CN103462907A - 一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂中含有的附加剂包括氨丁三醇，配制药液后冻干而成。本发明涉及的冻干粉稳定性高，辅料种类少，制剂更安全，同时工艺简单，适合大生产要求。

Description

一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

注射用奥美拉唑钠为无菌冻干品，其主要成分为奥美拉唑钠，化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。奥美拉唑作为抗消化道溃疡药物，能直接作用于胃壁内质子泵，特异性地抑制H⁺+K⁺+ATP酶，从而有效地抑制胃酸分泌，起效迅速，作用强，不良反应少。目前，临床上注射用奥美拉唑钠已广泛适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性内黏膜病变、复合性溃疡等引起的急性上消化道出血。

奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。另外，奥美拉唑冻干制剂在生产过程中，长时间接触金属容器后会发生变色，产生黄褐色物质，该物质可能与金属离子络合物及氧化杂质有关。制得的冻干制剂经长期存放后，可能在存放温度、内包材等综合条件作用下产生不溶性微粒，导致复溶后制剂可见异物和不溶性微粒不合格，在临床使用时产生不良反应，增大临床用药风险。

CN103169674A包含奥美拉唑钠、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。乙二胺四乙酸二钠（依地酸二钠）是一种优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，由于同时能够跟钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。因此，奥美拉唑钠制剂长时间存放的稳定性问题，迫切需要安全、有效的方法解决。

通过检索现有技术发现，针对奥美拉唑钠对金属离子、光、热、氧和水不稳定的问题，普通解决方案是将奥美拉唑钠与金属离子螯合剂、抗氧剂等附加剂制备成冻干粉针剂，然而金属离子螯合剂可导致人体钙流失，抗氧剂亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害、失明、哮喘，给患者用药安全带来隐患。

另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决奥美拉唑钠稳定较差的问题。然而，《化学药品注射剂基本技术要求》中指出，注射剂辅料选用的基本原则是：（1）应采用符合注射用要求的辅料；（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。因此，在提高制剂稳定性的前提下，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，这是本领域人员和患者更易于接受的。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验对附加剂进行筛选，提供一种稳定性高、辅料种类少、工艺简单的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂中含有的附加剂包括氨丁三醇。

优选地，上述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂由奥美拉唑钠和氨丁三醇组成。

在本发明优选的具体实施例中，上述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

在本发明优选的一个具体实施例中，上述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。

本发明的第二个目的是这样实现的：

一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括洗瓶灭菌干燥，丁基胶塞处理，铝塑盖处理，冻干前药液配制，灌装冻干和轧盖步骤；其中：

所述的冻干前药液配制步骤按如下方法操作：称取处方量的氨丁三醇和奥美拉唑钠，加入冷至10-30℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装；

所述的灌装冻干步骤按如下方法操作：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

优选地，上述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中所述的冻干前药液中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

进一步优选地，上述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中所述的冻干前药液中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。

与现有技术相比，本发明涉及的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：

（1）稳定性高。本发明人创造性地将氨丁三醇引入作为pH调节剂，氨丁三醇为药用氨基缓冲碱，碱度为10-11.5，可调节冻干前药液的pH至8.5-11.0，从而避免奥美拉唑钠降解；同时，氨丁三醇的加入有效抑制了金属离子与奥美拉唑钠的反应，这可能与氨丁三醇的多羟基与氨基结构有关；加速实验结果表明，在奥美拉唑钠冻干粉针剂中加入氨丁三醇后，制剂稳定性得到了非常显著的提高，获得了意想不到的技术效果。

（2）辅料种类少，制剂更安全。由于辅料带来有益的辅助作用的同时，还不可避免地带来的难以预料的副作用，因此发明人在制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的前提下，同时紧紧把握辅料的种类及用量越少越好的原则，最终决定仅仅用一种辅料，即可达到满意的制剂效果和预期目的，大大减小了因杂质（有关物质）增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。

（3）工艺简单，适合大生产要求。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1 奥美拉唑钠冻干粉针剂处方及其制备工艺

奥美拉唑钠 40g

氨丁三醇   4g

注射用水   加至2000ml

制备工艺：

洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。

铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

药液的配制：称取处方量的氨丁三醇、奥美拉唑钠，加入冷至10-15℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为8.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖，得成品。

实施例2 奥美拉唑钠冻干粉针剂处方及其制备工艺

奥美拉唑钠 40g

氨丁三醇   16g

注射用水   加至2000ml

制备工艺：

洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。

铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

药液的配制：称取处方量的氨丁三醇、奥美拉唑钠，加入冷至20℃左右的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为10.6，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

实施例3 奥美拉唑钠冻干粉针剂处方及其制备工艺

奥美拉唑钠 40g

氨丁三醇   8g

注射用水   加至2000ml

制备工艺：

洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。

铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

药液的配制：称取处方量的氨丁三醇、奥美拉唑钠，加入冷至15-20℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为9.4，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

对比实施例1 奥美拉唑钠冻干粉针剂处方及其制备工艺

奥美拉唑钠 1重量份

柠檬酸钠   0.05重量份。

制备方法：

1）用注射用水溶解柠檬酸钠，制成30%（g/ml）的柠檬酸钠溶液；

2）用注射用水溶解奥美拉唑钠，该注射用水的量为全量的50%；

3）向2）得到的奥美拉唑钠溶液中加入1）得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到奥美拉唑钠柠檬酸钠溶液；

4）向3）得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；

5）将4）得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥。

对比实施例2奥美拉唑钠冻干粉针剂处方及其制备工艺

奥美拉唑钠       40g

氢氧化钠         调节pH

乙二胺四乙酸二钠 4g

注射用水          加至2000ml

制备工艺：

洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。

铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

药液的配制：称取处方量的奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠，加入冷至10℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，氢氧化钠调节pH为9.4，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖，得成品。

实施例4 注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性考察试验

1.可见异物和不溶性微粒比较。实施例1-3与对比实施例例1-3制备的产品分别经40℃、75%RH加速试验6个月后，可见异物和不溶性微粒对比。参照中国药典2010版附录方法测定。

表1 注射用奥美拉唑钠可见异物及不溶性微粒检查结果

通过表1的实验结果可知，本发明实施例1-3制备的奥美拉唑钠冻干粉经加速考察后，可见异物指标符合规定，不溶性微粒基本不变化；对比实施例1-2制备的奥美拉唑钠冻干粉复溶后，不溶性微粒数目多，经加速考察后可见异物不符合规定，不溶性微粒数目明显增加。

2.有关物质和含量测定。

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.12g，磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得）-乙腈（70：30）为流动相，检测波长为288nm，理论板数按奥美拉唑钠峰计算，应不低于2500。

含量测定法：取装量差异项下内容物适量（约相当于奥美拉唑20mg），精密称定，加流动相适量，溶解并稀释制成每1ml约含50μg的供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另取奥美拉唑钠对照品适量同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定：将含量测定项下供试品溶液取1ml，稀释100倍，作为对照品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质限度不得过0.3%。

表2 注射用奥美拉唑钠的有关物质和含量测定

通过表2的实验结果可知，本发明实施例制备的奥美拉唑钠冻干粉经加速试验考察后，其有关物质、含量基本不变；而对比实施例1-2制备的奥美拉唑钠冻干粉经加速试验考察后，有关物质均增加明显，含量有一定程度下降。

Claims (7)

1.一种注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中含有氨丁三醇。

2.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂由奥美拉唑钠和氨丁三醇组成。

3.根据权利要求1或2所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

4.根据权利要求3所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。

5.一种根据权利要求2所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括洗瓶灭菌干燥，丁基胶塞处理，铝塑盖处理，冻干前药液配制，灌装冻干和轧盖步骤；

所述的冻干前药液配制步骤按如下方法操作：称取处方量的氨丁三醇和奥美拉唑钠，加入冷至10-30℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装；

所述的灌装冻干步骤按如下方法操作：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

6.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的冻干前药液中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

7.根据权利要求6所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的冻干前药液中奥美拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。