CN105726492A - 一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105726492A CN105726492A CN201410738703.4A CN201410738703A CN105726492A CN 105726492 A CN105726492 A CN 105726492A CN 201410738703 A CN201410738703 A CN 201410738703A CN 105726492 A CN105726492 A CN 105726492A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pemetrexed
- freeze
- solution
- dipotassium
- pemetrexed dipotassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法。具体，本发明提供的培美曲塞二钾的冻干粉针剂包含培美曲塞二钾和甘露醇，任选的包含抗氧化剂；其制备方法包括采用培美曲塞二酸先与KOH溶液混合，得到培美曲塞二钾溶液，再将辅料的水溶液混匀后加入到培美曲塞二钾溶液中，除菌、冻干，得到的培美曲塞二钾冻干粉针剂稳定性好，水分含量低，复溶性好，杂质含量低，质量可控。所述制备方法工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的冻干粉针剂，具体涉及一种培美曲塞二钾的冻干冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂，能强有力地抑制多种叶酸依赖酶，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)等，具有优良的抗肿瘤活性。目前，其二钠盐即培美曲塞二钠（Pemetrexeddisodium）已在美国、欧盟、加拿大、中国、日本等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和一线、二线治疗非小细胞肺癌。
培美曲塞二酸，CASNo.137281-23-3，结构式如下：
Taylor等在US5344932中描述了培美曲塞、其相关化合物和药学上可接受的阳离子。礼来公司的US5344932公开了培美曲塞二酸及其二钠盐的结构，其制备方法及抗癌活性。在随后的研究中，礼来公司在其多篇专利中公开了培美曲塞二酸及其二钠盐的多种制备方法，以及与其他抗癌剂联用治疗不同癌症的用途。
由于培美曲塞二钠作为抗癌药物对胃肠道有较大刺激，因此该药物首选采用注射方式给药，2003年2月12日，礼来公司公开了培美曲塞二钠药物组合物专利CN1396828A，名称为“含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物”，该申请涉及一种适合非肠道给药的液体制剂，采用培美曲塞、抗氧剂及药学上可接受的赋形剂组成，其中，抗氧剂选自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巯乙酸中的一种或多种，但以上三种抗氧剂被后来研究认为并非最佳选择，并且还存在在中国境内不易购得的缺点。
中国申请201110420626公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为：培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000ml，该技术方案无显著改善制剂的稳定性。
中国申请201110218616公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方：培美曲塞二钠110份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。
中国专利ZL200810234188公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。处方：培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠0.1-1份，pH7-8。其解决的技术问题是：培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，冻干制剂稳定性差，临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂，生产成本高，不宜推广。
现有技术也公开了从培美曲塞二钠本身提出纯化方法或者制备出新的培美曲塞二钠化合物，以改进其相关制剂的稳定性。如中国申请200910198326公开了一种制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法。ZL200410097283.2公开了培美曲塞二钠三水合物晶型及其制备方法。WO0114379公开的2.5水合物晶型和WO0162760公开的7水合物晶型以及CN1778802A公开的三水合物晶型。但2.5水合物不稳定，3水合物虽然稳定性较前者好，但干燥时难以控制结晶水数量，可能出现2.5水合物。7水合物质量稳定，但在较高温度、较低湿度或真空条件下储存非常容易失去部分结晶水，且该水合物的干燥过程还增加了用湿氮气流处理的过程及相应的设备，增加了生产成本。
现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙，成品水分含量高，冻干过程中升温缓慢，能耗大，效益低。因此，依然有待于找到一种理想，以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的培美曲塞或其盐的组合物制剂。
现有技术中很少有报道采用培美曲塞二钾制备冻干制剂的，本发明人意外的发现，含培美曲塞二钾的冻干制剂具有显著的稳定性。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种稳定性好，制备方法简单，生产成本低，适合工业化生产的培美曲塞二钾的冻干粉针剂。
第二方面，本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法。
一种包含培美曲塞二钾的冻干粉针剂，所述冻干粉针剂包含培美曲塞二钾和甘露醇，所述培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:0.8~2.0；
其中，所述培美曲塞二钾的冻干粉针剂还包括一种抗氧化剂，其中抗氧化剂与培美曲塞二钾的质量比为1:0.1~1；所述抗氧剂优选为亚硫酸钠；
进一步的，优选，培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:1.0~1.7；最优选培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:1.0~1.3。
第二方面，本发明提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
1）、将培美曲塞二酸和KOH溶解在水中，搅拌至溶液澄清；
2）、将甘露醇用注射用水溶解，任选的加入亚硫酸钠；
3）、将步骤1）的溶液加入到步骤2）的甘露醇溶液中，搅拌混匀；用KOH溶液调节pH至7.0~8.0；
4）、向上述溶液中加入活性炭，搅拌除去热源并过滤除菌；
5）、冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；
6）、在氮气保护下密封容器。
上述方法中，优选培美曲塞二酸与KOH的摩尔比为1:2.0~2.2，最优选培美曲塞二酸与KOH的摩尔比为1:2.0；其中，步骤1）和步骤2）所述注射用水的温度不高于25℃，优选0~10℃；优选，步骤5）活性炭的用量为每100ml溶液中含0.1~0.2g活性炭。
其中，所述冷冻干燥，分为预冻，一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3~4小时；升华期：预冻期后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持5~6小时；设置搁板温度为5℃，保温4~5小时；干燥期：继续加热搁板，使升温至25~35℃，并在此温度下保温3~4小时，结束整个冻干过程。
更具体，本发明所述的培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
称取处方量培美曲塞二酸置于无菌容器中，加入适量注射用水搅拌，加入KOH溶液，控制温度在0~10℃，搅拌至溶液澄清，得到培美曲塞二钾溶液；
称取处方量的甘露醇和亚硫酸钠，用适量注射用水溶解，任选的，待注射用水冷却至15~25℃后，加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀；将上述培美曲塞二钾溶液加入到甘露醇溶液中，搅拌使之混合均匀，用1mol/L氢氧化钾或盐酸溶液调节pH至7.0~8.0之间，再加入溶液总质量0.1%的针用活性炭，搅拌吸附30min，抽滤脱碳，中间体检测合格后，加入冷却至15~25℃的注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，冷冻干燥。所述冷冻干燥，分为预冻，一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3~4小时；升华期：预冻期后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持5~6小时；设置搁板温度为5℃，保温4~5小时；干燥期：继续加热搁板，使升温至25~35℃，并在此温度下保温3~4小时，结束整个冻干过程。
另一方面的，本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂，包括培美曲塞二钾，甘露醇，和海藻糖。
另一方面，本发明还提供了一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂，包括培美曲塞二钾，甘露醇，和β-环糊精。
本发明提供的培美曲塞二钾的冻干粉针制剂以培美曲塞二钾为主药，得到的制剂成型性良好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，大大提供了培美曲塞二钾的粉针剂的稳定性，使其在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可较长时间放置，使临床使用变的方便，同时也大大减少了因杂质（有关物质）增加给患者用药安全带来的隐患。本发明提供的培美曲塞二钾的冻干粉针制剂的制备方法工艺简单，并且采用低温条件（0~10℃）将培美曲塞二酸与KOH混合，使制备的培美曲塞二钾溶液性质稳定，避免了现有技术中培美曲塞二钠直接溶于水中生热对培美曲塞二钠稳定性的影响。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步说明。
实施例1处方1
培美曲塞二酸500g
KOH131.3g
甘露醇471.3g
注射用水加至5000ml
冻干制成1000瓶
称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料；向培美曲塞二酸中加入20%~40%量注射用水，搅拌，将KOH用少量注射用水溶解后，加入到上述培美曲塞二酸中，控制温度在0~10℃，搅拌至溶液澄清，得到培美曲塞二钾溶液；
称取处方量的甘露醇，用40%~60%总量的注射用水溶解；将上述培美曲塞二钾溶液加入到甘露醇溶液中，搅拌使之混合均匀，用1mol/L氢氧化钾或盐酸溶液调节pH至7.0~8.0之间，再加入溶液总质量0.1%的针用活性炭，搅拌吸附30min，抽滤脱碳，加入冷却至15~25℃的注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，冷冻干燥。所述冷冻干燥，分为预冻，一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻4小时；升华期：预冻期后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持5小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时；干燥期：继续加热搁板，使升温至25~35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钾冻干粉针剂。
实施例2处方2
培美曲塞二酸500g
KOH131.3g
甘露醇589.12g
注射用水加至5000ml
冻干制成1000瓶
称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料，按照实施例1的方法制备。
实施例3处方3
培美曲塞二酸500g
KOH131.3g
甘露醇471.3g
亚硫酸钠1g
注射用水加至5000ml
冻干制成1000瓶
称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料；向培美曲塞二酸中加入20%~40%量注射用水，搅拌，将KOH用少量注射用水溶解后，加入到上述培美曲塞二酸中，控制温度在0~10℃，搅拌至溶液澄清，得到培美曲塞二钾溶液；
称取处方量的甘露醇和亚硫酸钠，用40%~60%总量的注射用水溶解，待注射用水冷却至15℃后，加入亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀；将上述培美曲塞二钾溶液加入到甘露醇溶液中，搅拌使之混合均匀，用1mol/L氢氧化钾或盐酸溶液调节pH至7.0~7.5之间，再加入溶液总质量0.1%的针用活性炭，搅拌吸附30min，抽滤脱碳，加入冷却至15℃的注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，冷冻干燥。所述冷冻干燥，分为预冻，一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻4小时；升华期：预冻期后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持5小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时；干燥期：继续加热搁板，使升温至25~35℃，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。通入氮气，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得培美曲塞二钾冻干粉针剂。
实施例4处方4
培美曲塞二酸500g
KOH131.3g
甘露醇471.3g
亚硫酸钠49.7g
注射用水加至5000ml
冻干制成1000瓶
称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料，按照实施例3的方法制备培美曲塞二钾冻干粉针剂。
实施例5处方5
培美曲塞二酸500g
KOH144.4g
甘露醇1178.2g
亚硫酸钠49.7g
注射用水加至6000ml
冻干制成1000瓶
称取处方量的培美曲塞二酸、KOH及辅料，按照实施例3的方法制备培美曲塞二钾冻干粉针剂。
实施例6培美曲塞二钾冻干粉针剂有关物质测定
按照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部）测定
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸铵溶液（用磷酸调节pH至4.0）-乙腈（86:14）为流动相，检测波长为240nm。理论塔板数以培美曲塞二钾峰计算应不低于2000。
精密量取培美曲塞二钾冻干粉针剂内容物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含5ug的溶液作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20%~25%；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4.5倍，供试品溶液如显杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，计算即得培美曲塞二钾冻干粉针剂有关物质百分含量。
实施例7培美曲塞二钾冻干粉针剂含量测定
采用高效液相色谱法（中国药典2005年版二部）测定
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸铵溶液（用磷酸调节pH至4.0）-乙腈（86:14）为流动相，检测波长为240nm。理论塔板数以培美曲塞二钾峰计算应不低于2000。
取培美曲塞二钾冻干粉针剂5瓶，用水定量移入250ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，精密量取适量加流动相制成每1ml中含100μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经测定水分的培美曲塞二钾对照品适量，同法测定。按照外标法以峰面积计算，培美曲塞二钾冻干粉针剂的含量。
实施例8培美曲塞二钾冻干粉针剂水分测定
取培美曲塞二钾冻干粉针剂内容物，按照水分测定法（中国药典2010版第二部附录VIIIM中方法）测定。
实施例9
取实施例1~5分别制备的培美曲塞二钾冻干粉针剂，再分别检查其外观、含量、有关物质和水分，统计上述检查结果，其结果见表1。
表1
| 序号 | 外观 | 水分（%） | 含量（%） | 有关物质（%） |
| 实施例1 | 洁白，疏松，细腻，不易塌陷 | 1.01 | 99.7 | 0.031 |
| 实施例2 | 洁白，疏松，细腻，不易塌陷 | 1.14 | 99.7 | 0.032 |
| 实施例3 | 洁白，疏松，细腻，不易塌陷 | 1.20 | 99.8 | 0.041 |
| 实施例4 | 洁白，疏松，细腻，不易塌陷 | 1.17 | 100.1 | 0.035 |
| 实施例5 | 类白色，疏松块状物及粉末 | 1.22 | 99.6 | 0.033 |
本发明提供的培美曲塞二钾冻干粉针制剂及其制备方法，大大提高了培美曲塞二钾的粉针剂的稳定性，同时也大大减少了因杂质（有关物质）增加给患者用药安全带来的隐患。
另外研究本发明提供的培美曲塞二钠冻干粉针剂，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好。
本发明提供的培美曲塞二钠冻干粉针剂在加速试验（高温40℃、相对湿度75％±5％）六个月与0天相对应的各项质量指标变化值分别为：最大单杂质0.004％、杂质总量0.04％、D-异构体含量0.009％、标示含量0.1％。
在长期试验（温度25℃、相对湿度60％±10％)18个月与0天相对应各项质量指标变化值分别为：最大单杂0.002％、杂质总量0.05％、D-异构体含量0.003％、标示含量0.2％。
Claims (10)
1.一种包含培美曲塞二钾的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包含培美曲塞二钾和甘露醇，所述培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:0.8~2.0。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，还包括一种抗氧化剂，其中抗氧化剂与培美曲塞二钾的质量比为503:1~50。
3.如权利要求1或2所述的冻干粉针剂，其特征在于，培美曲塞二钾和甘露醇的质量比为1:1~1.3。
4.如权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸钠。
5.一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
1）、将培美曲塞二酸和KOH溶解在水中，搅拌至溶液澄清；
2）、将甘露醇用注射用水溶解，任选的加入亚硫酸钠；
3）、将步骤1）的溶液加入到步骤2）的甘露醇溶液中，搅拌混匀；用KOH溶液调节pH至7.0~8.0；
4）、向上述溶液中加入活性炭，除去热源并过滤除菌；
5）、冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；
6）、在氮气保护下密封容器。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，培美曲塞二酸与KOH的摩尔比为1:2.0~2.2。
7.如权利要求5所述方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）所述注射用水的温度不高于25℃。
8.如权利要求5所述方法，其特征在于，步骤4）活性炭的用量为每100ml溶液中含0.1~0.2g活性炭，搅拌0.5~1小时；所述过滤，采用先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm一次除菌器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。
9.如权利要求5所述方法，其特征在于，步骤5）所述冷冻干燥，分为预冻，一次干燥和二次干燥三个阶段。
10.如权利要求9所述方法，其特征在于，预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3~4小时；升华期：预冻期后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持5~6小时；设置搁板温度为5℃，保温4~5小时；干燥期：继续加热搁板，使升温至25~35℃，并在此温度下保温3~4小时，结束整个冻干过程。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410738703.4A CN105726492A (zh) | 2014-12-08 | 2014-12-08 | 一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410738703.4A CN105726492A (zh) | 2014-12-08 | 2014-12-08 | 一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105726492A true CN105726492A (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=56236716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410738703.4A Pending CN105726492A (zh) | 2014-12-08 | 2014-12-08 | 一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105726492A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101411710A (zh) * | 2008-11-25 | 2009-04-22 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
| WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| CN102106833A (zh) * | 2011-02-12 | 2011-06-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN102525955A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-07-04 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺 |
| CN102846563A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-02 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法 |
| WO2014122460A2 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Cipla House | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
| CN104098573A (zh) * | 2013-04-10 | 2014-10-15 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞盐及其制备方法 |
| NZ630299A (en) * | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
-
2014
- 2014-12-08 CN CN201410738703.4A patent/CN105726492A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| CN101411710A (zh) * | 2008-11-25 | 2009-04-22 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN102106833A (zh) * | 2011-02-12 | 2011-06-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN102525955A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-07-04 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺 |
| CN102846563A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-02 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法 |
| WO2014122460A2 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Cipla House | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
| CN104098573A (zh) * | 2013-04-10 | 2014-10-15 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞盐及其制备方法 |
| NZ630299A (en) * | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103040748B (zh) | 一种培美曲塞二钠脂质体注射剂 | |
| CN101869551B (zh) | 一种替莫唑胺冻干制剂 | |
| CN102961745B (zh) | 抗体组合物制剂及其应用 | |
| CN108938654B (zh) | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 | |
| CN102258531B (zh) | 一种含有环磷腺苷与葡甲胺的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2019006741A1 (zh) | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 | |
| WO2013165130A1 (ko) | 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 | |
| CN102525963B (zh) | 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN117651548A (zh) | 冻干制剂溶液及冻干制剂、方法和用途 | |
| CN102178681B (zh) | 一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法 | |
| CN103172576B (zh) | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 | |
| CN111386103B (zh) | 稳定的艾博韦泰组合物 | |
| CN103830189A (zh) | 一种重组甘精胰岛素制剂及其制备方法 | |
| CN104688676A (zh) | 穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途 | |
| CN103961322A (zh) | 一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法 | |
| CN105726492A (zh) | 一种培美曲塞二钾的冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN103845295A (zh) | 一种注射用帕洛诺司琼制剂及其制备方法 | |
| CN103110616B (zh) | 一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| CN102743342B (zh) | 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 | |
| CN102397250A (zh) | 注射用水溶性维生素脂质体及制备方法 | |
| CN103720666B (zh) | 一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法 | |
| CN104274412A (zh) | 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 | |
| JP7317804B2 (ja) | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 | |
| CN101780084A (zh) | 一种以左旋亚叶酸或其盐为主要成分的注射用组合物 | |
| CN1820753A (zh) | 含有亚叶酸钠的冻干粉针及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160706 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |