CN102138908A - 一种注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺。本发明提供了一种制备注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺中的冷冻干燥工艺。通过该冷冻干燥制备的胸腺五肽冻干粉针具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。本发明注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将胸腺五肽和必须的辅料配制成水溶液，将该水溶液放入冷冻干燥机中，然后进行冷冻干燥阶段。冷冻干燥阶段包括：(1)预冻阶段；(2)预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。
Description
1、技术领域
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，特别是本产品冷冻干燥制备工艺。
2、背景技术
胸腺五肽作为细胞免疫调节药物，一方面具有诱导T细胞分化，促进T淋巴细胞亚群发育成熟并活化的功能，一方面又可增强巨噬细胞吞噬功能及增强红细胞免疫功能，提高自然杀伤细胞活性和白介素-2的产生水平与受体表达水平，增强外周血单核细胞γ-干扰素的产生，增强血清中超氧化物歧化酶活性。在临床中，胸腺五肽已经被广泛地应用到例如恶性肿瘤的治疗，慢性、病毒性肝炎的治疗，外科手术的术后恢复，年老体弱者免疫功能低下的治疗等多个领域中，效果显著。
胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr组成，其分子链中Asp的肽键稳定性较差，在水溶液或酸性溶液中易断裂，降解为相应的二肽(Val-Tyr)和三肽(g-Lys-Asp)，影响产品质量，将其制备成不含水的冻干粉针剂是解决该问题的方法之一。制备冻干粉针的一般工艺是将产品活性成份和必须的辅料先溶解入水中，然后将溶液分装入小量容器中，放入冷冻干燥机进行冷冻干燥。决定产品品质的最重要因素也在于产品冷冻干燥阶段。
3、发明内容
本发明提供了一种制备注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺中的冷冻干燥工艺。通过该冷冻干燥制备的胸腺五肽冻干粉针具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。
本发明注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将胸腺五肽和必须的辅料配制成水溶液，将该水溶液放入冷冻干燥机中，然后进行冷冻干燥阶段。
在以下的叙述中，如未特别说明，半成品A代表上述配制好的胸腺五肽和必须的辅料水溶液。
本发明注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺冷冻干燥阶段包括：(1)预冻阶段；(2)预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。具体步骤如下：
1.预冻阶段：将分装好半成品A放入冷冻干燥机中，并使半成品A在2～3小时之间到达预冻温度，预冻温度在-45℃～-35℃之间。
2.预冻恒温阶段：半成品A到达预冻温度后，保持该预冻温度时间1～2小时。
3.冷冻升华干燥阶段：降低冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度至小于0.1mmHg，提升半成品A的温度升至-10℃～-5℃之间，升华冷冻干燥时间在5～15小时。
4.梯度升温再干燥阶段：保持冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度小于0.1mmHg，逐步提升半成品A温度，分别保持在-10℃，-5℃，10℃，30℃，每个温度点保持恒温干燥3～5小时。即得胸腺五肽冻干粉针。
为了验证本发明制备工艺的优点，我们对本工艺制备的胸腺五肽冻干粉针和现有技术制备的产品进行了比较，并对本技术制备产品进行了稳定性考察试验和动物学毒理试验。
按照实施例1的方法和原辅料配比制备胸腺五肽冻干粉针，得产品Ⅰ，其它厂家已上市产品作为对比产品Ⅱ。
取本发明方法制备的产品Ⅰ和对比产品Ⅱ，进行如下试验，观察产品的外观、水分、含量和有关物质。产品中胸腺五肽有关物质和含量测的方法如下：采用高效液相色谱法，(中国药典2005年版二部附录VD)
【有关物质】取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含胸腺五肽1.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰高为满量程的10％～15％。再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单一最大杂质峰面积应不得过对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，各杂质峰面积之和应不得过对照溶液主峰面积的2.5倍(2.5％)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(90∶10)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按胸腺五肽峰计算应不低于1200。
测定法 取本品10瓶，分别加入流动相溶液并稀释制成每1ml中约含胸腺五肽0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经五氧化二磷干燥至恒重的胸腺五肽对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，其平均含量应符合规定。
其他项目测定方法按照中国药典2005年版附录要求进行测定。
将本发明制备方法制备的产品Ⅰ10瓶，分别加入流动相溶液并稀释制成每1ml中约含胸腺五肽0.5mg的溶液，室温下放置，分别于0、1、2、3、5、6小时精密吸取20μl注入液相色谱仪，测量含量，结果如下。
本发明制备产品复溶效果及含量
| 半成品A | 0小时 | 4小时 | 8小时 | 16小时 | 24小时 | |
| 外观 | - | 迅速融解，无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
| 含量(％) | 101.68 | 101.29 | 101.26 | 101.17 | 101.18 | 101.15 |
将本发明制备工艺制备的产品Ⅰ，置于25℃RH60％的恒温恒湿箱中，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样检测有关项目，结果如下。
将本发明制备工艺制备的产品Ⅰ与已上市对比产品Ⅱ同条件下放置的数据进行比较，结果如下：
以上试验结果表明，同已上市产品相比，通过该冷冻干燥制备的胸腺五肽冻干粉针具有具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。
具体实施例
为了更好地了解和实施本发明，将本发明实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此。
实施例1
称取甘露醇60g，加入到1000ml注射用水，搅拌使全溶，然后加入胸腺五肽1g，搅拌使全溶。控制药液PH值为6.8，补加注射用水至1000ml。用0.2％(W/V)活性炭，吸附15分钟，脱碳过滤；所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得澄明溶液，即为半成品A，将半成品A装入7ml西林瓶中，放入冷冻干燥机中，开动冷冻干燥机，进行冷冻干燥，步骤如下：
(1)预冻阶段：将分装好半成品A放入冷冻干燥机中，并使半成品A在2小时到达预冻温度，预冻温度在-45℃。
(2)预冻恒温阶段：半成品A到达预冻温度后，保持该预冻温度时间2小时。
(3)冷冻升华干燥阶段：降低冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度至小于0.1mmHg，提升半成品A的温度升至-10℃，升华冷冻干燥时间12小时。
(4)梯度升温再干燥阶段：保持冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度小于0.1mmHg，逐步提升半成品A温度，分别保持在-10℃，-5℃，10℃，30℃，每个温度点保持恒温干燥3小时。即得胸腺五肽冻干粉针。
实施例2
称取甘露醇70g，加入到1000ml注射用水，搅拌使全溶，然后加入胸腺五肽1g，搅拌使全溶。控制药液PH值为6.8，补加注射用水至1000ml。用0.2％(W/V)活性炭，吸附15分钟，脱碳过滤；所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得澄明溶液，即为半成品A，将半成品A装入7ml西林瓶中，放入冷冻干燥机中，开动冷冻干燥机，进行冷冻干燥，步骤如下：
(1)预冻阶段：将分装好半成品A放入冷冻干燥机中，并使半成品A在3小时到达预冻温度，预冻温度在-35℃。
(2)预冻恒温阶段：半成品A到达预冻温度后，保持该预冻温度时间3小时。
(3)冷冻升华干燥阶段：降低冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度至小于0.1mmHg，提升半成品A的温度升至-5℃，升华冷冻干燥时间15小时。
(4)梯度升温再干燥阶段：保持冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度小于0.1mmHg，逐步提升半成品A温度，分别保持在-10℃，-5℃，10℃，30℃，每个温度点保持恒温干燥5小时。即得胸腺五肽冻干粉针。
实施例3
其他步骤同实施例1，制得半成品A，将半成品A装入7ml西林瓶中，放入冷冻干燥机中，开动冷冻干燥机，进行冷冻干燥，步骤如下：
(1)预冻阶段：将分装好半成品A放入冷冻干燥机中，并使半成品A在2小时到达预冻温度，预冻温度在-45℃。
(2)预冻恒温阶段：半成品A到达预冻温度后，保持该预冻温度时间3小时。
(3)冷冻升华干燥阶段：降低冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度至小于0.1mmHg，提升半成品A的温度升至-22℃，升华冷冻干燥时间11小时。
(4)梯度升温再干燥阶段：保持冷冻干燥机冷冻干燥箱真空度小于0.1mmHg，逐步提升半成品A温度，分别保持在-10℃，-5℃，10℃，30℃，每个温度点保持恒温干燥4小时。即得胸腺五肽冻干粉针。
Claims (5)
1.注射用胸腺五肽及其冷冻干燥制备工艺，其特征在于包含预冻阶段，预冻恒温阶段，冷冻升华干燥阶段和梯度升温再干燥阶段。
2.根据权利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷冻干燥制备工艺，其特征在于预冻阶段为在2～3小时之间到达预冻温度，预冻温度在-45～-35℃之间。
3.根据权利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷冻干燥制备工艺，其特征在于预冻恒温阶段，保持预冻温度时间1～2小时。
4.根据权利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷冻干燥制备工艺，其特征在于冷冻升华干燥阶段保持冷冻干燥箱的真空度小于0.1mmHg，温度升至-10℃～-5℃之间，冷冻干燥时间在5～15小时。
5.根据权利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷冻干燥制备工艺，其特征在于梯度升温再干燥阶段是产品分别在-10℃，-5℃，10℃，30℃，每个温度点保持恒温干燥3～5小时。
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