CN102293755B - 两种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
两种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，每支冻干粉粉针剂由25.35-50.69mg琥珀酸甲泼尼龙，4.98-8.97mg：NaHCO3，1.60mg：NaH2PO4·H2O，17.4mg：Na2HPO4，溶于注射用水至1ml，灌装后经冻干后得到。
Description
技术领域：
本发明涉及一种甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，特别两种不同规格的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂。
背景技术：
甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠，中国专利CN200610076703.8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，该专利说明书中指出，当配制低剂量的甲泼尼龙琥珀酸钠溶液时，容易发生水解，因此需要加入作为稳定剂的乳糖以抑制水解，但我们发现，含有乳糖的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂在经过储存后，有关物质含量增长较快，虽然目前中国药品质量标准中并未对注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的有关物质含量作出限定。但随着我国对药品质量标准的提高，未来的国家标准中的逐渐加入有关物质含量的标准是可以预期的，而注射剂有关物质含量又会对药品的质量和安全性产生直接影响。另外，我们在按照CN20061076703.8公开的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物配方进行冻干制剂的制备时，发现每个批次的冻干时间需要长达40多个小时，生产效率很低。
发明内容
为克服现有甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的缺陷，我们提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，我们惊奇的发现，在不加入乳糖时，得到的注射甲泼尼龙冻干剂有关物质含量稳定性要明显好于加入乳糖的现有技术。并且，当不加入乳糖时，进行冻干时，需要的每批产品的冻干时间也明显低于现有技术的配方需要的冻干时间。
本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征为每支冻干粉针剂由25.35-50.69mg琥珀酸甲泼尼龙，4.49-8.97mg NaHCO3，1.60mg NaH2PO4·H2O，17.4mgNa2HPO4，溶于注射用水至1ml，灌装后经冻干后得到。
所述的冻干粉针剂，优选每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为25.35mg，NaHCO3为4.49mg。
所述的冻干粉针剂，优选每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为50.69mg，NaHCO3为8.97mg。
所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制备工艺如下：
称取处方量NaHCO3，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量NaH2PO4·H2O，加入适量使溶解，备用。称取处方量Na2HPO4，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加入余量注射用水使分散成混悬液，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，水浴保温至溶液澄明。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。
所述冷冻干燥工艺如下：冻干过程中的温度分为油温和品温，油温为冻干设备导热介质的温度，品温为冻干设备监测到的产品温度。
1)预冻：设定油温为-40～-50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：将油温设定为0℃，控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。维持4-6小时，使品温逐渐升到0℃，再将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃并维持2-4h。所述品温维持10℃的时间优选2h。
3)二次干燥：
保持真空度在30-40pa，设定油温为38℃，品温升至不再上升后，保温2-4小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
本发明所述真空度为绝对压力。
我们发现在升华干燥时，按照CN200610066703.8中公开的冻干工艺，当冻干温度逐渐升至-10℃以上时，部分产品产生了喷瓶现象，经过测验发现按照CN200610066703.8的配方配制的药液在该申请所述的真空条件下(真空度1.33pa)，共融点在-10℃左右，因此在冻干温度达到-10℃以上时，会有部分药液融解产生液体，在高真空条件下，造成部分液化，引起喷瓶，影响得到的冻干粉针剂的质量，当将升华干燥步骤的最高冻干温度减低到-10℃以下时，虽然制得产品能够符合要求，但冻干需要时间大大延长。仅升华干燥工序的时间需要超过16个小时以上。能源消耗大，生产效率低。而CN200610066703.8说明书中指出，当配制注射剂药液中甲泼尼龙琥珀酸钠的浓度小于125mg/2ml时，必须加入乳糖作为稳定剂，而本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，优选了新的不含乳糖的配方，并意外的发现当不使用乳糖配方时，并且将升华干燥段的真空度控制在30-40Pa时，配制得到的药液共融点提高，因此可以采用新的冻干方法，并且在升华干燥阶段优选了两个冻干干燥阶段，第一阶段温度为0℃，第二阶段维持为10℃，并通过提高冻干温度，使得冻干速度加快，提高了生产效率，节约了能源。而且我们还意外的发现，本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，相当于每支含有20-40mg甲泼尼龙，由于采用了不含乳糖的配方和新的冻干工艺，与按CN200610066703.8的配方制备的同规格甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂相比，本发明提供的冻干粉针剂在3个月稳定性加速试验中有关物质含量增长更低，制剂稳定性更好。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用琥珀酸甲泼尼龙、为天津天药药业股份有限公司生产。实施例中投料量以1000支粉针剂计算。
实施例1-1
配制方法如下：
1、称取处方量NaHCO3，加入100ml注射用水使溶解，备用。
2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入100ml注射用水使溶解，备用。
3、称取处方量Na2HPO4，加入100ml注射用水使溶解，备用。
4、称取处方量主药，加入500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，补足注射用水至1000ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。
6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙40mg。
冻干工艺如下，
1)预冻油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-40℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。设定油温为0℃，维持4小时，使品温由-40℃升至0℃，再将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃，维持2h；
3)二次干燥保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时；
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
实施例1-2
配制方法如下：
1、称取处方量NaHCO3，加入100ml注射用水使溶解，备用。
2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入100ml注射用水使溶解，备用。
3、称取处方量Na2HPO4，加入100ml注射用水使溶解，备用。
4、称取处方量主药，加入500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，补足注射用水至1000ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。
6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙20mg。
冻干工艺如下，
1)预冻油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-40℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。设定油温为0℃，维持4小时，使品温由-40℃升至0℃，再将油温升至10℃，使品温在2h内升至10℃，维持2h；
3)二次干燥保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时；
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例1-1
按照中国专利CN200610076703.8说明书具体实施方式中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量40mg/瓶的粉针剂，得到的粉针剂为白色疏松块状。
投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下
甲泼尼龙21-琥珀酸酯50.69mg，碳酸氢钠8.98mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg，注射用水1ml，采用CN200610076703.8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。
冻干工艺如下
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在30-40Pa，逐渐升温。设定油温为0℃，维持8.5小时，使品温升至0℃，
3)二次干燥：
保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例1-2
按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例1-1的冻干工艺进行冻干
对照例1-3
按照中国专利CN200610076703.8说明书具体实施方式中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量20mg/瓶的粉针剂，得到的粉针剂为白色疏松块状。
投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下
甲泼尼龙21-琥珀酸酯20.35mg，碳酸氢钠4.49mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg，注射用水1ml，采用CN200610076703.8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。
冻干工艺同对照例1-1
对照例1-4
按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例1-1的冻干工艺进行冻干
对照例2-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度，保持在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-10℃，维持16小时，使品温升至-10℃。
3)二次干燥：
保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例2-2
按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例2-1的冻干工艺进行冻干
对照例2-3
按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。
冻干工艺同对照例2-1
对照例2-4
按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例2-1的冻干工艺进行冻干
对照例3-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-10℃，维持18小时，使品温升至-10℃。
3)二次干燥：
保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例3-3
按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。
冻干工艺同对照例3-1
对照例4-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。
冻干工艺如下，
1)预冻：油温-40--50℃。经过2小时，品温达到-38℃，保温2小时，使药液冻结完全。
2)升华干燥：
控制真空度在1.33Pa以下，逐渐升温。设定油温为0℃，维持12小时，使品温升至0℃。
3)二次干燥：
保持真空度在30-40Pa，设定油温为38℃时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。
4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
对照例4-2
按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例4-1的冻干工艺进行冻干。
对照例4-3
按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。
冻干工艺同对照例4-1
对照例4-4
按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例4-1的冻干工艺进行冻干
对照例5-1
按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。冻干工艺同实施例1-1。
对照例5-2
按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。冻干工艺同实施例1-2。
对照例1-3与实施例得到的冻干粉针剂外观如下表
| 编号 | 产品外观 |
| 实施例1-1 | 白色疏松块状物，无喷瓶现象 |
| 实施例1-2 | 白色疏松块状物，无喷瓶现象 |
| 对照例1-1 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品，部分存在制品外逸现象 |
| 对照例1-2 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例1-3 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品，部分存在制品外逸现象 |
| 对照例1-4 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-1 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-2 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-3 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例2-4 | 存在喷瓶现象，少部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例3-1 | 白色疏松块状物 |
| 对照例3-3 | 白色疏松块状物 |
| 对照例4-1 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例4-2 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例4-3 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例4-4 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品 |
| 对照例5-1 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品，部分存在制品外逸现象 |
| 对照例5-2 | 存在喷瓶现象，大部分制剂上部瓶壁附着有制品，部分存在制品外逸现象 |
通过与实施例1-1制得的冻干粉针剂对比我们发现，采用含有乳糖配方，冻干工艺与实施例1-1相同的对照例5-1，制备的冻干粉针剂存在喷瓶和部分制品外逸的质量问题；而和对照例5-1配方、工艺基本一致，区别仅在于升华干燥段终点温度为0℃(相当于将实施例1-1冻干工艺升华干燥段后半段的升温至10℃改为与前半段条件一样)，并且升华干燥段总时间与对照例1-1基本相当，但对照例1-1制得的制品也存在喷瓶的质量问题，甚至部分存在制品外逸的现象，说明当处方中有乳糖时，采用在升华干燥段采用较低的真空度，较高的终点温度的冻干工艺不能得到合格的冻干制剂制品。而对照例1-2采用与实施例相同的配方和与对照例1-1相同的冻干工艺，制备得到的制品虽然也有喷瓶现象，但比对照例1-1已经有所改善，说明采用实施例的不含乳糖的配方，在较低真空度下制备冻干粉针剂时，升华干燥的速度反而比加入乳糖的对照例1-1快。
而对照例2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2中，在升华干燥段均采用高真空度，了无论是采用了对照例1-1中含乳糖配方还是实施例1-1中不含乳糖的配方，将升华干燥段终点温度设置为-10℃时，只有当升华干燥段超达到16小时的对照例3-1和3-2，才能制得外观合格的冻干粉针剂制品。而当将升华干燥段温度升至0℃，持续时间为12小时时，对照例4-1和4-2均不能得到合格制品，说明在高真空度下，只有采用低温和长时间的升华干燥段工艺，才能够获得合格的冻干制品。而实施例1-1中，通过优选药液的配方，不但升华干燥段需要的真空度只有40pa，而且升华干燥的温度可以适当提高，干燥时间也远远低于采用CN200610076703.8说明书中公开的配方制得的粉针剂。说明本申请提供的冻干粉针剂，由于优选了配方，造成了制备的药液的共融点降低，蒸发速度加快，使得可以新的冻干工艺，从而提高了生产效率，降低了每批次的生产时间。
基于同样的理由，与实施例1-1区别仅在于规格不同，将相当于甲泼尼龙的剂量改为20mg/瓶的实施例2-1，与对照例1-3、1-4、2-3、3-4、4-3、4-4、5-2、相比，通过优选药液的配方，不但升华干燥段需要的真空度只有40pa，而且升华干燥的温度可以适当提高，干燥时间也远远低于采用CN200610076703.8说明书中公开的配方制得的粉针剂。说明本申请提供的冻干粉针剂，由于优选了配方，造成了制备的药液的共融点降低，蒸发速度加快，使得可以新的冻干工艺，从而提高了生产效率，降低了每批次的生产时间。
游离甲泼尼龙及含量稳定性、以及有关物质含量的对比实验：
取实施例1-1、1-2及对照例3-1、3-3的粉针剂，采用各50支，所有样品避光包装，按照中国药典2005版附录XIXC(附录176)的制剂稳定性试验指导原则进行试验，置于(40±2)℃，相对湿度75％±5％的条件下，进行加速试验，于检测前和存储1个月、2个月、3个月、6个月后分别随机取10只样品对甲泼尼龙琥珀酸钠含量、游离甲泼尼龙、有关物质含量(以检测前平均含量为100％)进行检测，并对结果进行t检验。
有关物质含量采用以下方法：
色谱条件硅胶为填充剂；氯代正丁烷-水饱和氯代正丁烷-四氢呋喃-甲醇-冰醋酸(130∶130∶14∶7∶6)为流动相；检测波长为254nm。
对照品溶液的配制精密称取琥珀酸甲泼尼龙适量(约15.84mg)，置50ml量瓶中，加四氢呋喃5ml，加3％冰醋酸氯仿使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的配制精密称取本品适量(约相当于甲泼尼龙0.25g)，置50ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置分液漏斗中，加水10ml，加四氢呋喃10ml，用3％冰醋酸的氯仿溶液提取三次，每次20ml，用脱脂棉加无水硫酸钠滤过，合并滤液，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法量取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％。再量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
含量及游离甲泼尼龙检测方法如下：
色谱条件用硅胶为填充剂；氯代正丁烷-水饱和氯代正丁烷-四氢呋喃-甲醇-冰醋酸(475∶475∶70∶35∶30)为流动相；检测波长为254nm。
内标溶液的制备取醋酸地塞米松，加四氢呋喃制成每1ml中含3mg的溶液，摇匀即得。
测定法取甲泼尼龙对照品适量，精密称定，加3％冰醋酸的氯仿溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液作为溶液(1)；取琥珀酸甲泼尼龙对照品约16.25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液适量，振摇使溶解，精密加入溶液(1)3ml与内标溶液5ml，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取本品15支，混合均匀，精密称取适量(约相当于甲泼尼龙0.25g)，置50ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置分液漏斗中，加水10ml，精密加入内标溶液10ml，用3％冰醋酸的氯仿溶液提取三次，每次20ml，用脱脂棉加无水硫酸钠滤过，合并滤液，置100ml量瓶中，加3％冰醋酸的氯仿溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别量取对照品溶液及供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰时间依次为内标物质、琥珀酸甲泼尼龙、游离甲泼尼龙与17-琥珀酸甲泼尼龙，按内标法以峰面积计算供试品中的甲泼尼龙总量，其中17-琥珀酸甲泼尼龙峰面积也作为琥珀酸甲泼尼龙峰面积进行计算，并乘以0.789，折合成甲泼尼龙的量与游离甲泼尼龙的量合并计算，即得。
结果见下表(
n＝10)
含量及有关物质检测结果表明，在同样储存条件下，储存6个月以后，本发明提供的实施例1-1、1-2产品，不但含量稳定性显著高于与按照CN200610076703.8公开的技术方案制备的对照例3-1、3-3产品(P＜0.05)，而有关物质含量的增加也显著低于对照例3-1、3-3产品(P＜0.05)。说明本发明提供的冻干粉针剂，通过调整配方和冻干工艺，在不使用稳定剂乳糖的情况下，制剂的稳定性也要显著好于现有技术中的产品。
Claims (4)
1.一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征为每支冻干粉粉针剂由25.35-50.69mg琥珀酸甲泼尼龙，4.49-8.97mg NaHCO3，1.60mg NaH2PO4·H2O，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至1ml，灌装后经冻干后得到，所述粉针剂冻干工艺如下：
1）预冻 设定油温为-40~-50℃，在品温达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全；
2）升华干燥 将油温设定为0℃，控制真空度在30-40Pa，逐渐升温，维持4-6小时，使品温逐渐升到0℃，再将设定温度升至10℃，使品温在2h内升至10℃维持2-4h；
3）二次干燥：保持真空度在30-40Pa，设定温度为38℃ ，品温升至不再上升后，保温2-4小时；
4）冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干粉针剂，每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为25.35mg，NaHCO3为4.49mg。
3.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干粉针剂，每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为50.69mg，NaHCO3为8.97mg。
4.如权利要求1-3任一所述的冻干粉针剂，其特征是所述2）中品温维持在10℃的时间为2h。
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