CN101411710A - 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1；所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的pH值为7.0～8.0。制备过程为：将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至15～25℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混匀，调pH至7.0～8.0之间，脱炭，中间体检查合格后定容，过滤，灌装，半加塞，装盘，冻干，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产。

Description

培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，可以与顺铂合用治疗不能手术切除或不准备手术的恶性胸膜间皮瘤患者。

背景技术

培美曲塞二钠是新一代多靶位抗叶酸抗代谢药，已证实在一些人实体恶性肿瘤的临床效果。

培美曲塞二钠给药方便和容易，单独和其他药合用安全。补充叶酸和维生素B₁₂可减少培美曲塞有关的副作用。

尤其对于非小细胞肺癌，本品凭其安全性有望取代目前标准的安慰性二线治疗药多烯紫杉醇(Aventis公司的Taxotere)，在支持性III期临床试验中，这两种产品表现出相似的提高存活率疗效，尽管这在FDA专家委员会会议上是一个有争议的议题，但该委员会最终确认培美曲塞二钠较多烯紫杉醇更安全。

培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质。因而培美曲塞二钠通常制备成冻干粉针剂，但我们发现，即便是制备成冻干制剂，在该品种的运输和贮存过程中，如果不注意温度的控制，其制剂的有关物质还是会明显增加，而且临床使用时配制的输液不能放置较长的时间。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高培美曲塞二钠冻干粉针剂的稳定性，使其在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患。

培美曲塞二钠的化学名称为：N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二钠，结构式为：

分子式：C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆

分子量：471.37

一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1。

一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，其pH值为7.0～8.0。

一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其制备过程为：

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至15～25℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0～8.0之间，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至15～25℃注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻2～4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度2～3小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂；其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1。

本发明一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高培美曲塞二钠冻干粉针剂的稳定性，制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂有关物质含量更低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

处方

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至20℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸和1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.5，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至20℃注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻3小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度2小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂。

实施例2：

处方

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至15℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.0，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至15℃注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻2小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高4℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度2小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂。

实施例3：

处方

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至25℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至25℃注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高2℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂。

实施例4：

处方

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至20℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.6，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至120℃注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高3℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度2.5小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂。

实施例5：

培美曲塞二钠冻干粉针剂有关物质测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)—乙腈(86∶14)为流动相，检测波长为240nm。理论板数以培美曲塞二钠峰计算应不低于2000。

精密量取培美曲塞二钠冻干粉针剂内容物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含5μg的溶液作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％～25％；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4.5倍，供试品溶液如显杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，计算即得培美曲塞二钠冻干粉针剂有关物质百分含量。

实施例6：

培美曲塞二钠冻干粉针剂含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)—乙腈(86∶14)为流动相，检测波长为240nm。理论板数以培美曲塞二钠峰计算应不低于2000。

取培美曲塞二钠冻干粉针剂5瓶，用水定量移入250ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量加流动相制成每1ml中含100μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经测定水分的培美曲塞二钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果乘以0.9067，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂的含量。

实施例7：

培美曲塞二钠冻干粉针剂水分测定

取培美曲塞二钠冻干粉针剂内容物，照水分测定法(中国药典2005年版二部)测定。

实施例8：

取实施例1～4分别制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂，再分别检查其外观、含量、有关物质和水分，统计上述检验结果，其结果见表1。

Claims (3)

1、一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1。

2、根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂，其特征在于所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的pH值为7.0～8.0。

3、一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备过程为：

称取处方量的培美曲塞二钠、甘露醇及亚硫酸钠，先将甘露醇置无菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷却至15～25℃后加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入培美曲塞二钠，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0～8.0之间，再加入溶液总质量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，中间体检查合格后，加冷却至15～25℃注射用水定容至全量；溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达—40℃时继续冷冻2～4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达—45℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃的升温速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度2～3小时后，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钠冻干粉针剂；

其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1。