CN102293754B - 一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征为每支冻干粉针剂由158.4-316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1-56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O，17.4mgNa2HPO4，溶于注射用水至2-2.5ml，灌装后经冻干后得到。
Description
技术领域：
本发明涉及一种甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，特别甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂。
背景技术：
甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠。现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂为冻干粉针剂，分为多种剂量规格，其中500mg/支规格的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，主要作为大剂量冲击疗法时使用。中国专利CN200610076703.8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，我们在按照CN20061076703.8公开的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物配方进行125mg/支和250mg/支规格的冻干制剂的制备时，发现每个批次的冻干时间需要长达30多个小时，生产效率很低。
发明内容
为克服现有甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的缺陷，我们提供了125mg/支和250mg/支规格的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，我们惊奇的发现，在不加入乳糖时，得到的注射甲泼尼龙冻干剂有关物质含量稳定性要明显好于加入乳糖的现有技术。并且，当不加入乳糖时，进行冻干时，需要的每批产品的冻干时间也明显低于现有技术的配方需要的冻干时间。
本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征为每支冻干粉针剂由158.4-316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1-56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O，17.4mgNa2HPO4，溶于注射用水至2-2.5ml，灌装后经冻干后得到。
所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂优选配方为每支由158.4mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1mgNaHCO3，1.6mgNaH2PO4·H2O，17.4mgNa2HPO4，溶于注射用水至2ml。
所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂优选配方为每支由316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至2.5ml。
所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制备工艺如下：
称取处方量NaHCO3，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量NaH2PO4·H2O，加入适量使溶解，备用。称取处方量Na2HPO4，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加入余量注射用水使分散成混悬液，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，水浴保温至溶液澄明。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。
所述冷冻干燥工艺如下：冻干过程中的温度分为油温和品温，油温为冻干设备导热介质的温度，品温为冻干设备监测到的产品温度。
1)预冻：设定油温为-40-50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：将油温设定为0℃，控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。维持4-6小时，使品温逐渐升到0℃，将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃，维持2-4h；所述品温升至10℃后的维持时间优选3h。
3)二次干燥：
保持真空度在30-40Pa，设定温度为38℃，品温升至不再上升后，保温2-4小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
本发明所述真空度为绝对压力。
按照CN200610066703.8中公开的冻干工艺，我们发现，按照CN200610066703.8的配方配制的药液在该申请所述的高真空条件下(1.33Pa)，共融点也在-5℃左右，因此在冻干温度达到-5℃以上时，会有部分药液融解产生液体，在高真空条件下，造成部分液化，引起喷瓶，影响得到的冻干粉针剂的质量，当将升华干燥步骤的最高冻干温度减低到-5℃以下时，虽然制得产品能够符合要求，但冻干需要时间大大延长。仅升华干燥工序的时间需要24个小时以上。因此当采用这种冻干工艺条件时，每批冻干粉针剂的生产时间，要长达30小时以上，才能既保证得到的粉针剂，在冻干过程中不会发生部分液化从而造成喷瓶等问题，又能够冻干完全，水分符合要求。然而，这种冻干工艺能源消耗大，生产效率低。通过我们的实验意外的发现，当调整了冻干工艺，降低了真空度后，配制得到的药液共融点提高，可以在升华干燥阶段提高冻干温度，进而我们发现，当在升华干燥阶段优选了两个冻干干燥阶段，第一阶段温度为0℃，第二阶段维持为10℃时，可以使得药液升华速度大大加快，使得升华干燥阶段总时间被降低到12小时以下，并且不会发生局部液化从而产生喷瓶。从而提高了生产效率，节约了能源。另外我们发现本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，与按CN200610066703.8的配方制备的同规格甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂相比，由于采用了不同的冻干工艺，值得的粉针剂稳定性更好，在3个月稳定性加速试验中有关物质含量增长更低。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用琥珀酸甲泼尼龙、为天津天药药业股份有限公司生产。实施例中投料量以1000支粉针剂计算。
实施例1
配制方法如下：
1、称取处方量NaHCO3，加入200ml注射用水使溶解，备用。
2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入200ml注射用水使溶解，备用。
3、称取处方量Na2HPO4，加入200ml注射用水使溶解，备用。
4、称取处方量主药，加入1200ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再用Na2HPO4溶液调pH值，补足注射用水至2000ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。
6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙125mg。
冻干工艺如下，
1)预冻油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-40℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥控制真空度在30-40Pa以下，逐渐升温。设定油温为0℃，维持6小时，使品温由-40℃升至0℃，再将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃，维持4h；
3)二次干燥保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温3小时；
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
实施例2
配制方法如下：
1、称取处方量NaHCO3，加入200ml注射用水使溶解，备用。
2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入200ml注射用水使溶解，备用。
3、称取处方量Na2HPO4，加入200ml注射用水使溶解，备用。
4、称取处方量主药，加入1500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再用Na2HPO4溶液调pH值，补足注射用水至2500ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。
6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙250mg。
冻干工艺如下，
1)预冻油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-40℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥控制真空度在30-40Pa以下，逐渐升温。设定油温为0℃，维持6小时，使品温由-40℃升至0℃，再将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃，维持3h；
3)二次干燥保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时；
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例1-1
按照中国专利CN200610076703.8说明书具体实施方式中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量125mg/瓶的粉针剂。
投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下
甲泼尼龙21-琥珀酸酯158.4mg，碳酸氢钠28.1mg，磷酸二氢钠1.384mg，磷酸氢二钠17.4mg，注射用水2ml，采用CN200610076703.8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。
冻干工艺如下
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。设定油温为0℃，维持12小时，使品温升至0℃，
3)二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例1-2
按照中国专利CN200610076703.8说明书具体实施方式中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量250mg/瓶的粉针剂。
投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下
甲泼尼龙21-琥珀酸酯316.8mg，碳酸氢钠28.1mg，磷酸二氢钠1.384mg，磷酸氢二钠17.4mg，注射用水2.5ml，采用CN200610076703.8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。
冻干工艺如下
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。设定油温为0℃，维持12小时，使品温升至0℃，
3)二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例2-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙125mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度，保持在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-5℃，维持22小时，使品温升至-5℃。
3)二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例2-2
按照对照例1-2的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙250mg。
按照对照例2-1的工艺制备冻干粉针剂
对照例3-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙125mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-5℃，维持24小时，使品温升至-5℃。
3)二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例3-2
按照对照例1-2的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙250mg。
按照对照例3-1的工艺制备冻干粉针剂
对照例4
按照对照例1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙500mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为0℃，维持24小时，使品温升至0℃。
3)二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例1-1-4-1与实施例得到的冻干粉针剂外观如下表
| 编号 | 产品外观 |
| 实施例1-1 | 白色疏松块状物，无喷瓶现象 |
| 实施例1-2 | 白色疏松块状物，无喷瓶现象 |
| 对照例1-1 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例1-2 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-1 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-2 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例3-1 | 白色疏松块状物 |
| 对照例3-2 | 白色疏松块状物 |
| 对照例4-1 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例4-2 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
我们发现，对于规格为125mg/瓶的实施例1-1、和对照例1-1、2-1、3-1、4-1来说，与实施例1-1相比将升华干燥段的终点温度设置为0℃的对照例1-1，即使升华干燥段真空度和干燥时间与实施例1-1相同，得到的制品也存在着喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品，说明在较低真空度情况下，也需要较高的终点温度，才能制得合格的制剂制品。而在升华干燥段采用高真空度(1.33Pa)的对照例2-1～4-1，将升华干燥段终点温度设置为-5℃的对照例2-1、3-1中，只有升华干燥段时间达到24小时的对照例3-1，才能得到合格的制品。而将油温设置为0℃的对照例4-1，制品存在喷瓶现象，且大部分制剂上部瓶壁附着有制品。
对于规格为250mg/瓶的实施例1-2、和对照例1-2、2-2、3-2、4-2来说，也存在这和125mg/规格同样的情况。说明本申请提供的冻干粉针剂，在升华干燥段的使用了较低真空度，造成了制备的药液的共融点降低，蒸发速度加快，使得可以新的冻干工艺，从而提高了生产效率，降低了每批次的生产时间。
游离甲泼尼龙及含量稳定性、以及有关物质含量的对比实验：
取实施例1-1、1-2及对照例3-1、3-2的粉针剂，采用各50支，所有样品避光包装，按照中国药典2005版附录XIXC(附录176)的制剂稳定性试验指导原则进行试验，置于(40±2)℃，相对湿度75％±5％的条件下，进行加速试验，于检测前和存储1个月、2个月、3个月、6个月后分别随机取10只样品对甲泼尼龙琥珀酸钠含量、游离甲泼尼龙、有关物质含量(以检测前平均含量为100％)进行检测，并对结果进行t检验。
有关物质含量采用以下方法：
色谱条件硅胶为填充剂；氯代正丁烷-水饱和氯代正丁烷-四氢呋喃-甲醇-冰醋酸(130∶130∶14∶7∶6)为流动相；检测波长为254nm。
对照品溶液的配制精密称取琥珀酸甲泼尼龙适量(约15.84mg)，置50ml量瓶中，加四氢呋喃5ml，加3％冰醋酸氯仿使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的配制精密称取本品适量(约相当于甲泼尼龙0.25g)，置50ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置分液漏斗中，加水10ml，加四氢呋喃10ml，用3％冰醋酸的氯仿溶液提取三次，每次20ml，用脱脂棉加无水硫酸钠滤过，合并滤液，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法量取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％。再量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
含量及游离甲泼尼龙检测方法如下：
色谱条件用硅胶为填充剂；氯代正丁烷-水饱和氯代正丁烷-四氢呋喃-甲醇-冰醋酸(475∶475∶70∶35∶30)为流动相；检测波长为254nm。
内标溶液的制备取醋酸地塞米松，加四氢呋喃制成每1ml中含3mg的溶液，摇匀即得。
测定法取甲泼尼龙对照品适量，精密称定，加3％冰醋酸的氯仿溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液作为溶液(1)；取琥珀酸甲泼尼龙对照品约16.25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液适量，振摇使溶解，精密加入溶液(1)3ml与内标溶液5ml，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取本品15支，混合均匀，精密称取适量(约相当于甲泼尼龙0.25g)，置50ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置分液漏斗中，加水10ml，精密加入内标溶液10ml，用3％冰醋酸的氯仿溶液提取三次，每次20ml，用脱脂棉加无水硫酸钠滤过，合并滤液，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别量取对照品溶液及供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰时间依次为内标物质、琥珀酸甲泼尼龙、游离甲泼尼龙与17-琥珀酸甲泼尼龙，按内标法以峰面积计算供试品中的甲泼尼龙总量，其中17-琥珀酸甲泼尼龙峰面积也作为琥珀酸甲泼尼龙峰面积进行计算，并乘以0.789，折合成甲泼尼龙的量与游离甲泼尼龙的量合并计算，即得。
结果见下表(n＝10)
含量及有关物质检测结果表明，在同样储存条件下，储存6个月以后，本发明提供的实施例产品，不但含量稳定性显著高于与按照CN200610076703.8公开的技术方案制备的对照例产品(P＜0.05)，而有关物质含量的增加也显著低于对照例产品(P＜0.05)。说明本发明提供的冻干粉针剂，通过调整配方，以及采用新的冻干工艺制备，得到制剂的稳定性也要显著好于现有技术中的产品。
Claims (4)
1.一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，每支冻干粉针剂由158.4-316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1-56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O ，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至2-2.5ml，灌装后经冻干后得到,其特征在于所述粉针剂冻干工艺如下：
1）预冻：设定油温为-40~-50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全；
2）升华干燥：将油温设定为0℃，控制真空度在30-40Pa，逐渐升温，维持4-6小时，使品温逐渐升到0℃，再将设定温度升至10℃，使品温在2h内升至10℃维持2-4h，
3）二次干燥：
保持真空度在40Pa以下，设定温度为38℃ ，品温升至不再上升后，保温2-4小时；
4）冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂配方为每支由158.4mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O ，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至2ml。
3.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂配方为每支由316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至2.5ml。
4.如权利要求1-3任一所述的冻干粉针剂，其特征是所述2）中品温维持在10℃的时间为3h。
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