CN102302463A - 注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法，它由以下原料配制：兰索拉唑、增溶剂和稳定剂，其步骤是：（a）兰索拉唑无菌溶液的配制：称取氢氧化钠，先加注射用水溶解；搅拌，加入活性炭，过滤除炭，制成无菌溶液；（b）注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备：①分装：在无菌条件下，将无菌溶液分装于灭菌西林瓶中；②预冻：将分装好的药品溶液置冻干机中平衡，冷却，药液凝成固态；③升华干燥：捕水器抽真空，升温，控制药品温；④再干燥：控制药品温度，保温干燥；⑤加塞轧盖：冻干结束后，即得。效果好，不溶性微粒低，临床使用时可与更多的输液配伍也不会产生沉淀析出。可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。

Description

注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂，同时还涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，按该发明制备的注射用兰索拉唑冻干粉针剂在临床上可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后的第二个质子泵抑制剂型的抗溃疡药，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。本品由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(H⁺/K⁺)-ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。在临床上主要用于：①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤。

本发明所述的兰索拉唑(国外商品名为

)的化学名为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。具有如下的化学结构式：

该药物为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气也易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，且在酸性溶液中易转变成亚磺酸胺衍生物，因而本品不宜直接口服，需将其制备成肠溶制剂后使用或制备成注射剂使用。由于其水溶液也不稳定，不能高温灭菌，因而只能制备成粉针剂使用。

由此可见，为了满足口服疗法不适用的患者需求，只宜将其开发成粉针剂使用，但必须首先解决该产品在水溶液中的溶解性、稳定性及复溶性等问题。

据报道，采用常规处方和工艺制备的兰索拉唑冻干粉针剂在复溶时其可见异物和不溶性微粒均偏高，特别是在临床使用过程中和大输液配伍时会有大量细小微粒出现，因而引起毛细血管阻塞和静脉炎，影响了临床用药安全。美国FDA批准上市的兰索拉唑冻干粉针剂(商品名为

I.V.)规定了本品在临床使用时必须通过1.2um的一次性的微孔滤膜过滤器进行过滤以除去所产生的不溶性微粒，这样使用不很方便，同时也增加了使用成本。

日本专利JP 2005200409(A)首先公开了“一种兰索拉唑注射剂”采用兰索拉唑30m，甘露醇(赋形剂、骨架)60mg和葡甲胺(稳定剂)10mg组成的冻干粉针剂，并证明了处方中加入1-15mg的EDTA二钠络合剂可以增加其复溶效果，降低复溶时不溶性微粒数目。但该专利并没有研究静脉注射剂处方中加入EDTA二钠络合剂在临床使用时可能产生的风险。而EDTA在静脉注射会明显降低使用者的血钙。

中国专利CN1660091(申请号：200410036486.0)公开了“兰索拉唑可供注射的冻干组合物及其制作方法”：其处方组成为兰索拉唑30-60份，辅料中助溶剂2-20份、稳定剂碱性氨基酸5-50份，水0.3-8.5份。所用的稳定剂碱性氨基酸为精氨酸，可以使兰索拉唑沉淀析晶的时间延长，在生产全过程中不出现析晶，以提高产品质量。但据文献报道精氨酸在碱性条件不稳定，容易分解形成有毒的尿素，从而增加临床使用中的不良反应。

中国专利CN1660092(申请号：200410065853.X公开了“注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法”：其处方组成为兰索拉唑钠10～50、赋形剂甘露醇5～50、pH调节剂磷酸二氢钠5～50、抗氧化剂亚硫酸氢钠5～50。试验表明，该处方工艺并没有解决兰索拉唑生产及使用过程中的稳定性问题，同时因加入抗氧化剂亚硫酸氢钠也会增加静脉注射时的不良反应。

中国专利CN1709248(申请号：200510040368.1)公开了一种含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐的兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法。由活性成分兰索拉唑、稳定剂EDTA、赋形剂、pH调节剂、注射用水配制而成，其原料各组分的重量份配比为：兰索拉唑1、稳定剂0.05-0.5、赋形剂1-10、pH调节剂1-2、注射用水余量，该处方工艺存在的问题与日本专利JP 2005200409(A)类似。

中国专利CN101057846(申请号：200610025754.8)公开了“注射用兰索拉唑及其制备方法”，它包括：(1)10-50重量份兰索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氢氧化钠；(4)20-100重量份甘露醇。该处方工艺也没能解决溶液的稳定性和复溶的问题。

中国专利CN1810244(申请号：200610045935.7)公开了“兰索拉唑钠冻干针剂及其制备方法”，是以兰索拉唑钠为活性成分，添加甘露醇或葡甲胺作为赋形剂，所述的兰索拉唑钠与赋形剂的重量配比为兰索拉唑钠15～30g、赋形剂5～50g。该处方工艺同中国专利CN101057846类似，同样没能解决溶液的稳定性和复溶性的问题。

中国专利CN101129368(申请号：200710147351.5)和中国专利CN101874789A(申请号：201010221999.4)公开了“含有兰索拉唑的冻干粉针”，包括兰索拉唑1份，赋形剂0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份；该冻干粉针的制备方法包括称取兰索拉唑，加入至注射用水中，加入pH调节剂调节溶液pH值为10～12.5，搅拌至溶液中的兰索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、赋形剂，补加注射用水至全量，定量灌装于西林瓶中，冷冻干燥；该发明的冻干粉针可以时解决溶解度和复溶性的问题。但处方中加入的聚乙二醇容易产生溶血现象，也没有真正解决其稳定问题。

中国专利CN101313895(申请号：200810122761.9)公开了“一种兰索拉唑冻干粉针剂”，其制备过程为：取兰索拉唑加入注射用水和碱搅拌使其溶解并混匀，析晶过滤，测定含量后调节滤液pH值，并用注射用水定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，部分加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。按处方工艺制备的产品也没有解决复溶的问题。

中国专利CN101502493(申请号：200910064447.4)公开了“一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法”，通过预先制备高纯度兰索拉唑钠盐，除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，避免了杂质带入注射用兰索拉唑粉针剂，减少不溶性微粒，提高了注射用兰索拉唑的产品质量和储存稳定性，临床使用安全性高，不良反应少。但按处方工艺制备的产品同样没有解决溶液的稳定性和复溶性的问题。

中国专利CN101229136(申请号：200810001185.2)公开了“一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法”，所述冻干粉由质量比为3∶1∶18～22的兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇组成。该处方工艺存在的问题同中国专利CN1810244类似。

中国专利CN101756898A(申请号：：201010106353.1)公开了“一种注射用兰索拉唑钠混悬制剂及其新应用”，是由兰索拉唑钠、乳化剂、载体材料、抗氧化剂、赋形剂组成，其中所述乳化剂为泊洛沙姆188、脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的两种或更多种组成的复合乳化剂。优选地本发明的兰索拉唑钠混悬制剂由兰索拉唑钠4份、乳化剂3～5份、载体材料2～4份、抗氧化剂1～2份、赋形剂3～4份组成，其中所述泊洛沙姆188与脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯的质量比例为4～2∶1。按该处方工艺制备的样品不方便临床使用。同时因为加入了过多辅料，也增加了临床使用的风险。

中国专利CN101829065A(申请号：201010198253.6)公开了“注射用兰索拉唑组合物冻干粉”，其中主料兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠的比例为3∶0.1～1∶1～20∶0.01～0.5∶0.01～0.5；优选为3∶0.5～1∶10～20∶0.1～0.3∶0.05～0.3；更优选为3∶1∶20∶0.2∶0.2。该处方工艺与日本专利JP 2005200409(A)存在类似问题，同时增加的亚硫酸氢钠也会增加临床使用的不良反应。

发明内容

鉴于现有技术的不足以及兰索拉唑的特殊理化性质，需要找到一种配方及制备方法，同时解决兰索拉唑制备成针剂时的溶解性、稳定性、复溶性以及临床使用中的安全性问题，造福广大患者。本发明的目的是在于提供了一种兰索拉唑冻干粉针剂，以解决兰索拉唑的溶解性、稳定性、复溶性以及临床使用中的安全性问题。

本发明的另一个目的是在于提供了一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，以缩短冻干时间、防止溶液的pH下降及不溶性微粒析出。

申请人通过研究表明：在按照常规的处方和工艺制备兰索拉唑冻干粉针剂的过程中，兰索拉唑冻干前的溶液随放置时间的增加会出现含量下降，pH下降及不溶性微粒增加的现象，但按照美国药典(USP 32-NF27)采用高效液相色谱法对法其中有关物质及分解产物进行检测时并没明显增加；将制备好的兰索拉唑冻干粉针剂加入0.9％氯化钠输液或5％葡萄糖输液复溶时，所得溶液也会随放置时间的增加会出现含量下降，pH下降，不溶性微粒增加的现象。申请人将析出的不溶性微粒用0.22μm的微孔滤膜过滤后，用水洗涤数次，然后再用乙醇将析出的不溶性微粒溶解，用高效液相色谱-质谱法对其分析，结果表明所析出的不溶性微粒为兰索拉唑。

由此可见：要想解决兰索拉唑冻干粉针剂在制备过程中及在使用过程中析出结晶(不溶性微粒)的问题，必须参考其特殊化学性质，从处方和工艺方面进行分析解决。

众所周知，兰索拉唑在水中不溶，其分子结构中含有一个活泼氢，在碱性条件下可被金属离子取代生成金属盐，如与氢氧化钠反应生成钠盐。这也是兰索拉唑在水溶液中加入氢氧化钠的增溶原理，但兰索拉唑与兰索拉唑钠在水溶液中存在如下化学平衡：

当强碱性的兰索拉唑钠溶液遇溶液中溶解的二氧化碳使溶液的pH降低时，可溶性的兰索拉唑钠会转变成不溶性的兰索拉唑，从而析出结晶或不溶性微粒；同理，当兰索拉唑钠溶液用pH较低的0.9％氯化钠输液或5％葡萄糖输液稀释或复溶时也会析出结晶或不溶性微粒。

因此，现有技术采用加入EDTA络合剂的办法不能从根本上解决兰索拉唑(钠)注射剂复溶时析出不溶性微粒的问题，加入高分子物质如聚乙二醇等也不能从根本上解决兰索拉唑(钠)注射剂复溶时析出不溶性微粒的问题，因为这些物质并不能阻止强碱性的兰索拉唑(钠)溶液在生产或使用过程中pH的下降。

非常幸运的是，申请人通过反复研究，终于找到了一种物质，可以解决兰索拉唑(钠)溶液在生产或使用过程中pH的下降，增加了兰索拉唑(钠)的稳定性，从而避免了兰索拉唑(钠)冻干粉针剂在生产和使用过程中析出结晶或不溶性微粒的问题。这种物质就是氨基丁三醇。

氨基丁三醇(外文名：Troetamol，THAM，Tromethamine，Pehanorm)，又名三羟甲基氨基甲烷、缓血酸铵(胺)、三羟甲基甲铵或萨姆，其5％的水溶液的pH为10-11.5，由于具有一定的pH缓冲作用，临床上主要用于代谢性酸中毒(如严重脱水酸中毒等)、呼吸性酸中毒(如急性呼吸衰竭、支气管哮喘持续状态、心脏手术心跳停止等)、心脏复苏等，对混合型酸中毒的效果更理想。

所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂由兰索拉唑主药、增溶剂和稳定剂组成，一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制：

所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂由兰索拉唑主药、增溶剂和稳定剂组成，一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制(优选范围)：

所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂由兰索拉唑主药、增溶剂和稳定剂组成，一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制(较好范围)：

所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂由兰索拉唑主药、增溶剂和稳定剂组成，一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制(最佳值)：

所述的增溶剂为氢氧化钠。

所述的稳定剂为氨基丁三醇。

本发明中可加入赋形剂以改善冻干产品的外观。常加入的赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖或氯化钠中的一种或2-4种任意混合物。

所述的赋形剂最优为甘露醇。

一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其步骤是：

(a)兰索拉唑无菌溶液的配制：

称取氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称适量的赋形剂和稳定剂，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至足量，按总重量加入0.1～0.5％(g/ml)的活性炭，搅拌28-34分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为10.5～12后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤，制成无菌溶液。

(b)注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备：

①分装：在无菌条件下，将步骤a中无菌溶液按所需规格分装于灭菌西林瓶中；

②预冻：先将冻干箱温度降至1～5℃，将分装好的药品溶液置冻干机中平衡28-34分钟后，迅速冷却至-40℃以下进行预冷，使药液完全凝成固态(时间4-6小时)；

③升华干燥：当捕水器的温度为-45℃时开始抽真空，当真空抽至9-11Pa时开始升温，控制药品温度为-40～-20℃(耗时14-16小时)；

④再干燥：当药品基本干燥后，进行第二次干燥，控制药品温度为0～25℃并在25℃保温干燥3-5小时；

⑤加塞轧盖：冻干结束后，取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。

临床上可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。

更具体地说，在制备兰索拉唑冻干粉针剂时向兰索拉唑的氢氧化钠溶液或兰索拉唑钠溶液中加入适量的氨基丁三醇作为缓冲剂以阻止其pH下降，可以防止或延缓溶液中兰索拉唑结晶或不溶性微粒的析出。

为了让所制备的冻干产品具有较好的外观，处方中可加入一定量的药剂上可接受的赋形剂作为冻干骨架，如加入甘露醇、葡萄糖、半乳糖、乳糖、氯化钠、果糖及右旋糖酐等。

赋形剂的加入量依据冻干产品外观确定，在本发明中，赋形剂优选甘露醇。当本发明中加入氨基丁三醇的量大于较多时，可以少加或不加赋形剂；当本发明中加入氨基丁三醇的量较低时，则可加入适量的赋形剂以改善产品的外观。但以不超过兰索拉唑主药、增溶剂和稳定剂总重量的2倍为宜，赋形剂的量加入太多会降低冻干溶液的冰点，从而延长冻干时间，增加能耗。

为了增加兰索拉唑的溶解度，氢氧化钠是最佳的增溶剂，其原理是将兰索拉唑转换为兰索拉唑钠，从而增加其溶解度。根据兰索拉唑的分子量(C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S＝369.36)和氢氧化钠的分子量(NaOH＝40)可知：理论上30份重量的兰索拉唑可与3.25份重量氢氧化钠反应生成可溶性的兰索拉唑钠。但在实际使用时，由于氢氧化钠的含量低于100％，以及所用的水溶液中溶解有二氧化碳的存在，所以氢氧化钠的用量要高于理论值较好，但氢氧化钠的用量过高会使临床使用时产生较大的刺激性，一般不大于4.5份重量较好，最佳用量为3.5-4份重量。

稳定剂的加入量则依据兰索拉唑溶液的稳定性由实验确定。

兰索拉唑溶液的稳定性试验方法是按照实验处方配制的兰索拉唑溶液放置不同时间后其pH、有关杂质和含量变化情况，同时与按对照处方配制的兰索拉唑溶液放置不同时间后其pH和含量进行比较。有关杂质和含量参照美国药典(USP 32-NF27)Lansoprazole项下采用高效液相色谱法进行测定。

兰索拉唑对照溶液重量份如下：

兰索拉唑实验溶液重量份如下：

具体实验方法如下：

按兰索拉唑对照溶液的配比中称取0.35g氢氧化钠，先加100ml注射用水使其溶解后，再加入3g兰索拉唑、6g甘露醇和1g葡甲氨搅拌使溶解，再加入注射用水至200ml。将所制备的溶液平均分为5等份，每份40ml，第一份溶液迅速用0.45μm的微孔滤膜过滤后测定pH和含量，并将第一份含量测定结果作为100％；第二份放置2小时后用0.45μm的微孔滤膜过滤，测定pH和含量，并将所测含量与第一份含量所测结果进行比较得第二份溶液的相对含量；第三、四和五份分别放置4、6和8小时后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，测定pH和相对含量，结果见表一所示。由表一可知：按对照处方制备的兰索拉唑溶液随放置时间的增加，pH逐渐下降，同时含量也逐渐下降，但有关杂质并没有发生明显增加，这也说明了所制备的兰索拉唑溶液的含量下降并非兰索拉唑分解所致，而是因溶液的pH下降导致兰索拉唑结晶析出所致。

表一对照处方溶液放置不同时间后pH及含量的变化

对照处方	放置0小时	放置2小时	放置4小时	放置6小时	放置8小时
						pH	10.8	10.5	10.3	10.1	10.0
有关杂质	0.35％	0.36％	0.37％	0.37％	0.39％
						相对含量	100％	93.5％	90.8％	88.1％	86.3％

另按兰索拉唑实验溶液的配比中称取0.35g氢氧化钠，先加100ml注射用水使其溶解后，再加入3g兰索拉唑、6g甘露醇和1g氨基丁三醇搅拌使溶解，再加入注射用水至200ml。将所制备的溶液平均分为5等份，每份40ml，第一份溶液迅速用0.45μm的微孔滤膜过滤后测定pH和含量，并将第一份含量测定结果作为100％；第二份放置2小时后用0.45μm的微孔滤膜过滤，测定pH和含量，并将所测含量与第一份含量所测结果进行比较得第二份溶液的相对含量；第三、四和五份分别放置4、6和8小时后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，测定pH和相对含量。另外改变实验处方中氨基丁三醇的用量(5g、10g、15g和20g)，同法进行实验，结果见表二所示。

由表二可知：按实验的配比中制备的兰索拉唑溶液随放置时间的增加，pH稍有下降，同时含量也稍有下降，但明显优于对照处方。按实验处方中随着氨基丁三醇用量的增加，溶液逐渐趋于稳定，当处方中氨基丁三醇用量达10g时，含量变化小于1％。各实验处方中有关杂质也因氨基丁三醇用量的增加而发生明显变化。

表二实验处方溶液放置不同时间后pH及含量的变化

由此可见，利用氨基丁三醇的缓冲作用，可以防止兰索拉唑的氢氧化钠溶液或兰索拉唑钠溶液的pH下降，从而防止或延缓了兰索拉唑冻干溶液中兰索拉唑结晶或不溶性微粒的析出。

本发明与现有技术比较，具有如下优点和效果：

(a)由于在生产制备成无菌溶液的过程中不会析出结晶，因而可以提高产量和收得率，降低了生产成本。

(b)在产品临床使用复溶的过程中，由于不易析出不溶性微粒，避免了其它产品使用时必须通过1.2um的一次性的微孔滤膜过滤器进行过滤以除去所产生的不溶性微粒的麻烦，同时也降低了临床使用成本。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步解释。但本发明并不仅仅局限于这些实施例。同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

对照例1：

称取3.5份重量氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；加30份重量兰索拉唑，搅拌下加入至上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另称60份重量甘露醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份重量，加入5份重量活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。

在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按下法进行干燥。

(a)预冻：先将冻干箱温度降至1～5℃，将分装好的药品溶液置冻干机中平衡30分钟后，迅速冷却至-40℃以下进行预冷，使药液完全凝成固态；

(b)升华干燥：当捕水器的温度为-45℃时开始抽真空，当真空抽至10Pa左右时开始升温，控制药品温度为-40～-20℃；

(c)再干燥：当药品基本干燥后，进行第二次干燥，控制药品温度为0～25℃并在25℃保温干燥4小时左右；

(d)加塞轧盖：冻干结束后，取出样品，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，即得。

对照例2：

称取3.5份重量氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称30份重量取兰索拉唑，搅拌下加入至上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称取60份重量甘露醇和10份重量葡甲胺，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份重量，加入5份重量活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。

在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按对照一的方法进行冷冻干燥。

其它实施步骤与对照例1相同。

实施例1：

称取3.5份氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑30份，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称取70份甘露醇和100份氨基丁三醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份，加入5份活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为10.9后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml(理论上含30mg兰索拉唑)分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按下法进行干燥。

一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其步骤是：

(a)兰索拉唑无菌溶液的配制：

称取氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称适量的赋形剂和稳定剂，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至足量，按总重量加入0.1或0.2或0.3或0.4或0.5％(g/ml)的活性炭，搅拌28或30或32或34分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为10.5或10.9或11.2或11.6或12后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤，制成无菌溶液。

(b)注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备：

①分装：在无菌条件下，将步骤a中无菌溶液按所需规格分装于灭菌西林瓶中；

②预冻：先将冻干箱温度降至1或2或3或4或5℃，将分装好的药品溶液置冻干机中平衡28或30或32或34分钟后，迅速冷却至-40℃以下进行预冷，使药液完全凝成固态(时间4或5或6小时)；

③升华干燥：当捕水器的温度为-45℃时开始抽真空，当真空抽至9或10或11Pa时开始升温，控制药品温度为-40～-20℃(耗时14或15或16小时)；

④再干燥：当药品基本干燥后，进行第二次干燥，控制药品温度为0或5或8或12或15或19或23或25℃并在25℃保温干燥3或4或5小时；

⑤加塞轧盖：冻干结束后，取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。

实施例2：

称取3.3份氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑30份，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另称取200份氨基丁三醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份，加入10份活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为10.5后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml(理论上含30mg兰索拉唑)分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按实施例一的方法进行冷冻干燥。取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，即得注射用兰索拉唑冻干粉针剂，内容物为白色疏松块状物。

其它实施步骤与实施例1相同。

实施例3：

称取4.5份氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑30份，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称取160份甘露醇和10份氨基丁三醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份，加入1份活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为12后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶1.0ml(理论上含15mg兰索拉唑)分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按实施例一的方法进行冷冻干燥。取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，即得注射用兰索拉唑冻干粉针剂，内容物为白色疏松块状物。

其它实施步骤与实施例1相同。

实施例4：

称取4份氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑30份，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称取130份甘露醇和40份氨基丁三醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份，加入5份活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为11.6后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml(理论上含30mg兰索拉唑)分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按实施例一的方法进行冷冻干燥。取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，即得注射用兰索拉唑冻干粉针剂，内容物为白色疏松块状物。

其它实施步骤与实施例1相同。

实施例5：

称取3.5份氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1％(g/ml)的溶液；称取兰索拉唑30份，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌使溶液澄清，另分别称取10份甘露醇和160份氨基丁三醇，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至2000份，加入5份活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为11.2后(必要时以0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液进行调节)，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤。在无菌条件下，将上述无菌溶液按每瓶2.0ml(理论上含30mg兰索拉唑)分装于灭菌西林瓶中，半加塞后，送入冻干机中按实施例一的方法进行冷冻干燥。取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，即得注射用兰索拉唑冻干粉针剂，内容物为白色疏松块状物。

其它实施步骤与实施例1相同。

对照例和部分实施例样品基本性能测试比较

(a)质量分析

参照如下所述方法，对所制备的样品进行检验，结果见表三所示。由表可知：对照例和实施例的性状、pH、溶液的澄清度与颜色、澄明度、水分、有关物质、无菌及细菌内毒素等指标的检查结果基本一致，但含量检验结果有较大的差异，对照例的含量明显低于实施例，这可能是因为对照例在生产过程中，因兰索拉唑溶液检出结晶所致。

碱度：取样品1瓶，加水5ml使溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，即得。

溶液的澄清度与颜色：取样品1瓶，分别加水10ml溶解后，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，即得。如显色，与1号黄色标准液(中国药典2005年版二部附录IX A)比较，即得。

水分：取样品内容物，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M第一法)依法检查，即得。

不溶性微粒：取样品3瓶，依照中国药典2005年版二部附录IX C不溶性微粒检查法项下检查，即得。

细菌内毒素：取样品1瓶，依法检查(中国药典2005年版二部附录IX E)，即得。

无菌：取样品，照无菌检查法(中国药典2005年版二部附录XI H)依法检查，即得。

有关物质及降解产物：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相，检测波长为284nm，理论板数按兰索拉唑峰计算，应不低于1500。精密称取样品内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的20～25％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，量取各杂质峰面积的和与对照溶液的主峰面积比较，即得。

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相，检测波长为284nm，理论板数按兰索拉唑峰计算，应不低于1500。取装量差异项下的内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg)，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

表三对照例和部分实施例样品的检查结果

(b)稳定性试验

参照中国药典2005年版(二部)附录稳定性试验方法对按实施一制备的样品进行了24个月的稳定性试验。内包装材料为低硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞，考察温度为25℃±2℃，相对湿度为RH60％±5％。检验方法参照国家药品监督管理局批准的“注射用兰索拉唑”临床用质量标准和中国药典2005年版(二部)执行。结果(见表四)表明：按本发明制备的样品在2年内比较稳定。

表四实施例一样品的稳定性试验结果

(c)配伍试验

取按对照例一实施例一制备的样品1瓶(30mg)，分别以5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液100ml为溶剂进行复溶试验和配伍试验，分别检查配伍前及配伍后0h、1h、3h和5h样品溶液的pH值、不溶性微粒、有关物质和相对含量(以0h的含量为100％计算)，检验方法参照国家药品监督管理局批准的“注射用兰索拉唑”临床用质量标准和中国药典2005年版(二部)执行。结果(见表五和表六)表明：按本发明制备的样品(实施例一)复溶时及与输液配伍时其不溶性微粒均明显低于现有技术(对照例二)，配伍后样品溶液的稳定性也明显优于现有技术。

表五注射用兰索拉唑(30mg)与0.9％氯化钠注射液100ml配伍的试验结果

表六注射用兰索拉唑(30mg)与5％葡萄糖注射液100ml配伍的试验结果

(d)局部刺激性试验

体外溶血试验：取按实施例一制备的样品，加0.9％氯化钠注射液配制成6mg/ml，1mg/ml的溶液，观察0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h的溶血情况，结果：样品溶液浓度为6mg/ml时，2小时后有不同程度的溶血现象，浓度为1mg/ml时，体积为0.1ml～0.5ml，在4h内对红细胞不产生溶血与凝聚作用。

豚鼠过敏试验：取按实施例一制备的样品，用0.9％氯化钠注射液配制成0.6mg/ml的溶液，结果表明：注射用兰索拉唑对豚鼠无明显过敏反应。

家兔耳静脉刺激试验：取按实施例一制备的样品，用0.9％氯化钠注射液配制成0.6mg/ml的溶液。用0.9％氯化钠注射液作溶剂对照，右侧耳静脉给药，左侧耳为溶剂对照。对大耳白家兔分别每天耳静脉给药1次，每次剂量为10ml/耳，连续3天，于末次给药后24小时时，处死动物，尸检并取腹主静脉，甲醛固定，病检。结果表明：注射用兰索拉唑组连续给药3天，镜下可见血管管壁完整，细胞清晰，未见其他明显异常改变，无坏死或组织变性反应。与对照耳静脉无明显病理学形态差异。

Claims (5)

1.一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制：

原料               重量份

兰索拉唑          30份

增溶剂            3.3～4.5份

稳定剂            10～200份；

所述的增溶剂为氢氧化钠；

所述的稳定剂为氨基丁三醇；

制备一种兰索拉唑冻干粉针剂的方法，其步骤是：

（a）兰索拉唑无菌溶液的配制：

称取氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约1%g/ml的溶液；称取兰索拉唑，搅拌下将兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌，另分别称赋形剂和稳定剂，加入到兰索拉唑溶液中，搅拌使溶解，补充注射用水至足量，按总重量加入0.1～0.5%g/ml的活性炭，搅拌28-34分钟，过滤除炭，药液经过0.45μm的微孔滤膜精滤至澄明，测定含量和pH值为10.5～12后，再经二级0.22μm的微孔滤膜的组合过滤系统对药液作除菌过滤，制成无菌溶液；

    （b）注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备：

①分装：在无菌条件下，将步骤a中无菌溶液分装于灭菌西林瓶中；

②预冻：先将冻干箱温度降至1～5℃，将分装好的药品溶液置冻干机中平衡28-34分钟后，冷却至-40℃以下进行预冷，使药液凝成固态，时间4-6小时；

③升华干燥：捕水器的温度为-45℃时开始抽真空，真空抽至9-11Pa时开始升温，控制药品温度为-40～-20℃，耗时14-16小时；

④再干燥：药品干燥后，进行第二次干燥，控制药品温度为0～25℃并在25℃保温干燥3-5小时；

⑤加塞轧盖：冻干结束后，取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。

2.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于：

原料               重量份

兰索拉唑          30份

增溶剂            3.5～4.3份

稳定剂            20～180份。

3.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于：

原料               重量份

兰索拉唑          30份

增溶剂            3.8～4.1份

稳定剂            40～160份。

4.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于：

原料               重量份

兰索拉唑             30份

增溶剂               4份

稳定剂               150份。

5.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于：所述的赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖或氯化钠中的一种或2-4种任意混合。