粉针剂供试品溶液色谱图中，单个杂质峰面积均小于对照溶液的主峰面积(<1.0％，最大单个杂质均在0.08～0.18％范围内)，各杂质峰面积之和均小于对照溶液主峰面积的2倍(<2.0％，总杂质均在0.34～0.43％范围内)，例如实施例21粉针剂有关物质供试品溶液的一个典型色谱图如图1所示，其1％的对照溶液的典型色谱图如图2所示，经计算，最大单个杂质(RT17.17min)为0.21％，总杂质为0.35％，胸腺五肽保留时间约13.39min，3个典型杂质的保留时间分别约为11.10min、17.17min、20.73min，三者相对于主成分的相对保留时间分别为RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55，另外在10.33min和22.59min处出现2个微小的杂峰，此二杂峰可能是辅料引入的，亦可能是色谱强迫积峰造成的。
试验例5：粉针剂的性质考察
将实施例21～31制得的全部粉针置于35℃避光环境下放置6个月，分别于0月、2月、4月和6月取样，照试验例3的方法测定各项目，每个样品自身的0月(试验例3已测)与6月结果比较较为直观，因此本文主要报告6月测定结果。
实施例21～31制得的全部粉针6月的部分结果如下：
性状：全部粉针剂肉眼观察均为白色冻干疏松块状物；
鉴别1：全部粉针剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或紫红色；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，全部粉针剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
酸碱度：全部粉针剂的pH值均在6.5-7.3范围内例如实施例21溶液制剂的pH值为7.06；
溶液的澄清度与颜色：实施例21～31制得的全部粉针剂检查结果均符合规定；
水分：全部粉针剂水分均在2.5～3.8％范围内例如实施例21粉针剂的水分为3.09％；
细菌内毒素：全部粉针剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
实施例21～31制得的全部粉针剂在放置6月之后以上各项目均与0月无明显差异，且均符合一般标准规定。但是不同试样的标示百分含量降低程度明显不同，全部样品有关物质的变化主要是RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55三个杂质呈现明显不同程度的增长，具体如下。
在标示百分含量变化方面，对于每一个试样，以其6月标示百分含量除以0月标示百分含量再乘以100％所得百分数，作为6月活性成分的残余率(％)，结果：实施例21～26所得全部粉针剂6月活性成分的残余率均在97.6％～99.4％范围内例如实施例1制剂残余率99.1％，实施例27b和29b粉针剂6月活性成分的残余率分别为94.6％和93.7％，实施例27a和29a粉针剂6月活性成分的残余率分别为92.8％和91.4％，实施例28b和30b粉针剂6月活性成分的残余率分别为87.4％和86.8％，实施例28a和30a粉针剂6月活性成分的残余率分别为83.6％和84.7％，实施例31粉剂残余率为89.6％。
在有关物质变化方面，对于每一个试样，以其6月(RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55)三杂质和减去0月三杂质和所得差除以0月三杂质和所得商再乘以100％所得百分数，作为三杂质增长率(％)，结果：实施例21～26所得全部粉剂三杂质增长率均在86％～104％范围内例如实施例21制剂三杂质增长率88.6％(0.35％→0.66％)；实施例27a、27b、29a、29b四种粉针剂三杂质增长率均在322％～378％范围内例如实施例27a制剂三杂质增长率338.7％(0.31％→1.36％)；实施例28a、28b以及实施例31粉针剂三杂质增长率分别为443.6％、464.8％、437.2％，一些样品三种杂质的和即已接近一般标准规定总杂质不应过2％的限度。
根据上述稳定性结果，出人意料地发现，当在本发明制备的注射用胸腺五肽溶液制剂中同时使用L-2-氨基丙酸和(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸二者组合所获得稳定性显著更优的技术效果，在粉针剂中同样表现出来。
试验例6：粉针剂的稳定性考察
本试验例针对实施例21～26所得6种粉针剂进行稳定性考察。将此六种制剂置于15～20℃避光环境下(药典规定的凉暗处)放置30个月，照试验例4的项目和方法测定各试样0月、12月、24月、30月的各指标。如试验例4所述，各试样0月各指标均符合一般的标准规定(另外的试验中发现实施例1～6的管制瓶装和预灌封注射器装两种包装注射液0月检测基本无差异)。已经发现，各试样12月、24月和30月各指标亦均符合上述标准规定，并且24月结果优于30月结果。现就30月结果报告如下：
性状：全部粉针剂肉眼观察均为白色冻干疏松块状物；
鉴别1：全部粉针剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或紫红色；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，全部粉针剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
酸碱度：全部粉针剂的pH值均在6.7-7.4范围内例如实施例21溶液制剂的pH值为7.02；
溶液的澄清度与颜色：全部粉针剂检查结果均符合规定；
水分：全部粉针剂水分均在2.6～3.7％范围内例如实施例21粉针剂的水分为3.13％；
细菌内毒素：全部粉针剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
实施例21～26粉针剂30月标示百分含量均在96％～98％范围内例如实施例21粉针剂标示百分含量为97.3％；
实施例21～26粉针剂30月最大单个杂质均小于1％(均在0.27％～0.39％范围内)、总杂质均小于2％(均在0.64％～0.77％范围内)，例如实施例21粉针剂30月最大单个杂质为0.33％、总杂质为0.68％。
上述结果表明，本发明粉针剂，即使在接近20℃的凉暗环境下放置30个月，仍然具有优良的稳定性。以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含胸腺五肽0.5～15mg和甘露醇20mg～50mg。
2.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含胸腺五肽1～10mg，例如1mg或10mg。
3.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含甘露醇20mg～40mg，例如25mg～30mg。
4.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中还包含酸碱调节剂；例如，该酸碱调节剂的用量是该粉针剂加水5ml溶解后药液pH＝6.0～8.0，尤其是药液pH＝6.5～7.5，尤其是药液pH＝6.7～7.3；例如，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中还包含L-2-氨基丙酸；例如，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含L-2-氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg；或者，其中还包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸；例如，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。
6.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装到管制玻璃瓶中，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
7.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中：
步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解；
步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH；
步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭；
步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
8.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中包含如下比例的组分：胸腺五肽80～120mg、L-2-氨基丙酸100～150mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65～85mg、甘露醇2.5～3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5；或者，其中包含如下比例的组分：胸腺五肽800～1200mg、L-2-氨基丙酸225～275mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125～175mg、甘露醇2.5～3g、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5。
9.制备权利要求1～8任一项所述冷冻干燥粉针剂方法，包括如下步骤：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装到管制玻璃瓶中，半加塞；
(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。
10.权利要求1～8任一项所述冷冻干燥粉针剂在制备用于治疗或预防如下疾病或病症中的用途：
恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，
18岁以上的慢性乙型肝炎，
各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，
自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，
各种细胞免疫功能低下的疾病，
肿瘤的辅助治疗。
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