CN100508983C - 甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含甲泼尼龙琥珀酸钠的冻干组合物及制备方法，以琥珀酸甲泼尼龙为活性成份，加入适量的碱性药物辅料、适量的pH缓冲剂和适量的稳定剂组成的冻干组合物；制剂规格为1-2000mg，如10mg、20mg、40mg、125mg、250mg、500mg、1000mg、2000mg；每支甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物中所含主辅料的重量组成范围为：琥珀酸甲泼尼龙1-3000mg、碳酸氢钠或其它碱性药用辅料1-1000mg、乳糖或其它稳定剂1-500mg、磷酸二氢钠或其它pH缓冲剂的酸性组分1-50mg、磷酸氢二钠或其它pH缓冲剂的碱性组分1-500mg、注射用水1-50ml；每支中含甲泼尼龙琥珀酸钠的重量范围为1-3000mg，用美国药典(USP25)方法检验，每支钠含量应为1-500mg；按重量比计算，每支组合物中的钠为1%-10%。
Description
一、技术领域
本发明涉及药物制剂领域，准确地说，本发明涉及一种含甲泼尼龙琥珀钠的冻干组合物及其制备方法。
二、背景技术
甲泼尼龙琥珀酸钠，化学名称为11β，17α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸钠。结构式如下：
分子式：C26H33O8Na
分子量：496.53
本品为人工合成的、抗炎作用强的注射用类固醇。除了具有糖皮质激素的药理作用外，与泼尼松龙相比，有更强的抗炎作用和较弱的水、钠潴留作用。本品具有较强的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，特别适用于危重病症情况下使用。如危重病人进行“冲击疗法”(pulse dosing)抢救生命时，即使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。
口服甲泼尼龙琥珀酸人体吸收不好，生物利用度低，易被胃酸破坏，因而本品宜注射给药。由于琥珀酸甲泼尼龙在水中几乎不溶，因此在生产注射剂时必须将本品制成甲泼尼龙琥珀酸的钠盐、钾盐或钙盐，以增加其溶解度。为了确保临床用药安全性，将本品制成甲泼尼龙琥珀酸钠较好。甲泼尼龙琥珀酸钠是甲泼尼龙的前体药物，在血浆中会被迅速水解为游离的甲泼尼龙而发挥药效。由于甲泼尼龙琥珀酸钠在水溶液中较不稳定，不能长时间储存，因此有必要将本品制成粉针剂。
粉针剂通常有两种制备方法，一种是无菌分装法，即将无菌的甲泼尼龙琥珀酸钠原料直接分装于管制注射剂瓶中，压严胶塞，轧铝塑盖制得。另一种是将琥珀酸甲泼尼龙与碱性药用辅料反应成盐制成水溶液，灌装于管制注射剂瓶中，半加胶塞，进行冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖制得。利用无菌分装法制备甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂时，由于甲泼尼龙琥珀酸钠极易吸潮，对生产环境的要求非常严格，生产成本的成本较高。同时，由于在无菌分装时无法补加pH缓冲剂，因此在临床使用配液时必须使用加入pH缓冲剂的专用溶剂溶解。为此，生产厂家在进行无菌分装时，还得配套生产pH缓冲剂溶液。
本发明采用冷冻干燥技术，将琥珀酸甲泼尼龙与碱性药用辅料反应成盐制成水溶液，冷冻干燥后得到冻干的药物制剂。
为此，本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂以及它的制备方法，该制剂具有较强的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克的药理作用。
三、发明内容
本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂由琥珀酸甲泼尼龙和碱性药用辅料以及适量的pH缓冲剂和稳定剂成分组成。每支甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中，所含活性成分琥珀酸甲泼尼龙的重量范围为1-3000mg。
本发明甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中，所用的碱性辅料选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、氧化钙、酒石酸钾、酒石酸钠、偏磷酸钾、偏磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺等碱性物质中的任一种或任何二种的组合，优选碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠，最优选的是碳酸氢钠。每支甲泼尼龙琥珀酸钠组合物中，含碳酸氢钠的重量范围为1-1000mg。
本发明甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中，所用稳定剂可以选自低分子右旋糖苷、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等糖类物质，泊洛沙姆、氯化物、环糊精、纤维素类物质。优选乳糖与泊洛沙姆，最优选的是乳糖。每支甲泼尼龙琥珀酸钠组合物中，含乳糖的重量范围为0-500mg，当注射剂中琥珀酸甲泼尼龙的浓度为125mg/2ml以上时，乳糖也可以不加，注射剂中琥珀酸甲泼尼龙的浓度为125mg/2ml以下时，乳糖必须加。
本发明甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中，所用pH缓冲剂的酸性成分可以是醋酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸二氢钠、碳酸氢钠，最优选的是磷酸二氢钠。每支甲泼尼龙琥珀酸钠组合物中，含磷酸二氢钠的重量范围为1-50mg。
本发明甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂中，所用pH缓冲剂的碱性成分可以是醋酸钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钠，最优选的是磷酸氢二钠。每支甲泼尼龙琥珀酸钠组合物中，含磷酸氢二钠的重量范围为1-500mg。
本发明甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针中，所用的溶剂为灭菌注射用水、注射用水、优选注射用水。溶解每支甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物需用注射用水的容积范围是1-50ml。本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，每支冻干粉针剂的配方为：琥珀酸甲泼尼龙1-3000mg；碱性药用辅料1-1000mg；稳定剂1-500mg；pH缓冲剂的酸性部分1-50mg，pH缓冲剂的碱性部分1-500mg；注射用水1-50ml；用美国药典(USP25)方法检验，每支中钠含量应为1-500mg；按重量比计算，每支中的钠占组合物的重量应为1-10％。
本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制剂规格为1-2000mg(以甲泼尼龙计)，优选10mg、20mg、40mg、125mg、250mg、500mg、1000mg、2000mg。
本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其制备方法如下：
琥珀酸甲泼尼龙，碱性辅料，pH缓冲剂溶液，稳定剂混合溶解，除菌过滤后，分装于西林瓶中，再冷冻干燥，制成甲泼尼龙琥珀酸钠的冻干粉针剂。该产品在临床上可以用5％的葡萄糖溶液、生理盐水或5％葡萄糖与0.45％氯化钠的混合液溶解、稀释后使用。
优选的制备方法如下：
1)碱性药物辅料，在水中溶解，得碱性溶液备用，
2)制备pH缓冲剂，备用，
3)必要时，将稳定剂溶解在水中，备用，
4)琥珀酸甲泼尼龙用水调成糊状，
5)步骤4的糊状物加入步骤1)的碱性溶液使溶解，
6)步骤5)的溶液中加入步骤2)步骤3)的溶液，加水到全量，
7)加药用炭，过滤，调pH值，微孔膜过滤，灌装，真空冷冻干燥。
更优选的制备方法如下：
1)取处方量的碱性药物辅料用注射用水溶解，
2)取处方量的pH缓冲剂用注射用水溶解，
3)取处方量的稳定剂加注射用水溶解，
4)取处方量的琥珀酸甲泼尼龙，用注射用水调成糊状，
5)缓缓加入碱性溶液，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，
6)再加入pH缓冲剂溶液及稳定剂溶液，加注射用水加至全量，
8)加入药用炭，搅匀，放置约20分钟，粗滤脱碳，并精滤至药液澄明度合格，取样，测定并调节药液pH值为7-8，用Φ0.22μm微孔膜滤器除菌过滤，取样测定，药液的性状、pH值、主药含量和细菌内毒素应符合规定，按主药含量计算灌装体积，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，将冻干组合物的最终水分控制在2％以下，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。
本发明最优选的制备方法见实施例。
本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，每支冻干粉针剂优选的配方组成如下：
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 1-3000mg |
| 碳酸氢钠 | 1-1000mg |
| 磷酸二氢钠 | 1-50mg |
| 磷酸氢二钠 | 1-500mg |
| 乳糖 | 0-500mg。 |
每支冻干粉针剂更优选的配方组成如下：
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 10-3000mg |
| 碳酸氢钠 | 2-500mg |
| 磷酸二氢钠 | 1-25mg |
| 磷酸氢二钠 | 10-300mg |
| 乳糖 | 0-100mg |
不同规格的冻干粉针剂最优选的配方列在本发明实施例表8中。
以上配方组成，在制备时需要加入注射用水，具体方法见实施例。
本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂(以20mg规格为例)优选的配方的筛选过程如下：
<一>、辅料的选择
1、碱性药用辅料碳酸氢钠的选择
琥珀酸甲泼尼龙在水中几乎不溶，利用其与碳酸氢钠反应生成甲泼尼龙琥珀酸钠，增加其溶解度，并按照摩尔分子比1：1进行组方。选择氢氧化钠，碳酸钠，或氢氧化钾同样也能成盐，增加溶解度，但氢氧化钠、碳酸钠与琥珀酸甲泼尼龙反应过于剧烈，易导致琥珀酸甲泼尼龙分解，使有关杂质升高；氢氧化钾与琥珀酸甲泼尼龙反应生成甲泼尼龙琥珀酸钾盐，高钾对人体的安全性易造成危害，因此选择碱性药用辅料碳酸氢钠与琥珀酸甲泼尼龙成盐。
2、PH缓冲剂的选择
溶液的PH值对其稳定性有明显的影响，根据甲泼尼龙琥珀酸钠溶液的最稳定值为7—8。通过试验，由磷酸二氢钠—磷酸氢二钠组成的PH值缓冲液比醋酸—醋酸钠、枸橼酸—枸橼酸钠更稳定。因而选择磷酸二氢钠—磷酸氢二钠为PH缓冲剂。
3、稳定剂乳糖的选择
低浓度的甲泼尼龙琥珀酸钠溶液由于水量大易水解，加入适量的稳定剂乳糖可以抑制水解，防止溶液中有絮状物产生。通过试验葡萄糖、泊洛沙姆也有稳定作用，但其稳定性均不如乳糖，因而选择乳糖作稳定剂。
<二>、辅料选择试验
1、碱性药用辅料选择
表1.设计的处方
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 25.35g | 25.35g | 25.35g |
| 碳酸氢钠 | 4.49g | — | — |
| 氢氧化钠 | — | 2.1g | — |
| 碳酸钠 | — | — | 2.8g |
| 注射用水 | 加至1000ml | 加至1000ml | 加至1000ml |
制法：分别将处方量碱性药用辅料加入注射用水中搅拌溶解。精密称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加适量注射用水调成糊状，缓缓加入碱性药用辅料，边加边搅拌直至溶液澄清，加注射用水至全量，观察溶液性状；室温条件下放置24小时后，再观察溶液的性状。试验结果见表2。
表2.碱性药用辅料选择试验结果
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 溶液的性状 | 无色澄清 | 微黄色澄清 | 微黄色澄清 |
| 室温条件下放置24小时性状 | 无色澄清 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 |
试验结论：三种碱性药用辅料，以碳酸氢钠制成的溶液外观性状最优，性质较稳定。为此选择碳酸氢钠成盐。
2、PH缓冲剂的选择
表3.设计的处方
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 25.35g | 25.35g | 25.35g |
| 碳酸氢钠 | 4.49g | 4.49g | 4.49g |
| 磷酸二氢钠 | 1.385g | - | - |
| 磷酸氢二钠 | 17.4g | - | - |
| 醋酸 | - | 2.4g | - |
| 醋酸钠 | - | 5.8g | |
| 枸橼酸 | - | 3.0g | |
| 枸橼酸钠 | - | 6.0g | |
| 注射用水 | 加至1000ml | 加至1000ml | 加至1000ml |
制法：将处方量的碳酸氢钠加入注射用水中搅拌溶解。精密称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加适量注射用水调成糊状，缓缓加入碳酸氢钠溶液，边加边搅拌至溶液澄清。称取处方量的PH缓冲剂加适量注射用水溶解后加入，加注射用水至全量，观察溶液性状；室温条件下放置24小时后，再观察溶液的性状。试验结果见表4。
表4.PH缓冲剂的选择试验结果
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 溶液的性状 | 无色澄清 | 无色澄清 | 无色澄清 |
| 室温条件下放置24小时性状 | 无色澄清 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 |
试验结论：三种PH缓冲剂试验结果，以磷酸二氢钠-磷酸氢二钠制成的溶液的稳定性较好。为此选择磷酸二氢钠-磷酸氢二钠为溶液的PH缓冲剂。
3、稳定剂的选择
表5.设计的处方
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 25.35g | 25.35g | 25.35g |
| 碳酸氢钠 | 4.49g | 4.49g | 4.49g |
| 磷酸二氢钠 | 1.385g | 1.385g | 1.385g |
| 磷酸氢二钠 | 17.4g | 17.4g | 17.4g |
| 乳糖 | 100g | - | - |
| 葡萄糖 | - | 50g | - |
| 泊洛沙姆 | - | - | 5g |
| 注射用水 | 加至1000ml | 加至1000ml | 加至1000ml |
制法：将处方量的碳酸氢钠加入注射用水中搅拌溶解。精密称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加适量注射用水调成糊状，缓缓加入碳酸氢钠溶液，边加边搅拌至溶液澄清。称取处方量的PH缓冲剂加适量注射用水溶解后加入。称取处方量的稳定剂加适量注射用水溶解后加入。加注射用水至全量，观察溶液性状；室温条件下放置48小时后，再观察溶液的性状。试验结果见表6。
表6.稳定剂的选择试验结果
| 处方 | (1) | (2) | (3) |
| 溶液的性状 | 无色澄清 | 无色澄清 | 无色澄清 |
| 室温条件下放置48小时性状 | 无色澄清 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 | 微黄色，溶液中有絮状物产生 |
试验结论：三种稳定剂试验结果，以乳糖的稳定性较好。为此选择乳糖为稳定剂。
<三>、经过试验研究确立的处方与工艺
处方：
| 处方 | (1) |
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 25.35g |
| 碳酸氢钠 | 4.49g |
| 磷酸二氢钠 | 1.385g |
| 磷酸氢二钠 | 17.4g |
| 乳糖 | 100g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
制法：取处方量的碱性药物辅料置注射用水中溶解备用；取处方量的pH缓冲剂用注射用水溶解备用；取处方量稳定剂加注射用水溶解备用；精密称取处方量的琥珀酸甲泼尼龙，用注射用水调成糊状，缓缓加入碱性溶液，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，再加入pH缓冲剂溶液及稳定剂溶液，搅匀，加注射用水加至全量。加入药用炭，搅匀，放置约20分钟，粗滤脱碳，并精滤至药液澄明度合格。取样，测定并调节药液pH值为7-8。用Φ0.22μm微孔膜滤器除菌过滤。取样测定，药液的性状、pH值、主药含量和细菌内毒素应符合规定。按主药含量计算灌装体积，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，将冻干组合物的最终水分控制在2％以下，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。
<四>、基本性能评价
基本性能评价试验结果见表7。基本性能评价试验结果表明，按照确立的处方与工艺能够生产出符合标准要求的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。
表7.基本性能评价试验结果
| 评价项目 | 标准规定 | 评价结果 |
| 性状 | 白色疏松块状物 | 白色疏松块状物 |
| 鉴别 | 呈正反应 | 呈正反应 |
| 溶液的澄清度与颜色 | 符合规定 | 符合规定 |
| 碱度 | 7-8 | 7.4 |
| 游离甲珀尼龙 | ≤6％ | 1.5 |
| 干燥失重 | ∠2％ | 1.4 |
| 装量差异 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄明度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | g0-110％ | 100.4％ |
五、稳定性评价
稳定性评价试验结果见表8，表9。稳定性评价试验结果表明，按照确立的处方与工艺生产的产品质量稳定，可以确保有效期内产品质量。
表8.加速试验结果
表9.长期试验结果
其他规格的冻干粉针剂配方筛选结果相同。
本发明，特别是优选的和更优选的配方具有稳定性好，副作用少，活性提高，质量可控，储存期长，适合大规模生产。
四、具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
处方：
| 处方 | (1) |
| 琥珀酸甲泼尼龙 | 25.35g |
| 碳酸氢钠 | 4.49g |
| 磷酸二氢钠 | 1.385g |
| 磷酸氢二钠 | 17.4g |
| 乳糖 | 100g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
①配制药液：取处方量的碱性药物辅料用注射用水溶解，取处方量的pH缓冲剂用注射用水溶解，取稳定剂加注射用水溶解，精密称取处方量的琥珀酸甲泼尼龙，用注射用水调成糊状，缓缓加入碱性溶液，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，再加入pH缓冲剂溶液及稳定剂溶液，加注射用水加至全量。加入药用炭，搅匀，放置约20分钟，粗滤脱碳，并精滤至药液澄明度合格。取样，测定并调节药液pH值为7-8。用Φ0.22μm微孔膜滤器除菌过滤。取样测定，药液的性状应为无色澄明液体、pH值应为7-8、主药含量应为标示量的90％-110％、每ml中含细菌内毒素的量应小于0.17EU。
②药液灌装：A.管制西林瓶的处理：管制西林瓶规格为2-50ml，先用纯化水进行超声清洗，再用经0.22μm过滤的注射用水终洗至澄明度合格，将清洗合格的西林瓶送入隧道烘箱进行350℃、7分钟以上干燥并除去热原，降至40℃以下，进入无菌室备用。
B.将除菌过滤的药液按主药含量计算每支西林瓶的灌药体积，在100级层流超净工作间进行无菌灌装，灌装后的西林瓶上半压内塞。
③冷冻干燥：在冻干箱内，在-38℃以下预冻4小时，然后在-38℃-0℃、1.33Pa真空度下升华，在游离水分除去90％以后，加热干燥(最高温度不得越过38℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，恒温干燥4小时即可视为冻干结束，将冻干组合物的最终水份控制在2％以下，在冻干箱内真空下压严内塞。
其他实施例：
制备的不同规格的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针，每瓶冻干组合物中主辅料的重量及重量范围见表10。其制备方法同实施例1
根据本发明方法制备的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针经过加速试验和长期试验结果表明，本发明的冻干粉针稳定合格，结果见表8-表9。
表10：甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针中主辅料的重量及含钠量
Claims (2)
1.一种含甲泼尼龙琥珀酸钠的冻干粉针剂，其特征在于，每瓶冻干粉针剂的配方为：10mg/瓶针剂含有，琥珀酸甲泼尼龙12.67mg，碳酸氢钠2.25mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg；20mg/瓶针剂含有，琥珀酸甲泼尼龙25.35mg，碳酸氢钠4.49mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg；40mg/瓶针剂含有琥珀酸甲泼尼龙50.69mg，碳酸氢钠8.98mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg；
其制备方法：经过以下步骤：
1)碳酸氢钠在水中溶解，得碳酸氢钠溶液，备用，
2)制备磷酸二氢钠-磷酸氢二钠pH缓冲剂，备用，
3)将乳糖溶解在水中，备用，
4)琥珀酸甲泼尼龙用水调成糊状，
5)步骤4的糊状物加入步骤1)的碳酸氢钠溶液使溶解，
6)步骤5)的溶液中加入步骤2)步骤3)的溶液，加水到全量，
7)加入药用炭，过滤，调pH值，微孔膜过滤，灌装，真空冷冻干燥。
2.权利要求1所述的冻干粉针剂的制备方法：经过以下步骤：
1)取碳酸氢钠用注射用水溶解，
2)取磷酸二氢钠-磷酸氢二钠pH缓冲剂用注射用水溶解，
3)取乳糖加注射用水溶解，
4)取琥珀酸甲泼尼龙，用注射用水调成糊状，
5)缓缓加入碳酸氢钠溶液，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，
6)再加入pH磷酸氢钠缓冲剂溶液及乳糖溶液，加注射用水加至全量，
7)加入药用炭，搅匀，放置20分钟，粗滤脱碳，并精滤至药液澄明度合格，取样，测定并调节药液pH值为7-8，用Φ0.22μm微孔膜滤器除菌过滤，取样测定药液的性状，pH值，主药含量和细菌内毒素，按主药含量计算灌装体积，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，将冻干组合物的最终水分控制在2％以下，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。
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