CN103520121B - 注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法。本发明所提供的注射用维库溴铵冻干粉针剂，是由下述原料制成的：维库溴铵4g、甘露醇5-7.5g、乳糖5-7.5g、海藻糖2.5-5g、枸橼酸3-3.5g、磷酸氢二钠6.5-7g、注射用水加至1000ml。本发明的冻干配方采用维库溴铵、甘露醇、乳糖、海藻糖、枸橼酸、磷酸氢二钠的组合，结合精确的冻干工艺参数控制，获得了外观饱满不萎缩、质地疏松多孔、稳定性好且复水迅速，满足冻干注射粉针剂的要求。

Description

注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

维库溴铵，化学名称为溴化1-[3α，17β-二乙酰氧基-2-β(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，分子量637.73，CAS号：50700-72-6，结构式如下：

理化性质：其为白色或类白色疏松状物，略溶于水，易溶于二氯甲烷，在无水乙醇中几乎不溶。

维库溴铵(Vecuronium)1982年首先在荷兰上市，是近年来国内外普遍应用的肌肉松弛药。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。目前上市的维库溴铵制剂的剂型主要为注射液和冻干粉针剂。由于维库溴铵的物理和化学稳定性差，制备成注射液后长期存放会使药品质量下降并且会导致有关物质的含量增加，为临床使用留下隐患。从保证产品的稳定性出发，维库溴铵冻干粉针剂的研究就成了热点。目前，虽然也有一些关于维库溴铵冻干粉针剂的报道及相关产品上市，但是，这些冻干制剂在产品的复溶稳定性、澄清度以及冻干制品的外观等方面还存在这样或那样的缺陷。因此，研发一种外观质量良好、产品质量稳定且复溶稳定性好的维库溴铵冻干粉针剂，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法。

本发明所提供的注射用维库溴铵冻干粉针剂是由下述原料制成的：

所述注射用维库溴铵冻干粉针剂优选由下述原料制成的：

制备上述注射用维库溴铵冻干粉针剂的方法包括下述步骤：

将处方量50%的注射用水加热至60℃后加入配液灌中，然后称取处方量的甘露醇、乳糖、海藻糖加入配液罐中搅拌至溶解，接着称取处方量的枸橼酸、磷酸氢二钠加入配液灌中搅拌至溶解；然后补加处方量40%的注射用水，控制温度降至25-30℃，避光称取处方量维库溴铵，加入配液罐中搅拌溶解，至完全溶解后，补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节溶液的pH值在3.9-4.1（可使用枸橼酸对pH值进行调节），加入活性炭，其加入量为每100ml所述溶液加入0.1g，搅拌回流20分钟，过滤脱碳，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，分装于2ml西林瓶中，每瓶1ml，冷冻干燥，即得注射用维库溴铵冻干粉针剂，加铝盖，灭菌，轧盖，常温保存。

所述冷冻干燥的方法如下：

（1）预冻：采用慢冻的方式，用1-2小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃，并在-45℃保持2小时，预冻周期为3-4小时，无需抽真空；

（2）升华干燥：用2小时将板层温度由-45℃线性升温至-18℃，并在-18℃维持6小时；真空度为8-16Pa；

（3）解析干燥：板层温度-18℃至35℃整个干燥过程约6小时其中分段加热；真空度1.0-5.0Pa；

所述分段加热的具体分段阶段如下：板层温度-18℃0.5h升温至-11℃，维持1.5h，板层温度-11℃以1℃/min速度升温至-6℃维持1h，板层温度-6℃以1℃/min速度升温至2℃维持1h，板层温度2℃以1℃/min速度升温至12℃维持1h，板层温度12℃以1℃/min速度升温至35℃维持至出箱。

鉴于冻干分散系的复杂性，要想高效快速获取满足注射要求的粉针剂并非易事，至今尚未形成冻干配方选取的成熟理论，针对不同冻干对象其冻干配方和冻干程序都是没有可以完全照搬的案例，需要结合具体的主药进行大量的试验确定。其中冻干配方中赋形剂及其它添加剂会和主药发生相互作用，配方的种类和浓度会显著影响体系的冻结固化和升华脱水行为，如最大冻结浓缩玻璃化转变温度（衡量干燥时是否塌陷的重要指标）、最低冻结温度、降温速率、冻结退火时间等。此外，添加剂的种类和浓度还会显著影响干燥阶段的时间及最终产品的性状。

本发明的发明人针对所要制备的维库溴铵冻干粉针剂，经过大量的试验，确定了注射用维库溴铵冻干粉针剂的最佳处方，并筛选获得了最适的冻干工艺。本发明将甘露醇、乳糖及海藻糖复配作为冻干保护剂，所得到的维库溴铵冻干粉针剂外观饱满不萎缩、质地疏松多孔、稳定性好，复水迅速，加注射用水摇匀约30秒钟即得澄清溶液，其pH值为3.8-4.2（符合维库溴铵注射剂的检验标准）。

附图说明

图1为维库溴铵冻干粉针剂的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所使用的维库溴铵采用四川科瑞德凯华制药有限公司生产的维库溴铵原料药，国药准字H20063410。

下述实施例中采用高效液相色谱法法测定维库溴铵的含量，具体如下：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，氯化铵-甲醇溶液（氯化铵1.6g加8ml浓氨溶液，用0.25mol/L高氯酸溶液溶解并稀释至200ml，再加甲醇800ml混合均匀制成）为流动相；检测波长为210nm；理论板数按维库溴铵计算应不低于3000，维库溴铵与各杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品10支，分别精密加入0.02mol/L的盐酸-乙醇（1：1）溶液2ml，超声使维库溴铵溶解，分别精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经五氧化二磷减压干燥至恒重的维库溴铵对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算每支的含量，并求得10支的平均含量，即得。

实施例1、注射用维库溴铵冻干粉针剂的制备

处方：

制备上述注射用维库溴铵冻干粉针剂的方法包括下述步骤：

将60℃、处方量50%的注射用水加入配液灌中，然后称取处方量的甘露醇、乳糖、海藻糖加入配液罐中搅拌至溶解，接着称取处方量的枸橼酸、磷酸氢二钠加入配液灌中搅拌至溶解；然后补加处方量40%的注射用水，控制温度在25-30℃，避光称取处方量维库溴铵，加入配液罐中搅拌溶解，至完全溶解后，补加注射用水至全量，搅拌均匀，使用枸橼酸调节溶液的pH值在3.9-4.1，加入活性炭，其加入量为每100ml所述溶液加入0.1g，搅拌回流20分钟，过滤脱碳，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，分装于2ml西林瓶中，每瓶1ml，冷冻干燥，即得注射用维库溴铵冻干粉针剂，加铝盖，灭菌，轧盖，常温保存。

所述冷冻干燥的方法如下：

（1）预冻：采用慢冻的方式，用2小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃，并在-45℃保持2小时，预冻周期4小时，无需抽真空；

（2）升华干燥：用2小时将板层温度由-45℃线性升温至-18℃，并在-18℃维持6小时；真空度为8-16Pa；

（3）解析干燥：板层温度-18℃至35℃整个干燥过程约6小时其中分段加热（具体分段情况如下：板层温度-18℃0.5h升温至-11℃，维持1.5h，板层温度-11℃以1℃/min速度升温至-6℃维持1h，板层温度-6℃以1℃/min速度升温至2℃维持1h，板层温度2℃以1℃/min速度升温至12℃维持1h，板层温度12℃以1℃/min速度升温至35℃维持至出箱）；真空度1.0-5.0Pa。

所得产品的外观性质为类白色疏松块状，外观饱满不萎缩、表面平整、质地疏松多孔。

取本品5支，每支加1ml注射用水复溶，加注射用水后摇匀约30秒钟即得澄清溶液，其pH值为3.8-4.2。

稳定性试验：

将上述制备的注射用维库溴铵在相对湿度75%及温度40℃的条件下，进行加速试验，结果见表1。由表1可知，三批样品经相对湿度75%、温度40℃的加速试验，试验前后其性状、有关物质、含量、水分等各项指标在6个月内均未发生明显改变，说明样品稳定。

将上述制备的注射用维库溴铵在相对湿度60%、温度25℃的条件下，进行长期试验，结果见表2。由表2可知，三批样品经相对湿度60%、温度25℃的长期试验，其性状、有关物质、含量、水分等各项指标在24个月内均未发生明显改变，说明样品稳定。

表1注射用维库溴铵加速试验结果

表2注射用维库溴铵长期试验结果

对比例1、注射用维库溴铵冻干粉针剂的制备处方：

制备工艺同实施例。

所得产品的外观性质为类白色块状，外观饱满、表面平整，其中部分产品有略微开缝的现象。

取本品5支，每支加1ml注射用水复溶，加注射用水后摇匀5钟仍能观察到悬浮颗粒。

将上述制备的冻干粉针剂进行加速稳定性试验（方法同实施例1），结果见表3。

表3注射用维库溴铵(对比例1)加速试验结果（未加入海藻糖）

对比例2、注射用维库溴铵冻干粉针剂的制备

处方：

制备工艺同实施例。

所得产品的外观性质为类白色块状，外观饱满、表面平整。

取本品5支，每支加1ml注射用水复溶，加注射用水后摇匀3钟得澄清溶液。

将上述制备的冻干粉针剂进行加速稳定性试验（方法同实施例1），结果见表4。

由表4可知，在加速试验条件下，与未加入海藻糖的处方相比，实施例1制备的注射用维库溴铵冻干粉针剂的稳定性更好。

表4注射用维库溴铵(对比例2)加速试验结果（未加入海藻糖）

实施例2、考察不同冻干工艺对注射用维库溴铵冻干粉针剂的影响处方：同实施例1。

制备工艺：仅冻干工艺与实施例1不同，其余同实施例1。

1）考察不同的预冻时间对产品性质的影响

2）考察不同的预冻方式对产品性质的影响

3）考察不同的升华温度和时间对产品性质的影响

4）考察再干燥温度对产品水分及有关物质的影响

冻干产品在一次升华干燥结束后一般需要提高温度进一步去除水分，但对于稳定性差的产品来说，提高温度会使有关物质增加，影响产品质量。我们将温度分别设定为25℃、30℃和35℃进行二次干燥，干燥时间为6小时，考察再干燥温度对产品水分及有关物质的影响。

Claims (2)

1.一种注射用维库溴铵冻干粉针剂，是由下述原料制成的：

所述注射用维库溴铵冻干粉针剂是按照包括下述步骤的方法制备得到的：

将处方量50％的注射用水加热至60℃后加入配液灌中，然后称取处方量的甘露醇、乳糖、海藻糖加入配液罐中搅拌至溶解，接着称取处方量的枸橼酸、磷酸氢二钠加入配液灌中搅拌至溶解；然后补加处方量40％的注射用水，控制温度降至25-30℃，避光称取处方量维库溴铵，加入配液罐中搅拌溶解，至完全溶解后，补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节溶液的pH值在3.9-4.1，加入活性炭，其加入量为每100ml所述溶液加入0.1g，搅拌回流20分钟，过滤脱碳，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，分装于2ml西林瓶中，每瓶1ml，冷冻干燥，即得注射用维库溴铵冻干粉针剂，加铝盖，灭菌，轧盖，常温保存；

所述冷冻干燥的方法如下：

(1)预冻：采用慢冻的方式，用1-2小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃，并在-45℃保持2小时，预冻周期3-4小时，无需抽真空；

(2)升华干燥：用2小时将板层温度由-45℃线性升温至-18℃，并在-18℃维持6小时；真空度为8-16Pa；

(3)解析干燥：板层温度-18℃至35℃整个干燥过程6小时其中分段加热；真空度1.0-5.0Pa；

所述分段加热的具体分段阶段如下：板层温度-18℃0.5h升温至-11℃，维持1.5h，板层温度-11℃以1℃/min速度升温至-6℃维持1h，板层温度-6℃以1℃/min速度升温至2℃维持1h，板层温度2℃以1℃/min速度升温至12℃维持1h，板层温度12℃以1℃/min速度升温至35℃维持至出箱。

2.制备权利要求1所述的注射用维库溴铵冻干粉针剂的方法，包括下述步骤：

将所述注射用水用量的50％的注射用水加热至60℃后加入配液灌中，然后称取所述甘露醇、乳糖、海藻糖加入配液罐中搅拌至溶解，接着称取所述枸橼酸、磷酸氢二钠加入配液灌中搅拌至溶解；然后补加所述注射用水用量40％的注射用水，控制温度在25-30℃，避光称取所述维库溴铵，加入配液罐中搅拌溶解，至完全溶解后，补加注射用水至全量，搅拌均匀，控制溶液的pH值在3.9-4.1，加入活性炭，其加入量为每100ml所述溶液加入0.1g，搅拌回流20分钟，过滤脱碳，再依次用0.22μm的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，冷冻干燥得到注射用维库溴铵冻干粉针剂；

所述冷冻干燥的方法如下：

(1)预冻：采用慢冻的方式，用1-2小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃，并在-45℃保持2小时，预冻周期为3-4小时，无需抽真空；

(2)升华干燥：用2小时将温度由-45℃线性升温至-18℃，并在-18℃维持6小时；真空度为8-16Pa；

(3)解析干燥：板层温度-18℃至35℃整个干燥过程6小时其中分段加热；真空度1.0-5.0Pa；

所述分段加热的具体分段阶段如下：板层温度-18℃0.5h升温至-11℃，维持1.5h，板层温度-11℃以1℃/min速度升温至-6℃维持1h，板层温度-6℃以1℃/min速度升温至2℃维持1h，板层温度2℃以1℃/min速度升温至12℃维持1h，板层温度12℃以1℃/min速度升温至35℃维持至出箱。